黃芪桂枝五物湯在心血管疾病中的臨床應(yīng)用與作用機制?

楊 瑩,張治國,陳彥靜

(中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所,北京 100700)

據(jù)2021年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計報告顯示,心血管疾病在全球非傳染疾病死亡原因中位居首位[1],且已成為我國居民死亡原因之首[2]。黃芪桂枝五物湯出自《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》,為益氣通陽行痹的代表方[3]。2018年,國家中醫(yī)藥管理局制定并頒布了《古代經(jīng)典名方目錄(第一批)》,黃芪桂枝五物湯收載其中[4]。相關(guān)研究證實黃芪桂枝五物湯在抗氧化、抗炎、保護心腦血管等方面有確切作用[5],可廣泛應(yīng)用于心血管疾病的治療。本文就近年來黃芪桂枝五物湯治療心血管疾病的相關(guān)文獻進行述評,以期進一步挖掘其潛在療效并更好地應(yīng)用于臨床。

1 黃芪桂枝五物湯治療心血管疾病的理論基礎(chǔ)

黃芪桂枝五物湯出自《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》篇“血痹陰陽俱微,寸口關(guān)上微,尺中小緊,外證身體不仁,如風(fēng)痹狀,黃芪桂枝五物湯主之”。本病雖名作“血痹”,但血之運行不利,根本原因在于陽氣不足,氣虛血瘀而致痹。血痹證本有氣血陰陽不足之狀,故以平調(diào)陰陽之桂枝湯為底方加減,在桂枝湯的基礎(chǔ)上去甘草加黃芪、生姜,變調(diào)和營衛(wèi)之劑為益氣通陽行痹之方。

冠心病是最常見的心血管疾病之一,心絞痛是冠心病加重的重要癥狀,若心絞痛持續(xù)發(fā)作,得不到及時緩解則可能發(fā)生急性心肌梗死。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)多將心絞痛歸于“胸痹”范疇,心肌梗死歸于“真心痛”范疇,《金匱玉函要略述義》云 “胸痹則病淺,心痛則病深。蓋二證之中,更自有輕重之別,而其實似無大異同。故胸痹之方,足以治心痛”[6]。張仲景于《金匱要略》中系統(tǒng)論述了胸痹病的辨證論治,首先確定胸痹之病機為陽微陰弦[7],陽氣不足是根本,陰邪乘襲是關(guān)鍵。心衰作為各種心血管疾病的終末階段,吳以嶺[8]提出心氣虛乏是心衰發(fā)生的根本,瘀血阻絡(luò)是其中心環(huán)節(jié),并確立了“益氣溫陽,活血通絡(luò),利水消腫”的治則。心絞痛、心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病具有相同的病理基礎(chǔ),即心氣(陽)虧虛,治療首當(dāng)益氣溫陽。益氣通陽行痹之黃芪桂枝五物湯切合心血管疾病之治法,臨床可用于心絞痛、心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病的治療。

2 黃芪桂枝五物湯治療心血管疾病的臨床應(yīng)用

在黃芪桂枝五物湯治療冠心病的臨床研究中,通常將常規(guī)治療冠心病的西藥作為參照組,黃芪桂枝五物湯加味與常規(guī)西藥聯(lián)用為治療組,治療組的療效明顯優(yōu)于參照組。在黃芪桂枝五物湯治療心絞痛的臨床研究中,心絞痛患者的臨床癥狀、中醫(yī)證候、心肌功能、血液流變學(xué)等明顯改善,患者生存質(zhì)量、日常生活能力明顯提高[9-16]。在黃芪桂枝五物湯治療心肌梗死的研究中,心肌梗死患者的臨床癥狀、中醫(yī)證候等亦可明顯改善,同時減少了心血管不良事件的發(fā)生率[17-19]。臨床應(yīng)用黃芪桂枝五物湯治療心絞痛時,在原方五味藥的基礎(chǔ)上多加紅花、丹參、川芎等活血化瘀之類,其中川芎-紅花、川芎-丹參是臨床治療心血管疾病的常用藥對[20-21]。而黃芪桂枝五物湯治療心肌梗死時除了加入活血化瘀之品外,還加入人參、元參等補氣之品,氣足則痰瘀通,心痛得解。

黃芪桂枝五物湯不僅用于治療冠心病,還可用于治療高血壓和心力衰竭。在陳謙峰等[22]的醫(yī)案中,對于氣血虧虛,寒凝經(jīng)脈而導(dǎo)致的高血壓病,應(yīng)用黃芪桂枝五物湯可達到降壓的目的。在李婷[23]經(jīng)方治療高血壓驗案三則中,因營衛(wèi)氣血俱虛且陽氣不足,外感風(fēng)邪而致手腳麻木之高血壓患者投以黃芪桂枝五物湯后營衛(wèi)調(diào)暢、麻木得解、血壓得降。何云義[24]研究發(fā)現(xiàn),黃芪桂枝五物湯加減治療慢性心衰的有效率明顯提高,且沈中琪等[25]證明黃芪桂枝五物湯可在一定程度上改善氣虛血瘀型慢性心衰患者的運動耐量及生活質(zhì)量。

3 黃芪桂枝五物湯治療心血管疾病的作用機制

3.1 抗炎

目前研究證實炎癥因子對內(nèi)皮細胞的毒性損傷在心血管疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用,如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、白細胞介素(interleukin,IL)-6等。在病理條件下,炎癥因子可以增高血管內(nèi)皮通透性,促進表面黏附因子表達使單核細胞黏附聚集和泡沫細胞形成,從而損傷血管內(nèi)皮功能,促進心血管疾病的發(fā)生[26]。對于急性心肌梗死經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后患者[27],黃芪桂枝五物湯可明顯降低患者血清中TNF-α、IL-6等炎癥因子水平、抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生、提高臨床療效。此外,桂枝中的桂皮醛能明顯降低心肌缺血模型大鼠血清中TNF-α、IL-6的含量[28];黃芪中的關(guān)鍵成分黃芪甲苷能夠降低血管內(nèi)皮損傷模型大鼠血清中TNF-α、IL-6等炎癥因子水平[29];而芍藥中的主要活性成分芍藥苷可以調(diào)節(jié)免疫細胞的功能、減少炎癥因子的產(chǎn)生[30]。

3.2 抗氧化應(yīng)激

氧自由基的聚集會破壞氧化還原平衡引發(fā)氧化應(yīng)激,從而引起內(nèi)皮功能障礙和心肌細胞損傷[31]。未偶聯(lián)的一氧化氮合酶是氧自由基的重要來源[32],除此之外,煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶、黃嘌呤氧化酶、線粒體呼吸鏈也會產(chǎn)生氧自由基。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)是關(guān)鍵的抗氧化酶,丙二醛(malondialdehyde,MDA)是氧自由基產(chǎn)生的脂質(zhì)氧化物的中間代謝產(chǎn)物,SOD與MDA常被用來作為評價氧化應(yīng)激在抗氧化和氧化能力方面的重要指標(biāo)。臨床研究表明,黃芪桂枝五物湯加味聯(lián)合尿激酶在急性心肌梗死患者的治療中能夠降低MDA含量、提高SOD活性,降低過氧化損傷程度,增強治療效果[33]。此外,黃芪中的黃酮及生物堿成分可以直接阻礙氧自由基合成,并且具有清除氧自由基的能力[34];生姜及其生物活性成分可以抑制參與氧化應(yīng)激基因的誘導(dǎo)[35]。

3.3 抗凋亡

心肌細胞凋亡參與了多種心血管疾病發(fā)生發(fā)展的病理生理過程。細胞凋亡存在3種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,分別為線粒體途徑、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號途徑和死亡受體途徑[36]。其中B淋巴細胞瘤 (B-cell lymphoma,Bcl) -2是線粒體途徑的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素,能夠抑制細胞凋亡,而Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2 associated X protein,Bax)促進細胞凋亡[37]。在心肌缺血再灌注損傷大鼠模型中[38],黃芪桂枝五物湯能夠減少Bax蛋白的表達、增加Bcl-2蛋白的表達,從而抑制大鼠心肌細胞的凋亡,并且桂枝也可以通過影響B(tài)ax蛋白的表達來抑制小鼠心肌細胞凋亡[39]。Bcl-2的mRNA和蛋白表達受到微小核糖核酸RNA (microRNA,miR) -23a的負調(diào)控,黃芪甲苷可以通過下調(diào)miR-23a以增加Bcl-2的表達發(fā)揮對細胞凋亡的抑制作用[40]。

3.4 降血脂

以低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)或總膽固醇(total cholesterol,TC)升高為特點的血脂異常是心血管疾病重要的危險因素。臨床研究表明黃芪桂枝五物湯可以降低冠心病心絞痛患者血清中LDL-C、TC水平,改善心絞痛患者的血脂異常[41]。高膽固醇是心血管疾病發(fā)生的主要危險因素之一,在高膽固醇血癥模型大鼠的研究中,黃芪桂枝五物湯加紅參可以抑制膽固醇在腸內(nèi)的吸收并且促進其從肝臟排泄,從而降低大鼠血清中TC水平[42]。低密度脂蛋白被血管內(nèi)皮下的巨噬細胞攝取,氧化修飾成氧化性低密度脂蛋白,從而黏附在血管壁造成內(nèi)皮功能損失,體外實驗證實了黃芪甲苷對低密度脂蛋白誘導(dǎo)的臍靜脈內(nèi)皮損傷具有保護作用[43]。

3.5 改善血液循環(huán)

3.5.1 調(diào)節(jié)血管張力 內(nèi)皮細胞合成和分泌的多種生物活性物質(zhì)可以調(diào)節(jié)血管的張力,內(nèi)皮源性舒張因子的最佳代表性物質(zhì)是NO,NO的分泌參與調(diào)節(jié)基礎(chǔ)血管張力、調(diào)節(jié)收縮肌和擴張肌之間的平衡[44]。內(nèi)皮細胞活化導(dǎo)致NO生物利用度降低,從而促進內(nèi)皮素(endothelin,ET)-1的分泌,ET-1可以激活血管平滑肌細胞的受體使血管收縮[45]。血管緊張素Ⅱ作為腎素-血管緊張素系統(tǒng)的重要效應(yīng)肽可使全身小動脈收縮,還能刺激線粒體活性氧的產(chǎn)生以促進血管收縮[46]。臨床研究表明,黃芪桂枝五物湯可以促進NO的分泌并且減少ET-1和血管緊張素Ⅱ的濃度,以達到擴張血管、改善血液循環(huán)的目的[47]。此外,動物實驗證明黃芪桂枝五物湯能通過精氨酸/NO途徑保護血管的內(nèi)皮功能[48]。桂枝中的桂皮醛具有中樞和外周性血管擴張的作用,能夠增強血液流動性[49]。

3.5.2 調(diào)節(jié)血小板的活化 血小板在正常血液循環(huán)中處于靜止?fàn)顟B(tài),血管內(nèi)皮損傷或在某些刺激因素作用下血小板在血管內(nèi)皮發(fā)生活化反應(yīng)是血栓形成的啟動因素,進而促進心血管疾病的發(fā)展。當(dāng)血小板受刺激時,花生四烯酸在環(huán)氧化酶作用下生成內(nèi)過氧化物,內(nèi)過氧化物在血栓素合成酶作用下生成血栓素(thromboxane,TX) A2,在前列環(huán)素合成酶作用下生成前列環(huán)素(prostaglandin,PGI2)。TXA2促進血小板的激活,而PGI2抑制血小板激活,TXA2/PGI2的平衡是影響血小板活化的主要原因[50]。TXA2與PGI2的性質(zhì)極不穩(wěn)定,不易檢測,因此測定其相應(yīng)的代謝產(chǎn)物血栓(thromboxane,TX) B2和6-酮前列腺素 (6-keto-prostaglandin,6-keto-PG) F1α的濃度能夠反映TXA2和PGI2的含量[51]。黃芪桂枝五物湯可以降低急性心肌缺血大鼠血清中TXB2、升高血清中6-Keto-PGF1α水平[52-53],從而抑制血小板激活,改善血液循環(huán)。黃芪總皂苷和赤芍總苷可分別降低TXB2、升高6-Keto-PGF1α[54],使用芪芍雙苷能夠更加有效地調(diào)節(jié)TXA2/PGI2平衡以調(diào)控血小板活化。

3.5.3 改善血液流變學(xué) 血液流變學(xué)的異常是心血管疾病的重要病理表現(xiàn)之一,高血壓患者后期其血液流變學(xué)各項指標(biāo),如血細胞聚集指數(shù)、纖維蛋白原水平、血液黏稠度等均顯示異常[55]。研究表明黃芪桂枝五物湯能夠改善心血管疾病患者血液流變學(xué)變化,維持血液循環(huán)穩(wěn)態(tài),如黃芪桂枝五物湯能顯著降低冠心病患者的血液黏稠度、纖維蛋白原水平等[56]。除此之外,黃芪注射液也可用于冠心病心絞痛患者血液流變學(xué)的改善[57]。

4 結(jié)語

近年來研究表明,腸道菌群失調(diào)參與了心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展,而炎癥與氧化應(yīng)激的發(fā)生與腸道菌群的關(guān)系極為密切[58]。動物實驗證明黃芪桂枝五物湯可通過調(diào)節(jié)腸道菌群以防治小鼠的周圍神經(jīng)病變[59];在高血脂誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中[60],黃芪多糖可通過腸道菌群的調(diào)節(jié)而達到減肥的效果;黃芪桂枝五物湯能通過抗炎與抗氧化應(yīng)激治療心血管疾病,但其是否通過調(diào)節(jié)腸道菌群發(fā)揮作用尚需進一步研究。最新研究表明冠狀動脈微循環(huán)障礙(coronary microcirculation disorders,CMD)是冠心病的一個重要原因,與NO生物利用度降低和ET-1分泌增加所導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)[61]。黃芪桂枝五物湯可以通過提高NO利用度、降低ET-1分泌來調(diào)節(jié)血管張力,并且有學(xué)者從中醫(yī)學(xué)角度論證了黃芪桂枝五物湯可用于治療CMD[62],那么黃芪桂枝五物湯能否通過改善冠狀動脈微循環(huán)發(fā)揮對心血管疾病的治療作用尚需進一步驗證。

綜上所述,黃芪桂枝五物湯可用于治療冠心病、高血壓、心肌梗死等多種心血管疾病,主要通過抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗凋亡、降血脂、改善血液循環(huán)等多種途徑發(fā)揮作用,但其能否通過調(diào)節(jié)腸道菌群或改善冠狀動脈微循環(huán)治療心血管疾病目前尚未可知。本研究可為黃芪桂枝五物湯防治心血管疾病的機制研究提供一定的參考。