胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床特征分析：附111例報告

劉婭，賈妍，黃伊林，王婕，王涵玥，史宇薪，陳廷寅，彭杰

（中南大學湘雅醫(yī)院 1.消化內(nèi)科 2.網(wǎng)絡(luò)信息中心，湖南 長沙 410008）

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine tumors，pNETs）作為第二常見的胰腺腫瘤，占所有胰腺腫瘤的10%[1-2]。pNETs可在各個年齡段發(fā)病，在我國發(fā)病率也呈逐年增長趨勢。近年來CT和MRI等影像技術(shù)的進步，pNETs檢出率也呈上升趨勢[3-4]。隨著對疾病認識的不斷深入，2017年第8版美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）腫瘤分期標準將pNETs分為I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期[5-6]，根據(jù)有絲分裂指數(shù)或Ki-67指數(shù)WHO病理分類標準將其分為G1、G2、G3和NEC 4級[7]。pNETs可分為功能性pNETs（F-pNETs）和非功能性pNETs（NF-pNETs），F(xiàn)-pNETs具有分泌功能并釋放過量激素，從而引起特定的內(nèi)分泌綜合征[8]。而NF-pNETs為隱匿起病的分化較差的腫瘤，多在篩查時發(fā)現(xiàn)或壓迫鄰近器官，初診時多出現(xiàn)淋巴結(jié)/肝轉(zhuǎn)移，預后差，不可切除比例高，5年生存率30%～40%[9]。pNETs具有高度異質(zhì)性，故而不同臨床分期的患者臨床病理特征、治療方式均不同，預后也存在較大差異[10]。pNETs治療首選手術(shù)，對于F-pNETs多行手術(shù)治療以控制癥狀，而NF-pNETs越來越多地采取非手術(shù)治療。同時研究[11]表明，直徑＜2 cm的NF-pNETs適用于非手術(shù)治療的主動監(jiān)測。這就要求對pNETs精確診斷和分級。目前關(guān)于pNETs臨床特征、CT表現(xiàn)和超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）表現(xiàn)與pNETs分期、分級之間的關(guān)系報道較少，因此，本研究通過回顧性分析pNETs患者的臨床資料，分析CT及EUS的基本特征，并探討其與預后的相關(guān)性，為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性研究，收集2016年1月1日—2023年5月1日中南大學湘雅醫(yī)院確診為pNETs患者的臨床資料。納入標準：⑴ 經(jīng)手術(shù)切除或活檢（穿刺或切檢）病理確診；⑵ 臨床資料及病理資料完整；⑶ 術(shù)前在我院行CT及EUS檢查，且圖像質(zhì)量符合診斷標準。排除標準：⑴ 其他部位神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；⑵ 手術(shù)后或其他治療后復發(fā)患者；⑶ 合并其他腫瘤患者；⑷ 混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

1.2 研究內(nèi)容

本研究收集pNETs患者的臨床資料包括年齡、性別、腫瘤有無功能、WHO分級、AJCC分期、免疫組化標志物、腫瘤標志物，記錄每例患者的病理資料。腫瘤定義為HE染色切片可見的典型神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤特征。CT表現(xiàn)包括腫瘤大小、部位、病灶形態(tài)、病灶邊界、有無囊性變/壞死、遠處轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。EUS表現(xiàn)包括回聲強度、內(nèi)部血流信號等。

1.3 分期分級標準

臨床分期采用AJCC腫瘤分期標準對pNETs進行TNM分期，均由術(shù)前腹部CT平掃增強、MRI、PET-CT等影像學資料明確腫瘤[12]。綜合分期分為I期（T1N0M0）、Ⅱ期（T2/T3N0M0）、Ⅲ期（T4N0M0/任何TN1M0）、Ⅳ期（任何T任何NM1）[5]。本研究將I、Ⅱ期劃分為早中期，將Ⅲ、Ⅳ期劃分為中晚期。病理分級采用WHO分類標準分為G1級（核分裂象數(shù)＜2/mm2或Ki-67＜3%）、G2級（核分裂象數(shù)：2～20/mm2或Ki-67：3%～20%）、G3級（分化程度高分化，核分裂象數(shù)＞20/mm2或Ki-67＞20%）、NEC（分化程度低分化，核分裂象數(shù)＞20/mm2或Ki-67＞20%）[7]。本文將G1、G2級劃分為低級別組，G3級、NEC劃分為高級別組。

1.4 檢查方式

采用 Siemens Somatom Definition FLASH CT掃描儀，患者取仰臥位，均行常規(guī)平掃+雙期增強平掃，掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流210 mA，層厚2 mm，層間距2 mm，螺距0.969，準直1.25 mm。采用高壓注射器經(jīng)肘正中靜脈注射非離子對比劑碘海醇80 mL，注射速度為2.5～3.0 mL/s，分別于注射對比劑30 s和60 s行動脈期及靜脈期掃描。采用GF-UE 260型EUS行超聲內(nèi)鏡，于胃內(nèi)、十二指腸內(nèi)對胰腺頭頸部、體尾部進行掃描，頻率采用7.5/12 MHz。

1.5 圖像分析

由2位中級及以上職稱的腹部影像學/消化內(nèi)鏡診斷醫(yī)師（未告知病理及其他檢驗檢查結(jié)果）獨立分析CT影像/EUS結(jié)果，意見不一致時由兩位醫(yī)師協(xié)商確定。分析內(nèi)容包括：⑴ 腫塊大小：測量病灶的長徑和短徑，當病灶為多發(fā)時取最大病灶分析并測量；⑵ 腫塊部位：胰頭頸、胰體尾及多發(fā)/彌漫；⑶ 腫塊形態(tài)；規(guī)則/不規(guī)則；⑷ 腫塊邊界：清楚/不清楚；⑸ 囊變/壞死；⑹ 侵犯血管/胰周組織；⑺ 轉(zhuǎn)移：淋巴轉(zhuǎn)移/遠處轉(zhuǎn)移；⑻ 超聲回聲強度及內(nèi)部血流信號。

1.6 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 27.0進行統(tǒng)計學分析。服從正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗或方差分析；計數(shù)資料采用絕對值和百分比表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率檢驗進行組間比較分析。采用Kaplan-Meier法進行生存分析，Log-rank檢驗進行生存時間比較，Cox回歸模型進行單因素及多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 pNETs患者的臨床特征

本研究共納入111例患者，男性53例，女性58例，平均年齡為（50.54±13.38）歲，按照病理分級，G1級40例（36.0%）、G2級33例（29.7%）、G3級9例（8.1%）、NEC 11例（10.0%）及因活檢組織較少等原因未分級的患者為18例（16.2%）。其中50例（45.0%）患者為F-pNETs，主要表現(xiàn)為出現(xiàn)Whipple三聯(lián)征、卓-艾綜合征等激素改變癥狀。61例（55.0%）患者為體檢時發(fā)現(xiàn)、出現(xiàn)壓迫等癥狀的NF-pNETs。與NF-pNETs組比較，F(xiàn)-pNETs組女性發(fā)病率更高，為37例，病理分級低，病灶長徑小，邊界相對清楚，多以手術(shù)治療為主（均P＜0.05）；而年齡組成、病灶位置兩組之間差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）（表1）。

表1 111例pNETs患者臨床病理特征Table 1 Clinicopathologic characteristics of 111 patients with pNETs

2.2 pNETs不同AJCC分期的臨床特征分析

根據(jù)AJCC分期，本研究分為早中期組和中晚期組，其中早中期組60例（54.1%），中晚期組51例（45.9%）。與早中期相比，中晚期患者男性占比更高，腫瘤以非功能性為主，病理分級NEC、G3級占比更高，手術(shù)根治性治療機會少（均P＜0.05）。Syn、Ki-67、CgA作為pNETs特征性免疫標志物陽性率高，但兩組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。而在中晚期患者神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）陽性為20例（39.2%）、CA19-9陽性16例（31.4%）及CEA陽性9例（17.6%），與早中期患者相比陽性率明顯升高差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）（表2）。

表2 pNETs臨床特征與AJCC分期的關(guān)系[n（%）]Table 2 Relationship between clinical features of pNETs and AJCC stage [n (%)]

2.3 pNETs不同病理分級CT特征分析

排除未分級pNETs患者（18例），共有93例患者納入分析，其中低級別組73例（65.8%），高級別組20例（34.2%）。pNETs病灶長徑＜2 cm 38例（40.9%），2～4 cm 32例（34.4%），＞4 cm 23例（24.7%），病灶主要以單個腫塊分布于胰頭頸/胰體尾部，多發(fā)/彌漫較少見僅5例，且兩組在腫塊長徑和病灶分布位置差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。與低級別組比較，高級別組更易出現(xiàn)病灶形態(tài)不規(guī)則、邊界欠清，并且并發(fā)淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移，兩組差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。而病灶囊性/壞死樣改變、侵犯周圍組織/血管的發(fā)生率，兩組差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）（表3）。

表3 CT特征與病理分級的關(guān)系[n（%）]Table 3 Relationship between CT features and pathological grade [n (%)]

2.4 pNETs不同病理分級EUS特征分析

行EUS的pNETs患者共24例，排除未分級pNETs患者（7例），共17例納入分析。據(jù)不同病理分期分為低級別組14例和高級別組3例，其中高級別組病灶長徑3例均＞4 cm，而低級別組病灶長徑多為2～4 cm（50%），差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），對于腫瘤分布部位、病灶形態(tài)、邊界、病灶內(nèi)部回聲強弱及血流信號強弱兩組差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）（表4）。據(jù)統(tǒng)計EUS檢出率為21/24（87.5%），總體檢出率略高于CT。共有20例患者行EUS-FNA，活檢的陽性率為85.0%（17/20），對不同大小病灶的陽性率與CT的檢出率相近。

表4 EUS特征與病理分級的關(guān)系[n（%）]Table 4 Relationship between EUS features and pathological grade [n (%)]

2.5 pNETs患者生存分析及預后相關(guān)因素分析

中位隨訪時間為37個月，回訪率為78.37%。共87例患者納入，其中G1期和G2期患者因存活率高于50%無法評估中位生存時間，高級別組患者中位生存時間為21個月。對納入pNETs患者的臨床特征及影像學表現(xiàn)行預后相關(guān)因素分析，Cox單因素分析發(fā)現(xiàn)，有無功能、年齡、病灶部位、病灶形態(tài)、NSE陽性、治療方式、AJCC分期為影響pNETs患者死亡的危險因素（均P＜0.05），而性別、病灶囊性變/壞死、病灶部位與患者預后無關(guān)（均P＞0.05）。為了進一步分析預后的獨立危險因素，將單因素分析篩選出的變量納入多因素Cox回歸模型，結(jié)果顯示，治療方式（手術(shù)vs.非手術(shù)：HR=0.232，95%CI=0.056～0.969，P=0.045）、病灶形態(tài)（不規(guī)則vs.規(guī)則：HR=7.038，95%CI=2.028～24.427，P=0.002）、NSE（陽性vs.陰性：HR=3.584，95%CI=1.029～12.481，P=0.045）為患者預后的獨立危險因素（表5）。

表5 pNETs患者預后的Cox多因素分析Table 5 Cox multivariate analysis of prognostic factors in pNETs patients

3 討 論

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤以pNETs最常見，占胰腺腫瘤的10%，近年其發(fā)病率增長迅速[13-14]。pNETs是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞和肽能神經(jīng)元的異質(zhì)性腫瘤[15-16]。根據(jù)有無分泌激素的能力，pNETs可分為有功能的F-pNETs和無功能的NF-pNETs[11,17]。pNETs臨床表現(xiàn)多樣，可為病灶小的良性、生長緩慢且預后良好的惰性腫瘤，亦可表現(xiàn)為強侵襲性、廣泛轉(zhuǎn)移的惡性病變。既往研究[2]發(fā)現(xiàn)，NF-pNETs占總病變的50%～85%，本研究發(fā)現(xiàn)其占55%。NF-pNETs多無特異性癥狀，起病隱匿，隨著影像學技術(shù)水平的提高，體檢意識的增強，對于NF-pNETs（特別是＜2 cm）的檢出率明顯增加[18]。

F-pNETs分泌特異性激素，隨后出現(xiàn)相關(guān)癥狀，故而發(fā)現(xiàn)多早于NF-pNETs，并且腫瘤體積相對較小，腫瘤邊界清楚，WHO分級以G1、G2等低級別為主，這與本研究結(jié)果一致，可能是由于NF-pNETs多隱匿起病，通常在疾病晚期因占位效應或轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀就診，導致病灶體積相對較大，疾病進展進而病灶邊界模糊，WHO分級以高級別為主，從而惡變率高，預后欠佳[7,19-20]。本研究發(fā)現(xiàn)pNETs患者男女比例約為1∶1，女性患F-pNETs比例高于男性，這與既往研究結(jié)果男女發(fā)病率相似不一致，但在pNETs臨床特征分析中發(fā)現(xiàn)，男性患者處于疾病中晚期概率更大，且既往研究也提示男性手術(shù)預后更差，術(shù)后復發(fā)及相應并發(fā)癥的發(fā)生率更高[21-22]。

與既往研究一致的是，不同病理分級的pNETs在胰頭、胰體、胰尾的發(fā)病率基本相當，且大多數(shù)為散發(fā)或孤立性病灶，與pNETs患者的臨床預后無關(guān)[6,23]。約10%的pNETs與遺傳綜合征相關(guān)，主要由于MEN1、VHL、NF1和TSC2基因突變，表現(xiàn)為多發(fā)性病灶，且通常累及胰腺外器官[24]。在外周血生物標志物中，NSE在高分化組患者中明顯升高，且其基線水平與pNETs患者預后相關(guān)，有助于在患者的診斷和隨訪中提供參考價值[13,25]。

在眾多影像學檢查中，CT和EUS對pNETs的診斷和分期至關(guān)重要[26-27]。根據(jù)不同WHO分級分析pNETs患者CT影像學特征，提示病灶形態(tài)不規(guī)則、邊界欠清、淋巴結(jié)/遠處轉(zhuǎn)移具有區(qū)分低級別病灶和高級別病灶的潛力，這與Kim等[28]研究結(jié)果一致。同時在本研究多因素回歸分析中，發(fā)現(xiàn)CT提示的病灶形態(tài)是影響患者預后的獨立危險因素，這是由于病灶形態(tài)與病理分級相關(guān)，多提示腫瘤惡性程度高，向鄰近組織浸潤、侵犯，從而影響患者預后[23]。同時本研究針對不同病理分期分析pNETs的EUS特征，高級別組期患者腫瘤長徑大于低級別組，余特征差異沒有統(tǒng)計學意義。在本研究中CT對pNETs的檢出率（85.6%）稍低于EUS（87.5%），與EUS-FNA的檢出率相近，且隨著病灶長徑的增大，三者檢出率明顯升高。Sugimoto等[29]研究表明EUS對pNETs檢出率特別是小病灶（＜2 cm）明顯高于CT，本研究與其結(jié)果不一致，考慮與樣本量少，存在Ⅱ類錯誤有關(guān)。

隨著靶向治療和化療等治療方式的不斷進展，治療pNETs方式依據(jù)不同的病理分級、臨床分期、功能狀態(tài)而不同[30]。對于可切除高級別病灶，推薦手術(shù)切除和鉑類化療聯(lián)合或不聯(lián)合放療，而可切除的低級別病灶的首選治療方法是手術(shù)切除。對于檢查發(fā)現(xiàn)的小pNETs（＜1 cm），可考慮進行觀察。如果低級別病灶出現(xiàn)局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移，推薦手術(shù)切除和靶向分子治療（依維莫司或舒尼替尼）。如果高級別病灶存在轉(zhuǎn)移，推薦鉑類化療[31]。誠然手術(shù)是pNETs治療的首選方法，但低級別病灶與高級別病灶具有不同的生物侵襲性，因而常常有不同的治療方式而被區(qū)別開來。本研究也提示NF-pNETs非手術(shù)治療率明顯高于F-pNETs患者，同時早中期患者也多采取手術(shù)根治治療，且是否行手術(shù)治療影響患者的預后，但尚缺乏各手術(shù)方式、治療方式與預后之間的關(guān)系的研究[32]。

總之，pNETs是具有惡變潛能的、高度異質(zhì)性的消化系統(tǒng)腫瘤。F-pNETs多以激素相關(guān)性癥狀為主訴表現(xiàn)，NF-pNETs臨床表現(xiàn)多缺乏特異性。EUS檢出率略高于CT，病灶形態(tài)不規(guī)則、邊界欠清、轉(zhuǎn)移有區(qū)分不同病理分級或臨床分期的潛能。同時病灶不規(guī)則、選擇非手術(shù)治療、NSE陽性往往提示預后欠佳，但仍需進一步完善手術(shù)方式、化療、靶向治療等治療方式對預后的影響，為臨床診療提供參考。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：劉婭：研究設(shè)計，數(shù)據(jù)收集，數(shù)據(jù)分析，論文撰寫；賈妍：數(shù)據(jù)收集，數(shù)據(jù)分析，論文評審；黃伊林：數(shù)據(jù)解釋，論文評審，數(shù)據(jù)分析；王婕：數(shù)據(jù)收集，數(shù)據(jù)分析，論文編輯；王涵玥：數(shù)據(jù)分析，論文評審與編輯；史宇薪：論文編輯，實驗驗證；陳廷寅：實驗設(shè)計，數(shù)據(jù)收集，論文撰寫與評審；彭杰：實驗設(shè)計，資金支持，監(jiān)督，論文評審與編輯。