TP53 突變急性髓系白血病患者異基因造血干細(xì)胞移植后接受阿扎胞苷聯(lián)合西達(dá)本胺維持治療1 例

鄭雅齡 吳明 楊楚婷 林曉楠 黃睿 李玉華

患者男性，28 歲。因“反復(fù)發(fā)熱1 周，胸痛3 天”于2021 年7 月22 日就診于南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院。入院血常規(guī)顯示：白細(xì)胞（WBC）1.36×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（Neu）0.27×109/L，血紅蛋白（Hb）60 g/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）4×109/L。骨髓形態(tài)：考慮急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML），原始幼稚細(xì)胞占29%。骨髓細(xì)胞流式細(xì)胞學(xué)檢查：異常表型的原始細(xì)胞占25.07%，傾向髓系原始來(lái)源。染色體核型：92，XXYY[2]/46，XY[2]。白血病相關(guān)融合基因篩查陰性。AML/MPN/MDS 38 種基因突變篩查檢測(cè)：TP53 R175H（30.13%）/R158H（31.88%），ASXL1 G646fs（21.48%），PHF6 Q285*（64.11%）。7 月30 日行去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷（IA）方案化療，化療后發(fā)生骨髓抑制、肺部感染，予抗感染治療后好轉(zhuǎn)。8 月20 日復(fù)查骨髓形態(tài)：原始幼稚細(xì)胞占36%；流式微小殘留病灶（MRD）檢測(cè)：17.14%。8 月21 日開始予以地西他濱25 mg d1～5，阿克拉霉素20 mg d1～4，阿糖胞苷10 mg/m2q12 h d1～7，聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子6 mg 皮下注射 d1（D-CAG 方案）化療?；熀蟪霈F(xiàn)熱帶念珠菌敗血癥，抗感染后緩解。9 月30日復(fù)查骨髓形態(tài)：原始幼稚細(xì)胞占2%；流式MRD：0.11%。10 月1 日予以D-CAG 方案鞏固化療。11月3 日復(fù)查骨髓形態(tài)：原始幼稚細(xì)胞占2.5%；流式MRD：0.07%。11 月6 日至11 月12 日予以D-CAG+西達(dá)本胺方案（地西他濱25 mg d1～5，阿克拉霉素20 mg d1～4，阿糖胞苷10 mg/m2q12 h d1～7；西達(dá)本胺 30 mg d1，d4；聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子6 mg 皮下注射 d1）鞏固化療。11 月18 日橋接FBUCY 方案（氟達(dá)拉濱25 mg/m2，-6～-2 天，白舒非0.8 mg/kg q6 h，-7～-4 天，環(huán)磷酰胺14.5 mg/kg，-3～-2 天）預(yù)處理。11 月25 日行異基因外周造血干細(xì)胞移植，供者為其胞兄，HLA 7/10 相合。移植后+16 天粒系造血重建，+21 天巨核系造血重建。2022 年2 月10 日復(fù)查骨髓形態(tài)緩解，流式MRD 陰性。2 月12 日患者血液學(xué)恢復(fù)（WBC 4.9×109/L，Neu 1.92×109/L，PLT 109×109/L），入組“評(píng)估AZA 聯(lián)合西達(dá)本胺作為異基因造血干細(xì)胞移植后高危急性髓系白血病患者維持治療的安全性和療效的多中心、單臂研究”臨床試驗(yàn)，接受AZA+西達(dá)本胺維持治療。具體方案為：AZA 50 mg/（m2·d），皮下注射，d1～5，每28 天為1 個(gè)周期，計(jì)劃6 個(gè)周期；西達(dá)本胺5 mg/d，每日口服，計(jì)劃2 年。第1 個(gè)療程期間患者出現(xiàn)3 級(jí)中性粒細(xì)胞減少及2 級(jí)貧血，無(wú)需停用藥物，數(shù)天后血象可回升，無(wú)其他治療相關(guān)不良事件。至2022 年7 月，患者共順利完成6 個(gè)療程AZA+西達(dá)苯胺治療，隨后予西達(dá)苯胺單藥維持治療至今（隨訪至2023 年7 月21 日，移植+603 天），期間多次復(fù)查骨髓，均為流式MRD 陰性緩解。治療第6 個(gè)療程時(shí)患者出現(xiàn)肝功能輕度異常，未予特殊干預(yù)，肝功能保持穩(wěn)定，整個(gè)治療期間未發(fā)生嚴(yán)重感染。

小結(jié)雖然異基因造血干細(xì)胞移植是AML 治愈性方法，但是高危AML 患者移植后累積復(fù)發(fā)率高達(dá)30.0%～52.9%[1]，迫切需要有效和安全的方法降低移植后復(fù)發(fā)。西達(dá)本胺是國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的選擇性去乙?；敢种苿℉DACi），已批準(zhǔn)治療難治性復(fù)發(fā)外周T細(xì)胞淋巴瘤，安全性較好，且為口服劑型，給藥方便[2]。有研究將HDACi 用于AML 移植后維持治療，提示HDACi 可能可以降低高危AML 患者移植后復(fù)發(fā)率[3]。因此，本研究設(shè)計(jì)了“評(píng)估AZA 聯(lián)合西達(dá)本胺作為異基因造血干細(xì)胞移植后高危急性髓系白血病患者維持治療的安全性和療效的多中心、單臂研究”臨床試驗(yàn)，本例患者為首例入組。

本例患者合并TP53、ASXL1、PHF6 突變。TP53 突變的患者即使進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，移植后復(fù)發(fā)率仍較高，中位生存期約8 個(gè)月[4]。該患者接受AZA 聯(lián)合西達(dá)本胺聯(lián)合治療后，在移植后16 個(gè)月仍為疾病緩解狀態(tài)，且治療過程中未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，耐受性良好。阿扎胞苷聯(lián)合西達(dá)苯胺方案作為移植后維持治療在國(guó)際上鮮見研究報(bào)道，本例患者具有一定的參考作用，但亟需更多病例數(shù)據(jù)支持結(jié)論。

本文無(wú)影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟(jì)利益沖突。