重癥感染患者發(fā)病的免疫機(jī)制和免疫靶向治療策略

安爽 楊見林 婁麗麗 王海洋

(1中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六四醫(yī)院感染科,吉林 長(zhǎng)春 130021;2日照市人民醫(yī)院消化科)

重癥感染是全身感染造成的以器官功能損害為特征的臨床綜合征〔1～5〕。隨著我國(guó)新型抗菌藥物的涌現(xiàn),加之老齡化加劇,使得重癥感染患病率和死亡率呈顯著上升趨勢(shì)〔6～10〕。重癥感染患者起病急,并且病情進(jìn)展迅速,存在較高的病死率〔11～13〕。膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克是感染日益嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)。膿毒癥在老年人群中常見,對(duì)患有癌癥和潛在免疫抑制的患者的影響尤為嚴(yán)重〔14～17〕。膿毒癥會(huì)導(dǎo)致多器官功能障礙,從而導(dǎo)致以嚴(yán)重免疫功能障礙和分解代謝為特征的慢性危重疾病狀態(tài)。膿毒癥的發(fā)病機(jī)制在分子、細(xì)胞和完整器官水平上已經(jīng)有深入了解〔18,19〕。盡管血流動(dòng)力學(xué)管理存在不確定性,并且一些治療方法在臨床試驗(yàn)中失敗,但研究性治療越來越多地針對(duì)敗血癥誘導(dǎo)的器官和免疫功能障礙。膿毒癥的預(yù)后總體上有了很大改善,可能是由于對(duì)早期診斷和液體復(fù)蘇的重視程度提高,有效抗生素的快速使用及危重患者支持性護(hù)理的影響〔20〕。包括肺保護(hù)性通氣、使用血液制品及減少醫(yī)院感染策略的改進(jìn)。在重癥感染狀態(tài)下,機(jī)體免疫功能持續(xù)激活,抗炎和促炎反應(yīng)失衡,導(dǎo)致免疫功能紊亂及障礙〔21,22〕。對(duì)患者免疫機(jī)制進(jìn)行準(zhǔn)確檢測(cè)及進(jìn)行有效調(diào)節(jié),可顯著改善重癥感染患者預(yù)后及臨床療效。本研究旨在對(duì)老年重癥感染患者發(fā)病的免疫機(jī)制和免疫靶向治療策略進(jìn)行綜述。

1 重癥感染現(xiàn)狀

重癥感染死亡率高達(dá)30%～70%〔23～25〕。據(jù)臨床調(diào)查結(jié)果顯示,重癥感染每年在我國(guó)確診病例高達(dá)約120萬人次,并且患者病死率約30%〔26〕。同時(shí),相關(guān)調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn),隨著年齡的增長(zhǎng)重癥感染患者死亡率呈上升趨勢(shì)〔27〕。

2 重癥感染免疫機(jī)制特點(diǎn)

重癥感染是因人體對(duì)感染反應(yīng)失調(diào),使生命器官功能受到嚴(yán)重?fù)p害,免疫失衡是重癥感染發(fā)病機(jī)制〔28〕。固有免疫細(xì)胞在疾病早期如自然殺傷(NK)細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等病原體刺激下持續(xù)激活,造成促炎細(xì)胞因子大量釋放,生命受到嚴(yán)重危及〔29〕。隨著重癥感染病情加重,持續(xù)的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致人類白細(xì)胞抗原表達(dá)下降,造成適應(yīng)性免疫細(xì)胞應(yīng)答不能有效誘導(dǎo)。

2.1早期固有免疫激活 當(dāng)病原微生物侵入機(jī)體后,固有免疫激活,以此能夠達(dá)到病原菌防御、殺傷及清除的效應(yīng),使過度激活的炎癥反應(yīng)受到限制,出現(xiàn)代償性抗炎反應(yīng)綜合征,而適應(yīng)性免疫反應(yīng)受抑制,并且在數(shù)小時(shí)內(nèi)會(huì)同時(shí)出現(xiàn)抗炎免疫反應(yīng)與促炎免疫效應(yīng),即代償性抗炎反應(yīng)綜合征與宿主全身性炎癥反應(yīng)綜合征并存。由于固有免疫細(xì)胞分泌炎癥介質(zhì),會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)高炎癥反應(yīng),發(fā)生高代謝、酸中毒及發(fā)熱,甚至可能會(huì)出現(xiàn)休克等癥狀。在感染3 d后,通常部分患者可能出現(xiàn)死亡,而在感染5 d后,患者適應(yīng)性和固有免疫反應(yīng)逐漸恢復(fù)正常。若重癥感染患者病情惡化,則于感染5 d后,機(jī)體適應(yīng)性免疫系統(tǒng)及過免疫會(huì)進(jìn)入免疫抑制狀態(tài),使病原體無法清除,患者由于繼發(fā)感染而出現(xiàn)死亡。

2.2固有免疫持續(xù)激活 重癥感染患者早期固有免疫激活而適應(yīng)性免疫抑制,在重癥感染患者晚期固有免疫仍出現(xiàn)持續(xù)性激活,從而導(dǎo)致過度的炎癥反應(yīng)。重癥感染早期巨噬細(xì)胞被激活,則會(huì)造成大量炎癥介質(zhì)釋放,發(fā)生全身性炎癥反應(yīng)綜合征。與此同時(shí),重癥感染患者會(huì)出現(xiàn)大量中性粒細(xì)胞滲出,炎癥反應(yīng)擴(kuò)大,則會(huì)造成患者器官嚴(yán)重?fù)p傷。此外,除巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞外,重癥感染患者樹突細(xì)胞、NK細(xì)胞等其他固有免疫細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)凋亡,而導(dǎo)致該原因與免疫抑制相關(guān)。重癥感染患者的早期適應(yīng)性免疫細(xì)胞(如B細(xì)胞和T細(xì)胞)會(huì)導(dǎo)致凋亡增加,造成機(jī)體對(duì)促炎性Th1細(xì)胞分化下降,病原微生物敏感性上升,分泌免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子,使免疫抑制效應(yīng)擴(kuò)大。

2.3炎癥介質(zhì) (1)免疫系統(tǒng):先天免疫細(xì)胞對(duì)于啟動(dòng)針對(duì)感染的保護(hù)性疫苗反應(yīng)非常重要。在這些細(xì)胞中,自噬作為免疫系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)成分,不僅介導(dǎo)病原體清除和細(xì)胞因子的產(chǎn)生,而且通過防止有害的過度反應(yīng)平衡免疫反應(yīng)。此外,自噬通過向B細(xì)胞和T細(xì)胞遞送病原體化合物參與抗原呈遞,對(duì)有效的免疫保護(hù)很重要。在感染后,自噬也可以被一些病原體劫持進(jìn)行復(fù)制或逃避宿主的免疫反應(yīng)。因此,自噬在很大程度上取決于所涉及的細(xì)胞類型和所使用的感染模型。模式識(shí)別受體(PRRs)可識(shí)別損傷后釋放的內(nèi)源性炎性介質(zhì),包括高遷移率組蛋白、透明質(zhì)酸、纖維蛋白原和熱休克蛋白。重癥感染發(fā)病機(jī)制,PRRs在與病原體相關(guān)分子模式(PAMP)結(jié)合后,PRRs主要由樹突細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞表達(dá),通過核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κb激活細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞,進(jìn)而激活一系列凝血因子、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、促炎細(xì)胞因子及急性期蛋白。(2)補(bǔ)體系統(tǒng):補(bǔ)體激活與重癥感染密切相關(guān)。補(bǔ)體抑制重要目標(biāo)主要是避免破壞補(bǔ)體在宿主防御中的作用。

2.4調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 免疫功能紊亂在重癥感染中發(fā)揮重要作用。最近,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)和Th17細(xì)胞之間關(guān)鍵平衡的破壞與各種自身免疫性疾病有關(guān)。Treg負(fù)責(zé)維持自身耐受性,從而抑制自身免疫,而促炎Th17細(xì)胞是自身免疫性疾病的有效介質(zhì),有助于炎癥的誘導(dǎo)和傳播。Th17/Treg平衡偏向促炎Th17側(cè)的扭曲被懷疑有助于自身免疫性疾病的惡化。天然Tregs能夠表達(dá)白細(xì)胞分化抗原(CD)25及叉頭轉(zhuǎn)錄因子(Foxp3)。

3 重癥感染免疫靶向治療研究

3.1粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF) GM-CSF作用主要在刺激機(jī)體干細(xì)胞中的單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等產(chǎn)生,中性粒細(xì)胞是固有免疫細(xì)胞主要組成成分,是對(duì)外來病原體的第一反應(yīng)者,占骨髓細(xì)胞大部分比例。中性粒細(xì)胞可于機(jī)體形成中性粒細(xì)胞外誘捕網(wǎng),可用于各種微生物的抵御消滅,中性粒細(xì)胞外誘捕網(wǎng)被釋放后能夠從血液中捕獲細(xì)菌,以此阻止細(xì)菌的傳播。Mathias等〔30〕研究表明,GM-CSF可顯著縮短抗感染治療時(shí)間,縮短住院時(shí)間,改善患者臨床癥狀和免疫功能。

3.2烏司他丁 全身性炎癥反應(yīng)綜合征發(fā)生過程中產(chǎn)生許多中間產(chǎn)物,包括纖溶酶、組激肽釋放酶、組織蛋白酶、胰蛋白酶及凝血因子等,上述這些蛋白酶可通過介導(dǎo)信號(hào)通路在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。烏司他丁是廣譜絲氨酸蛋白酶抑制劑,能夠通過上述蛋白酶功能,抑制信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活作用,抑制炎癥反應(yīng),從而有效避免促炎因子的過度釋放造成的免疫抑制〔31,32〕。徐烔烔等〔33〕研究表明,納入70例膿毒癥患者,經(jīng)烏司他丁靜脈注射治療7 d后,可促進(jìn)患者Th1/Th2盡早恢復(fù)平衡,從而維持機(jī)體免疫力穩(wěn)定,且可抑制膿毒癥患者高遷移率組蛋白1表達(dá),從而減輕炎癥反應(yīng)。

3.3胸腺肽α1 胸腺肽α1主要調(diào)節(jié)樹突細(xì)胞和T細(xì)胞功能,內(nèi)源性調(diào)節(jié)適應(yīng)性和固有免疫系統(tǒng),對(duì)重癥感染患者免疫應(yīng)答反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)〔34〕。樹突細(xì)胞是抗原提呈細(xì)胞中最主要之一,在重癥感染時(shí),抗原提呈細(xì)胞可通過識(shí)別PAMP釋放的炎性細(xì)胞因子而激活,參與免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)和啟動(dòng)。王濤等〔35〕研究發(fā)現(xiàn),胸腺肽α1輔助治療新型冠狀病毒肺炎患者,可改善新冠肺炎患者28 d病死率,并可減輕患者炎癥反應(yīng)。

3.4靜脈免疫球蛋白 靜脈免疫球蛋白是能夠與抗原特異性結(jié)合的一類球蛋白,具有抗體活性。靜脈免疫球蛋白能夠抑制NK細(xì)胞、樹突細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞釋放,調(diào)節(jié)重癥感染患者體內(nèi)免疫失衡狀態(tài)。

綜上,免疫功能在重癥感染狀態(tài)下持續(xù)激活,使機(jī)體抗炎和促炎反應(yīng)失衡,造成機(jī)體免疫功能紊亂及障礙。通過免疫靶向治療能夠減輕重癥感染患者炎癥因子水平,從而調(diào)節(jié)重癥感染患者免疫狀態(tài),為臨床治療提供一定參考價(jià)值。