抗癌藥物引發(fā)間質(zhì)性肺疾病流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素的研究現(xiàn)狀*

李明宇 綜述 高麗 審校

間質(zhì)性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一組異質(zhì)性肺實(shí)質(zhì)疾病的總稱。ILD 病因復(fù)雜多樣，藥物性間質(zhì)性肺疾病（drug-induced interstitial lung disease，DIILD）又稱藥物性肺炎或藥物性肺毒性，是指藥物引起肺部炎癥并可能導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化[1]。盡管隨著醫(yī)生在臨床中應(yīng)用抗癌藥物的經(jīng)驗(yàn)積累，抗癌藥物引發(fā)的不良事件也得以重視，但與藥物性肝腎損傷相比，藥物性肺炎未引起足夠的重視；且DIILD 臨床表現(xiàn)缺乏特異性，很難與其他病因引起的肺部癥狀鑒別。本文對已發(fā)表的抗癌藥物相關(guān)DIILD 流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步認(rèn)識此類藥物的不良事件提供幫助。

1 流行病學(xué)

系統(tǒng)綜述顯示每年DIILD 發(fā)病率為4.1～12.4例/百萬人，占所有ILD 病例的3%～5%；抗癌藥物占所有DIILD 報(bào)告病例的23%～51%[1]。受抗癌藥物作用機(jī)理及不同癌癥發(fā)病率等多方面影響，抗癌藥物相關(guān)DIILD 發(fā)生率存在差異，研究提示化療藥物及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑可能與最高的DIILD 發(fā)生率相關(guān)（最高可見于54%的治療患者）[2]。下述依照不同藥物種類加以具體分析。

1.1 化療藥物

1.1.1 博來霉素 被用于觸發(fā)小鼠纖維化模型外，也被用于治療淋巴瘤和生殖細(xì)胞腫瘤。博來霉素相關(guān)DIILD 因腫瘤類型及治療方案不同而發(fā)病率不等：在博來霉素、依托泊苷、順鉑（bleomycin，etoposide，cisplatin，BEP）治療的生殖細(xì)胞腫瘤中，發(fā)病率為5%～16%；阿霉素、博來霉素、長春花堿、達(dá)卡巴嗪（adriamycin，bleomycin，vinblastine，dacarbazine，ABVD）治療霍奇金淋巴瘤中為10%～53%[3]。博來霉素相關(guān)肺毒性的發(fā)生通常意味著預(yù)后較差，盡管目前相關(guān)研究表明ABVD 治療方案適時(shí)停用博來霉素有助于減少肺毒性的發(fā)生，并且不會對療效產(chǎn)生影響[4]，但仍需進(jìn)一步規(guī)范該治療策略。

1.1.2 吉西他濱 發(fā)生肺毒性的發(fā)生率為0.1%～2.5%，這種毒性在與其他藥物聯(lián)合時(shí)可接近20%[3]。國際多中心Ⅲ期研究報(bào)道的吉西他濱聯(lián)合紫杉醇從治療至發(fā)生ILD 中位時(shí)間為86 天[5]。日本一項(xiàng)以全國數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)的回顧性研究，在25 924 例吉西他濱治療的患者中發(fā)現(xiàn)428 例DIILD，在開始治療后的第3、6、12個(gè)月累積發(fā)生率分別為1.1%、1.5%、1.9%[6]。上述數(shù)據(jù)提示在應(yīng)用吉西他濱的患者中初始治療3 個(gè)月后篩查胸部CT 為可行的時(shí)間節(jié)點(diǎn)。

1.1.3 紫杉烷類 被廣泛用于各種惡性腫瘤，包括乳腺癌、卵巢癌和肺癌等。目前，常用臨床藥物包括紫杉醇和多西他賽等。然而在大多數(shù)臨床試驗(yàn)中紫杉烷相關(guān)不良反應(yīng)較少，薈萃分析也很少，由此紫杉烷引起的肺毒性總體發(fā)生率較難評估。現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示盡管紫杉烷類引發(fā)的ILD 總體發(fā)生率不超過5%，且更多見于高劑量紫杉醇或多西他賽中，但部分病例報(bào)道中相關(guān)死亡率高達(dá)40%，仍需要關(guān)注[7]。在紫杉烷類治療期間，發(fā)生ILD 最常見于給藥后3 周內(nèi)[8]。

盡管多項(xiàng)研究提示對于吉西他濱或紫杉醇誘發(fā)的DIILD 并不會影響總體死亡率及總生存期[9]，但需意識到先前存在ILD，在應(yīng)用化療藥物中出現(xiàn)間質(zhì)性肺疾病急性加重（acute exacerbation of interstitial lung disease，AE-ILD）與更短的總生存期相關(guān)，胸部CT 中表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）的ILD 較非UIP-ILD 有著更高的加重概率（82%∶31%）[10]。

1.2 酪氨酸激酶抑制劑

DIILD 作為酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治療相關(guān)死亡事件中最常見的病因，占死亡病例的58%；吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧西替尼引起ILD 發(fā)生率分別為1.3%～2.2%、0.6%～1.5%、0.2%～0.6%、3.0%[11]。而在美國食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)中，2004 年至2022 年期間奧西替尼表現(xiàn)出了最多的DIILD（24.5%），吉非替尼與DIILD 的相關(guān)性最強(qiáng)[12]。不同數(shù)據(jù)庫及臨床研究報(bào)道顯示，TKI 相關(guān)肺毒性通常是早期事件，奧西替尼中位發(fā)病時(shí)間為40 天（四分位數(shù)間距16～84 天）[13]；厄洛替尼和吉非替尼在開始治療的4 周內(nèi)發(fā)病率最高[14]。因此在應(yīng)用TKI 過程中有必要早期監(jiān)測DIILD的發(fā)生。

1.3 mTOR 抑制劑

主要用于治療腎細(xì)胞癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，包括西羅莫司、依維莫司等。一項(xiàng)薈萃分析匯總了5 項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示2 233 例依維莫司治療的惡性腫瘤患者DIILD 發(fā)生率為10.4%（所有級別）和2.4%（3～4 級）[15]，發(fā)生時(shí)間為治療開始后2～6 個(gè)月[16]。

mTOR 抑制劑也被用于器官移植的抗排斥劑，3項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示mTOR 抑制劑發(fā)生肺炎的發(fā)生率為0.4%[17]，遠(yuǎn)低于抗癌治療過程中DIILD 發(fā)生率。提示腫瘤患者在應(yīng)用mTOR 抑制劑時(shí)更應(yīng)關(guān)注DIILD 的發(fā)生。

1.4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）包括程序性細(xì)胞死亡-1（programmed cell death-1，PD-1）抗體及程序性細(xì)胞死亡配體-1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）抗體。薈萃分析顯示ICI 相關(guān)肺炎發(fā)病率約2.6%；然而臨床研究和相關(guān)數(shù)據(jù)庫報(bào)道的ICI 相關(guān)肺炎發(fā)病率為3%～11%不等，有的甚至高達(dá)19%，其死亡率可高達(dá)10%以上[18]。從接受ICI治療至出現(xiàn)肺炎中位時(shí)間2.3（0.2～27.4）個(gè)月，其中42%的患者發(fā)生于治療開始的2 個(gè)月內(nèi)[14]。除肺炎外，ICI 相關(guān)不良事件還包括皮疹、腹瀉、肝炎等，然而肺炎是ICI 致死性不良事件的主要原因，且在影像上表現(xiàn)出明顯的肺炎卻仍無癥狀的患者，也可能出現(xiàn)迅速進(jìn)展的呼吸衰竭[19]。盡管尚未明確該癥狀存在是否對預(yù)后產(chǎn)生影響，但出于發(fā)病率及死亡率的考慮，應(yīng)對ICI 相關(guān)肺炎的發(fā)生引起關(guān)注。

1.5 抗體藥物偶聯(lián)化合物

抗體藥物偶聯(lián)化合物（antibody drug conjugated compounds，ADC）作為近幾年新型制劑，相關(guān)不良事件被陸續(xù)報(bào)道。曲妥珠單抗德魯替康（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）單藥治療的匯總分析中，DIILD 發(fā)生率為15.4%，約77%的患者肺炎級別≤2 級，最常發(fā)生在治療的前12 個(gè)月[20]。

亟需關(guān)注的問題是不同國家地區(qū)尚未對DIILD產(chǎn)生統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對抗癌過程中發(fā)生的ILD 仍需進(jìn)一步排除是否為腫瘤自身原因造成，由此需警惕對陽性病例產(chǎn)生的偏倚。多數(shù)臨床研究會將肺部狀況較差的患者排除在外，因此現(xiàn)實(shí)世界里真實(shí)的DIILD 發(fā)生率或許更高，臨床醫(yī)生對抗癌藥物肺部不良事件的重視也不應(yīng)僅限于ILD。

2 分級

不良反應(yīng)事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）作為首個(gè)腫瘤治療相關(guān)毒性的綜合評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，其目的在于評估器官受損嚴(yán)重程度并指導(dǎo)治療決策。目前，CTCAE 5.0版本肺炎分級（表1）在多部專家共識中均作為評估DIILD 嚴(yán)重程度的參考指標(biāo)[2，21]。中國2023 年發(fā)布的抗腫瘤藥物相關(guān)間質(zhì)性肺病診治專家共識[2]也將美國臨床腫瘤協(xié)會免疫相關(guān)不良事件中肺不良反應(yīng)分級（表2）作為評估DIILD 嚴(yán)重程度的另一指標(biāo)。

表1 CTCAE 5.0 版本肺炎分級[2，21]

表2 美國臨床腫瘤協(xié)會免疫相關(guān)不良事件中肺不良反應(yīng)分級[2]

3 危險(xiǎn)因素分析

目前，絕大多數(shù)抗腫瘤藥物引發(fā)ILD 的共同危險(xiǎn)因素包括：年齡增長、既往肺部慢病史（慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張等）、既往存在ILD、胸部腫瘤、胸部放療史及抗腫瘤藥物聯(lián)合[22]。由于抗腫瘤藥物分型眾多，不同種類藥物有不同藥代動力學(xué)及作用機(jī)制靶點(diǎn)，具體化某一類藥物潛在的ILD 危險(xiǎn)因素將為個(gè)體化監(jiān)測藥物不良反應(yīng)提供可能?，F(xiàn)依據(jù)已有證據(jù)闡述不同藥物類型除上述共同危險(xiǎn)因素外，藥物特有因素將逐一敘述。

3.1 化療藥物

博來霉素所致ILD 相關(guān)危險(xiǎn)因素有博來霉素累積劑量高（＞400 mg 或＞40 萬單位）、年齡＞40 歲、腎功能受損[23]。吉西他濱發(fā)生ILD 的危險(xiǎn)因素包括：年齡＞70 歲、吸煙指數(shù)≥20 包年、化療藥物聯(lián)合、癌癥晚期和肺癌；其中年齡＞80 歲和肺癌是DIILD 的最強(qiáng)預(yù)測因子[6]。在紫杉烷類相關(guān)研究中，盡管每周低劑量給藥方式較每3 周高劑量給藥緩解率更佳，但會導(dǎo)致更高的肺炎發(fā)生率[8]。有學(xué)者提出糖化血紅蛋白≥5.8%是肺癌患者化療相關(guān)ILD 的危險(xiǎn)因素[24]，并且需要進(jìn)一步驗(yàn)證?？寡苌伤幬镓惙慰箍蓽p少晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者化療相關(guān)AE-ILD[25]?；诖藞?bào)道，未來探究抗血管生成藥物在減少化療患者DIILD 發(fā)生或許是可行的研究方向。

3.2 TKI

有研究顯示，患者男性、年齡≥55 歲、美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分（ECOG PS）≥2 分、有對側(cè)肺轉(zhuǎn)移、1 年內(nèi)有放射治療史、吸煙史、存在肺部感染、合并心臟病，肺正常面積＜50% 是此類藥物發(fā)生ILD 的危險(xiǎn)因素[26]。藥物自身特點(diǎn)，在應(yīng)用PD-1 抗體之后立即予以第三代TKI（奧西替尼）較應(yīng)用第一、二代TKI 觀察到顯著的ILD 發(fā)生[27]。薈萃分析顯示與表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）單藥治療相比，EGFR-TKI 聯(lián)合抗血管生成藥物可顯著降低亞洲人群ILD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（風(fēng)險(xiǎn)比為0.46）[28]。由此為臨床減少此類不良事件提供了可行的方案。

3.3 mTOR 抑制劑

在應(yīng)用mTOR 抑制劑患者中既往接受肽受體-放射性核素和化療更容易出現(xiàn)包括ILD 在內(nèi)的嚴(yán)重不良反應(yīng)[29]。與常識不同，一項(xiàng)多中心、多國回顧性隊(duì)列研究顯示在治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤時(shí)應(yīng)用依維莫司發(fā)生DIILD 的患者較無DIILD 的患者有更長的總生存期（77 個(gè)月∶52 個(gè)月），多因素分析顯示依維莫司相關(guān)DIILD 是總生存期改善的正向預(yù)測因子[30]。在BOLERO-2 試驗(yàn)中亞洲人群較非亞洲人群更易在應(yīng)用依維莫司時(shí)發(fā)生ILD（23.5%∶14.1%）[31]。有研究提示，患者男性、血容量過多、開始時(shí)予以負(fù)荷劑量、藥物低谷濃度水平高于推薦濃度均被認(rèn)為是西羅莫司誘導(dǎo)ILD 發(fā)生的危險(xiǎn)因素[17]；藥物自身特點(diǎn)中當(dāng)患者因使用西羅莫司發(fā)生ILD 時(shí)，更換為依維莫司出現(xiàn)癥狀的改善或緩解，這可能與依維莫司更親水性有關(guān)[32]。2023 年發(fā)表的一項(xiàng)以法國4 個(gè)中心數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)，回顧分析2001 年至2020 年mTOR-ILD 在器官移植與腫瘤中的差異，結(jié)果顯示腫瘤患者并發(fā)ILD 除頻率與時(shí)間早于移植外，在臨床、功能、放射學(xué)、病理及預(yù)后均無差異[33]。因此，mTOR 抑制劑在器官移植中的相關(guān)研究結(jié)果也可能為其在抗腫瘤中的應(yīng)用提供參考。

3.4 ICI

薈萃分析顯示ICI 相關(guān)肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)常出現(xiàn)在首次應(yīng)用（4.3%∶2.8%）[34]。ECOG PS≥2 分和吸煙指數(shù)≥50 包年更容易發(fā)生DIILD，ECOG PS≥2 分是預(yù)測CTCAE≥3 級唯一危險(xiǎn)因素（敏感度為40.0%，特異性為88.0%）；在藥物自身特點(diǎn)中，PD-1 抗體較PDL1 抗體更容易發(fā)生DIILD[35]。有待進(jìn)一步商榷的是盡管抗腫瘤藥物聯(lián)合被認(rèn)為是DIILD 的危險(xiǎn)因-素，但薈萃分析表明PD-L1 抗體聯(lián)合化療藥物較單用PD-L1 可降低晚期非小細(xì)胞肺癌患者任何級別的肺炎發(fā)生率[36]。年齡＜60 歲在幾項(xiàng)研究中也被認(rèn)為與DIILD 發(fā)生有關(guān)[37]。

3.5 ADC

有研究顯示，患者年齡＜65 歲、T-DXd 劑量＞6.4 mg/kg，血氧飽和度＜95%，中度/重度腎損害、肺部基礎(chǔ)疾病史、自腫瘤確診以來時(shí)間＞4 年、種族差異是T-DXd 發(fā)生ILD 的危險(xiǎn)因素[20]。ADC 發(fā)生ILD的危險(xiǎn)因素仍需更多高質(zhì)量臨床研究來揭示和驗(yàn)證。

4 結(jié)語與展望

近些年隨著抗癌制劑數(shù)量不斷增加，與這些藥物相關(guān)的DIILD 病例量也可能隨之增加。盡管DIILD嚴(yán)重時(shí)可能危及生命，若早發(fā)現(xiàn)、早治療，其對患者的預(yù)后是可控的。腫瘤學(xué)領(lǐng)域的DIILD 有效管理需要腫瘤科、放射科、肺科及藥理科密切的多學(xué)科互動，以期早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)且評估相關(guān)藥物的風(fēng)險(xiǎn)和益處。此外，必要的醫(yī)學(xué)科普可以確?；颊呙芮嘘P(guān)注自身的癥狀和病情。除上述抗腫瘤藥物之外，臨床醫(yī)師也有必要知悉患者正在使用的有可能導(dǎo)致DIILD 的非治療癌癥藥物，以確保治療收益最大化。

本文無影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟(jì)利益沖突。