多灶性甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的危險因素及其預(yù)測模型構(gòu)建

劉 霜, 高 瑞, 陳 月, 祁愛英

(中國解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 普外科, 北京, 100853)

甲狀腺乳頭狀癌(PTC)起源于甲狀腺濾泡細胞,是其中最常見的病理類型,是分化型甲狀腺癌的一種,約占80%[1-2],而這其中20%以上又為多灶性甲狀腺乳頭狀癌(MPTC), 一般認為其是惰性的,但該類型比其他類型PTC復(fù)發(fā)率更高,且預(yù)后較差[3]。MPTC比其他類型PTC更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(LNM)、中央?yún)^(qū)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(CLNM)和頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(LLNM)[4]。PTC患者發(fā)生LNM與PTC的復(fù)發(fā)有關(guān),而減少復(fù)發(fā)是確保良好預(yù)后的關(guān)鍵之一。目前,研究[5]表明PTC發(fā)生LNM的危險因素如性別、年齡、癌灶大小、被膜侵犯等因素對預(yù)測PTC, 特別是MTPC的進展和復(fù)發(fā)具有一定價值。本研究分析了MPTC患者發(fā)生LNM的相關(guān)性危險因素,建立預(yù)測LNM的風(fēng)險預(yù)測模型,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年 9月—2022年 9月本院收治的93例MTPC患者為研究對象,其中男21例,女72例; 年齡29～71歲,平均(48.12±15.81)歲。根據(jù)有無CLNM分為無CLNM組(n=51)和CLNM組(n=42); 根據(jù)有無LLNM分為無LLNM組(n=62)和LLNM組(n=31)。納入標準: ① 經(jīng)本院病理科術(shù)前細針穿刺或術(shù)中冰凍病理診斷、術(shù)后病理確診為MTPC者; ② 術(shù)中快速冰凍病理結(jié)果提示CLNM較多,均行預(yù)防性雙側(cè)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃者; ③ 癌灶數(shù)量≥2個者; ④ 年齡≥18歲者; ⑤ 患者簽署知情同意書。排除標準: ① 存在可引起LNM的其他腫瘤性疾病者; ② MTPC復(fù)發(fā)者。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集: 通過病案資料收集全部患者的一般特征和臨床病理特征,一般特征包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)病、家族史等,少量病案欠缺的資料通過醫(yī)護人員面對面調(diào)查的方式收集。臨床及病理特征包括腫瘤最大直徑、數(shù)量、腫瘤部位、被膜侵犯、中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)數(shù)、頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)數(shù)、術(shù)后病理分期和橋本甲狀腺炎等。

1.2.2 手術(shù)方法: 根據(jù)《甲狀腺癌診療規(guī)范(2018年版)》[6], 患者行全甲狀腺切除術(shù)和中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃,對于有LLNM的患者,根據(jù)術(shù)中冰凍病理檢查情況實施側(cè)頸淋巴結(jié)清掃。

1.2.3 術(shù)后隨訪: 術(shù)后患者給予外源性甲狀腺素抑制治療。術(shù)后主動隨訪12個月,前6個月每4周隨訪1次,之后3個月復(fù)查1次,主要觀察疾病是否復(fù)發(fā)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 MTPC發(fā)生CLNM的單因素分析

單因素分析發(fā)現(xiàn),性別、年齡、最大腫瘤直徑、被膜侵犯是MTPC發(fā)生CLNM的影響因素(P<0.05)。其中,男性患者的CLNM發(fā)生率高于女性患者,年齡≤45歲患者的CLNM發(fā)生率高于>45歲患者,最大腫瘤直徑>10 mm患者的CLNM發(fā)生率高于最大直徑≤10 mm患者,被膜侵犯患者的CLNM發(fā)生率高于未侵犯者。體質(zhì)量指數(shù)、基礎(chǔ)慢性病、腫瘤數(shù)目、雙側(cè)分布、橋本甲狀腺炎與CLNM發(fā)生率無關(guān)(P>0.05)。見表1。

表1 MTPC發(fā)生CLNM的單因素分析[n(%)]

2.2 MTPC發(fā)生LLNM的單因素分析

單因素分析發(fā)現(xiàn),性別、年齡、最大腫瘤直徑、被膜侵犯、CLNM發(fā)生情況是MTPC發(fā)生LLNM的影響因素(P<0.05)。男性患者的LLNM發(fā)生率高于女性患者,年齡≤45歲患者的LLNM發(fā)生率高于>45歲患者,最大腫瘤直徑>10 mm患者的LLNM發(fā)生率高于最大直徑≤10 mm的患者,被膜侵犯患者的LLNM發(fā)生率高于未侵犯者,發(fā)生CLNM患者同時發(fā)生LLNM的比率高于未發(fā)生CLNM的患者。體質(zhì)量指數(shù)、基礎(chǔ)慢性病、腫瘤數(shù)目、雙側(cè)分布、橋本甲狀腺炎與LLNM發(fā)生率無關(guān)(P>0.05)。見表2。

表2 MTPC發(fā)生LLNM的單因素分析[n(%)]

2.3 MTPC發(fā)生CLNM和LLNM的多因素分析

男性、年齡≤45歲、最大腫瘤直徑>10 mm、被膜侵犯是MTPC發(fā)生CLNM的危險因素(P<0.05); 最大腫瘤直徑>10 mm、被膜侵犯和CLNM是MTPC發(fā)生LLNM的危險因素(P<0.05)。見表3、表4。

表3 MTPC發(fā)生CLNM的多因素分析

表4 MTPC發(fā)生LLNM的多因素分析

2.4 回歸方程的建立和ROC分析

將MPTC患者發(fā)生CLNM、LLNM為因變量,以多因素分析篩選出的有統(tǒng)計學(xué)意義的因素為自變量。賦值情況為: 性別(男=0, 女=1); 年齡(≤45歲=0, >45歲=1); 最大腫瘤直徑(≤10 mm=0, >10 mm=1); 被膜被侵犯(未被侵犯=0, 被侵犯=1); 發(fā)生CLNM(否=0, 是=1)。以所有變量納入到逐步(向后法)回歸方程, MPTC患者發(fā)生CLNM的概率值回歸方程為:P=1/[1+e-(-2.814+2.038×性別+1.008×年齡是否≤45歲+1.102×最大腫瘤直徑是否>10mm +1.910×被膜是否侵犯)]。MPTC患者發(fā)生LLNM的概率值回歸方程為:P=1/[1+e-(-3.618+2.428×最大腫瘤直徑是否>10mm +1.394×被膜是否侵犯+0.781×是否有CLNM)], Hosmer-Lemeshow檢驗2個回歸方程的擬合優(yōu)度P分別為0.256和0.226。

對MPTC患者發(fā)生CLNM模型進行ROC曲線分析,其ROC曲線的曲線下面積(AUC)為0.846(95%CI: 0.768～0.924), 靈敏度為78.21%, 特異度為86.07%, 最大約登指數(shù)對應(yīng)截斷值為0.641。見圖1。對MPTC患者發(fā)生LLNM模型進行ROC曲線分析,其ROC曲線AUC為0.848(95%CI: 0.749～0.947), 靈敏度為76.38%, 特異度為82.46%, 最大約登指數(shù)對應(yīng)截斷值為0.458。見圖2。

圖1 MPTC患者發(fā)生CLNM模型進行ROC曲線

圖2 MPTC患者發(fā)生LLNM模型進行ROC曲線

3 討 論

PTC轉(zhuǎn)移主要是通過淋巴結(jié),發(fā)生LNM較為常見,因此術(shù)中需對附近頸部淋巴結(jié)進行細致清掃,而轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)遺漏是PTC復(fù)發(fā)的主要原因[7]。MPTC的LNM發(fā)生率比非多灶PTC更高, MPTC本身也是LNM明確的危險因素之一[6]。本研究中, MPTC患者CLNM發(fā)生率為45.16 %, LLNM發(fā)生率為33. 33%, 與其他研究[4]結(jié)果基本一致。一些危險因素可能與LNM有關(guān),包括性別、年齡、腫瘤大小、被膜侵犯等。本研究也驗證了這些危險因素對LNM的作用,結(jié)果表明,男性、年齡低于45歲、最大腫瘤直徑>10 mm、腫瘤侵犯被膜是MPTC患者發(fā)生CLNM和LLNM的危險因素。

相關(guān)研究[8]認為,女性的PTC發(fā)病率高于男性,但LNM發(fā)生率可能低于男性。研究[9]認為,女性體內(nèi)的孕激素和雌激素水平高于男性,這會影響垂體促性腺激素釋放激素水平,從而導(dǎo)致女性PTC患者LNM發(fā)生率低于男性。此外,男性較高的基礎(chǔ)代謝率可促進腫瘤細胞增殖,從而更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移[10]。年齡是甲狀腺癌分期系統(tǒng)中非常重要的因素。美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)TNM分期系統(tǒng)將年齡作為分期的重要依據(jù)[10]。既往研究[11-13]均表明,低年齡是PTC包括MPTC發(fā)生LNM的危險因素,但其具體機制尚不清楚。

腫瘤大小是腫瘤分期系統(tǒng)中的重要特征。本研究顯示,最大腫瘤直徑>10 mm與CLNM和LLNM均有關(guān),與其他文獻結(jié)果相近。文獻[14]發(fā)現(xiàn),最大腫瘤直徑>5 mm與LNM有關(guān),也有文獻[15-16]發(fā)現(xiàn)最大腫瘤直徑>7 mm與LNM有關(guān)。而10 mm是AJCC分期中的一個重要界值,有文獻[17]同樣表明,最大腫瘤直徑>10 mm與LNM有關(guān)。研究[5, 18]表明,最大腫瘤直徑是CLNM和LLNM的最佳預(yù)測因素,可能最大腫瘤直徑>10 mm是LNM的閾值。腫瘤侵犯甲狀腺被膜是MPTC患者發(fā)生CLNM和LLNM的影響因素之一,與其他研究[13, 19-21]一致。研究[22]認為,腫瘤與被膜接觸達到被膜總面積25%是判斷患者是否出現(xiàn)CLNM的閾值。另有研究[23]詳細分析了腫瘤與甲狀腺被膜之間距離與LNM的關(guān)系,表明被膜若被侵犯,那么腫瘤離被膜越近,患者發(fā)生CLNM的可能性越高。這表明被膜完整性對于PTC患者避免LNM特別是CLNM意義明顯。

此外,本研究對上述危險因素進一步建立定量預(yù)測模型,擬合優(yōu)度檢驗提示模型優(yōu)良,術(shù)后隨訪未見患者復(fù)發(fā)。應(yīng)用ROC曲線評價模型,顯示AUC為0.846和0.848。一般認為AUC>0.7時,模型準確性較高。當風(fēng)險值超過0.641和0.458時,患者可能已經(jīng)發(fā)生CLNM和LLNM, 應(yīng)考慮調(diào)整手術(shù)中淋巴結(jié)清掃范圍,確保轉(zhuǎn)移灶完全清除。但本研究存在一定的局限性:首先,本研究樣本僅包括了來自本院的93例MPTC患者,這可能限制了結(jié)果的外部推廣性,未來的研究可以考慮納入多個醫(yī)療中心和地區(qū)的樣本,以更全面地評估危險因素; 其次,由于研究采用了回顧性設(shè)計,依賴于醫(yī)療記錄中的數(shù)據(jù),因此存在信息偏差和數(shù)據(jù)不完整性,建議在未來的研究中考慮采用前瞻性設(shè)計,以更準確地收集相關(guān)數(shù)據(jù);最后,研究未包括甲狀腺成像報告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)(TI-RADS)或頸部甲狀腺癌成像報告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)(CTI-RADS)分級系統(tǒng),這些分級系統(tǒng)用于評估甲狀腺結(jié)節(jié)和頸部淋巴結(jié)的特征,有助于早期診斷甲狀腺癌和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。建議在未來的研究中考慮將該參數(shù)添加進模型進行分析。

綜上所述,本研究通過Logistic回歸模型分析了MPTC患者發(fā)生CLNM和LLNM的危險因素。男性、年齡≤45歲、最大腫瘤直徑>10 mm、被膜侵犯與MPTC患者發(fā)生CLNM和LLNM均有關(guān)。同時, LLNM的發(fā)生與CLNM發(fā)生情況有關(guān)。本研究構(gòu)建的CLNM和LLNM預(yù)測模型,模型擬合度良好,有一定預(yù)測價值,有利于臨床病情判定。