LncRNA DGCR5 在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展*

李碩，李青珊，范志剛

723000 陜西 漢中，西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬三二〇一醫(yī)院 腫瘤科

惡性腫瘤是全球最嚴(yán)重的威脅人類健康的頑疾［1］。惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)移的機(jī)制可能與基因突變、染色體異常改變、表觀遺傳改變等等有關(guān)［2-3］。表觀遺傳改變由DNA 甲基化、組蛋白乙?；?、染色質(zhì)重塑和非編碼RNA 調(diào)控構(gòu)成。人類基因組測(cè)序研究表明，人類基因組中98%的序列參與對(duì)2%編碼基因序列的調(diào)控， 約93%的基因組DNA 可轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生非編碼RNA（non-coding RNA， ncRNAs）［4］。這些ncRNA 雖不直接參與基因編碼、克隆和蛋白質(zhì)合成，但它們?cè)诨蜣D(zhuǎn)錄、表達(dá)、加工、剪切、修飾和調(diào)控中發(fā)揮重要作用，與人類疾病的發(fā)生發(fā)展有著密不可分的關(guān)系。近年來(lái)很多研究證實(shí)長(zhǎng)鏈非編碼RNA （long non-coding RNA， lncRNA）是參與惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展轉(zhuǎn)移的重要調(diào)節(jié)因子［5］。作為lncRNA 成員之一的lncRNA Digeorge 綜合征關(guān)鍵區(qū)基因5（Digeorge syndrome critical region gene 5，DGCR5），也被證實(shí)是多種惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。本文充分總結(jié)了近些年來(lái)lncRNA DGCR5在各類惡性腫瘤的異常表達(dá)、作用機(jī)制，探索其是否可以為惡性腫瘤診斷、治療和提示預(yù)后帶來(lái)新的思路。

1 LncRNA 與lncRNA DGCR5

人類基因組測(cè)序證實(shí)人類基因組所轉(zhuǎn)錄RNA的98%為ncRNAs，它在正常的細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮重要調(diào)控作用。隨著基因組中“暗物質(zhì)”不斷被發(fā)現(xiàn)，以ncRNAs 為靶點(diǎn)的信號(hào)傳導(dǎo)亦被不斷探索研究。NcRNA 根據(jù)長(zhǎng)度分為少于200 bp 的短鏈ncRNAs（small noncoding RNAs，sncRNAs）和長(zhǎng)度大于200 bp 的lncRNAs［6］。其中，微小RNA（microRNAs，miRNA）是短鏈ncRNAs 的重要成員之一。而lncRNA 和miRNA 是兩種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)性非編碼RNA。LncRNA 具備多種調(diào)控功能，如基因組印記、染色質(zhì)修飾、表觀遺傳調(diào)控、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控、蛋白功能調(diào)節(jié)等［7］。眾多研究表明，lncRNA在惡性腫瘤發(fā)展過(guò)程中通過(guò)各種方式發(fā)揮作用，如生長(zhǎng)、凋亡、侵襲及上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等［8-10］。MiRNA 在惡性腫瘤發(fā)生過(guò)程中同樣也作為基因調(diào)控因子發(fā)揮作用［11］，通過(guò)與目標(biāo)mRNAs 直接結(jié)合來(lái)參與調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)［12］。LncRNA-miRNA兩者的相互作用是通過(guò)互補(bǔ)堿基配對(duì)調(diào)節(jié)基因表達(dá)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致miRNA 抑制的靶基因重新表達(dá)。LncRNAs 可能包含許多特定miRNA 的靶位點(diǎn)，并可能與miRNA 靶標(biāo)相互競(jìng)爭(zhēng)以結(jié)合miRNA；這反過(guò)來(lái)又逆轉(zhuǎn)了特定miRNA 對(duì)靶點(diǎn)的抑制［13-14］。競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）理論，指的就是lncRNAs 和miRNAs 相互之間的調(diào)節(jié)機(jī)制，lncRNA 通過(guò)靶向特異性miRNA 發(fā)揮海綿作用，調(diào)節(jié)miRNA 的表達(dá)［15-18］。有研究推測(cè)lncRNA DGCR5 可能作為ceRNA 影響惡性腫瘤的進(jìn)展［19］。

DGCR5 首次發(fā)現(xiàn)于亨廷頓氏病患者，其位于人類染色體22q11.2 CNV 區(qū)域上的lncRNA，長(zhǎng)度為3 334 bp［20］，是一種重要的腫瘤相關(guān)lncRNA［21］，近年來(lái)關(guān)于該基因的研究越來(lái)越多，證實(shí)DGCR5可能是一個(gè)很有前景的靶點(diǎn)。通過(guò)進(jìn)一步研究DGCR5 或可更全面了解惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展，從而為腫瘤精準(zhǔn)治療提供了一個(gè)新的視角。

2 LncRNA DGCR5 在不同腫瘤中的表達(dá)與作用機(jī)制

LncRNA DGCR5 在多種惡性腫瘤中異常表達(dá)，如頭頸部腫瘤、胸部腫瘤、消化道腫瘤、婦瘤及泌尿系腫瘤等，有很多研究表明它在有的腫瘤中低表達(dá)，但在有的腫瘤中高表達(dá)，但它的異常表達(dá)均影響了惡性腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移、凋亡，從而影響了惡性腫瘤的進(jìn)展。本文歸納總結(jié)lncRNA DGCR5 在各種類型腫瘤中的表達(dá)水平、參與DGCR5 信號(hào)通路調(diào)控的關(guān)鍵因子、信號(hào)通路及作用機(jī)制（表1）。

表1 DGCR5 的表達(dá)及下游信號(hào)通路Table 1.Expression of DGCR5 and Downstream Signaling Pathways

2.1 LncRNA DGCR5 與頭頸部腫瘤

鼻咽癌在我國(guó)廣東省發(fā)病率最高［22］，雖然5 年局控率已達(dá)80%～85%，但是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)仍是鼻咽癌治療失敗的原因，因此尋求鼻咽癌治療的靶點(diǎn)至關(guān)重要。籍玉青團(tuán)隊(duì)［23］在研究中發(fā)現(xiàn)鼻咽癌組織DGCR5 表達(dá)下調(diào)，miR-21 水平上調(diào)，lncRNA DGCR5 過(guò)表達(dá)可抑制鼻咽癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲、凋亡，機(jī)制與靶向調(diào)控miR-21 有關(guān)。甲狀腺癌也是常見(jiàn)的頭頸部腫瘤之一。Chen 等［24］在研究中也發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌組織中DGCR5 的表達(dá)顯著下調(diào)，而miR-2861 水平是上調(diào)的，過(guò)表達(dá)的DGCR5 可以顯著抑制甲狀腺乳頭狀癌的增殖和侵襲，這可能與DGCR5 調(diào)控miR-2861 有關(guān)。喉癌在發(fā)現(xiàn)時(shí)大多已到中晚期，并且治療效果不佳，Tang 等［25-26］在尋找喉癌的潛在機(jī)制及治療靶點(diǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)喉癌Hep-2R 細(xì) 胞 中DGCR5 上 調(diào)，而miR-506、miR-195 下調(diào)，DGCR5 抑制通過(guò)誘導(dǎo)miR-506、miR-195 表達(dá)抑制Hep-2R 細(xì)胞生長(zhǎng)。這些研究均提示DCGR5 是一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)。

2.2 LncRNA-DGCR5 與肺癌、乳腺癌

肺癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，隨著對(duì)非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病機(jī)制的深入了解，推動(dòng)了非小細(xì)胞肺癌的精準(zhǔn)治療，但預(yù)后仍不盡人意。眾所周知，非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜。在關(guān)于肺癌中l(wèi)ncRNA DGCR5 研究眾多。比如Luo 等［27］在研究中發(fā)現(xiàn)DGCR5 的表達(dá)在肺癌組織中下調(diào)，而miR-873-5p 上調(diào)，過(guò)表達(dá)的DGCR5 抑制肺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，作用機(jī)制與miR-873-5p/TUSC3的相互作用有關(guān)，同時(shí)顯示DGCR5 的表達(dá)與腫瘤體積、淋巴轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率呈顯著負(fù)相關(guān)。Chen 等［28］在研究中發(fā)現(xiàn)DGCR5 可作為一種ceRNA 調(diào)節(jié)miR-1180，從而抑制肺癌細(xì)胞系的增殖、遷移和侵襲，機(jī)制與DGCR5 通過(guò)miR-1180 抑制AKT、GSK-3β 和β-catenin 的表達(dá)有關(guān)。Kang 等［29］發(fā)現(xiàn)DGCR5 在非小細(xì)胞肺癌A549 和H1299 細(xì)胞系中的表達(dá)也是下調(diào)的，過(guò)表達(dá)的DGCR5 抑制了非小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)、遷移和侵襲，機(jī)制與DGCR5 調(diào)控miR211-5p/EPHB6 有關(guān)。Wang 等［30］發(fā)現(xiàn)DGCR5在肺癌干細(xì)胞（cancer stem cells，CSCs）中的表達(dá)上調(diào)，而miR-330-5p 在肺CSCs 中的表達(dá)下調(diào)，DGCR5通過(guò)調(diào)節(jié)miR-330-5p 和CD44 促進(jìn)CSCs 特性。該團(tuán)隊(duì)［31］同樣發(fā)現(xiàn)DGCR5 在肺腺癌細(xì)胞中的表達(dá)上調(diào)，miR-22-3p 與之負(fù)相關(guān)，DGCR5 作為致癌基因通過(guò)抑制miR-22-3p 而促進(jìn)肺腺癌進(jìn)展。李楠等［32］發(fā)現(xiàn)DGCR5 在肺腺癌組織中呈高表達(dá)，在肺腺癌的增殖和侵襲中發(fā)揮重要作用。LncRNA DGCR5在非小細(xì)胞肺癌研究較多，lncRNA DCGR5 既可作為致癌因子，也可作為抑癌因子，提示雖然lncRNA DCGR5 在肺癌發(fā)生中起著重要的作用，但是具體機(jī)制仍不清楚，需繼續(xù)探索。

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的胸部腫瘤之一，其中三陰性乳腺癌最具侵襲性的，患者預(yù)后較差。Jiang等［33］在研究三陰性乳腺癌與DGCR5 的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，DGCR5 在三陰性乳腺癌組織和細(xì)胞中的表達(dá)水平顯著增高，DGCR5 可能通過(guò)激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)三陰性乳腺癌的發(fā)生，其機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

2.3 LncRNA-DGCR5 與消化道腫瘤

大多數(shù)食管癌患者確診時(shí)已到中晚期，在研究食管癌的發(fā)生機(jī)制時(shí)，段玉青等［34］利用UALCAN在線分析工具發(fā)現(xiàn)DGCR5 mRNA 和蛋白在食管鱗癌組織中的表達(dá)明顯高于正常組織、癌旁組織，同時(shí)發(fā)現(xiàn)DGCR5 在TNM 分期較晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的DGCR5 的表達(dá)明顯上調(diào)，卻與患者性別、年齡、飲酒無(wú)顯著相關(guān)。研究結(jié)果表明在食管鱗癌的發(fā)生發(fā)展中，DGCR5 是作為致癌因子發(fā)揮作用的。Li 等［35］研究DGCR5 在食管癌的作用中發(fā)現(xiàn)DGCR5 其中一個(gè)分型DGCR5-S 在食管癌組織中表達(dá)明顯增加，DGCR5-S 的高表達(dá)與腫瘤復(fù)發(fā)、患者生存率、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和ESCC 的晚期臨床分期有關(guān)，預(yù)后較差。Duan 等［36］在研究中發(fā)現(xiàn)食管癌組織中的DGCR5 表達(dá)上調(diào)，DGCR5 可促進(jìn)食管細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移和抑制細(xì)胞凋亡，提示了食管癌的不良預(yù)后。DGCR5 表達(dá)升高與TNM 分期高、侵襲范圍深、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多顯著相關(guān)，而與年齡和性別無(wú)關(guān)。食管癌患者2 年無(wú)病生存期較短可能與過(guò)表達(dá)的DGCR5 有關(guān)。DGCR5 與細(xì)胞凋亡相關(guān)的信號(hào)通路有關(guān)，機(jī)制可能是DGCR5 通過(guò)Mcl-1 途徑調(diào)節(jié)從而促進(jìn)食管癌細(xì)胞的凋亡，DGCR5 在食管癌中的功能和機(jī)制仍不清楚，需繼續(xù)探索。

胃癌是消化道常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，約2/3 的患者診斷時(shí)已為晚期，即便經(jīng)過(guò)規(guī)范治療后復(fù)發(fā)率也很高。張國(guó)華等［37］在探索胃癌的發(fā)病機(jī)制中檢測(cè)到DGCR5 在胃癌組織及血漿中表達(dá)均顯著降低，其與腫瘤TNM 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。過(guò)表達(dá)DGCR5 可促進(jìn)胃癌細(xì)胞的凋亡、抑制其增殖及侵襲，過(guò)表達(dá)DGCR5 可促進(jìn)E-cadherin 的表達(dá)，抑制N-cadherin、vimentin 的表達(dá)、抑制轉(zhuǎn)錄因子Twist的表達(dá)。證實(shí)胃癌細(xì)胞的生物學(xué)行為可能是由DGCR5 調(diào)控EMT 來(lái)影響的。Xu 等［38］研究也表明DGCR5 在胃癌組織和血漿中呈低表達(dá)，TNM晚期或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的患者具有較低的DGCR5表達(dá)水平，機(jī)制可能與DGCR5 作為miR-23b 的ceRNA 促進(jìn)PTEN 和BTG1 的表達(dá)從而影響胃癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

結(jié)直腸癌也是常見(jiàn)的消化道腫瘤，Huang 等［39］研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌細(xì)胞中DGCR5 表達(dá)也是下調(diào)的，而miR-21 的表達(dá)水平與之呈負(fù)相關(guān)，隨著疾病的進(jìn)展，其組織細(xì)胞中DGCR5 的表達(dá)水平是降低的。DGCR5 過(guò)表達(dá)抑制了結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖，對(duì)遷移和侵襲無(wú)明顯影響，機(jī)制可能與DGCR5 通過(guò)下調(diào)miR-21 來(lái)抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)有關(guān)。

肝癌作為常見(jiàn)的消化道腫瘤，預(yù)后很差。Wang等［40］發(fā)現(xiàn)DGCR5 在肝細(xì)胞癌中呈低表達(dá)， DGCR5過(guò)表達(dá)可顯著抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和侵襲，作用機(jī)制與抑制Wnt/β-catenin 信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)。DGCR5 也可以通過(guò)調(diào)節(jié)miR-346 及KLF14 來(lái)抑制肝癌的進(jìn)展［41］。在DGCR5 與另1 個(gè)預(yù)后極差的惡性腫瘤——膽囊癌關(guān)系的研究中，Liu 等［42］發(fā)現(xiàn)DGCR5 在膽囊癌組織和細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，而miR-3619-5p 表達(dá)下調(diào)，作用機(jī)制是通過(guò)激活MEK/ERK和JNK/p38 MAPK 信號(hào)通路與腫瘤抑制因子miR-3619-5p 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合對(duì)膽囊癌發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響。

胰腺癌也是治療效果很差的消化道腫瘤［43］，關(guān)于胰腺癌與DGCR5 的研究相對(duì)較多。Yong 等［44］發(fā)現(xiàn)在胰腺導(dǎo)管腺癌組織和細(xì)胞中，DGCR5 的表達(dá)顯著下調(diào)，同時(shí)體外實(shí)驗(yàn)表明DGCR5 和miR-320a 相互調(diào)節(jié)， DGCR5 可以逆轉(zhuǎn)miR-320a 誘導(dǎo)PDCD4 抑制，從而抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和5-FU 耐藥性。Li 等［45］在胰腺癌的組織和細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)DGCR5 的表達(dá)下調(diào)，并且通過(guò)miR-27a-3p 上調(diào)BNIP3 并激活p38 MAPK 信號(hào)通路，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，抑制胰腺癌生長(zhǎng)。而Liu 等［46］則發(fā)現(xiàn)胰腺癌組織和細(xì)胞中DGCR5 高表達(dá)，提示預(yù)后不良。DGCR5 的表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)、TNM 分期、淋巴浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，與性別、年齡、腫瘤大小及血管浸潤(rùn)間無(wú)顯著相關(guān)性。在體外實(shí)驗(yàn)中，下調(diào)DGCR5 可以顯著抑制胰腺癌細(xì)胞的集落形成與增殖能力，DGCR5 缺失可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和G0/G1細(xì)胞周期阻滯，DGCR5 增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移、侵襲和EMT 過(guò)程。潛在的機(jī)制是DGCR5 作為一種ceRNA，通過(guò)miR-3163 調(diào)節(jié)DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶2-α來(lái)抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白的表達(dá)。

2.4 LncRNA-DGCR5 與婦科腫瘤

宮頸癌是女性最常見(jiàn)的婦科腫瘤之一。在探索宮頸癌與DGCR5 關(guān)系的研究中，Liu［47］發(fā)現(xiàn)DGCR5 在宮頸癌細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，Wnt 信號(hào)通路卻被激活。DGCR5 的過(guò)度表達(dá)可抑制癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，機(jī)制與調(diào)控Wnt 信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)。還有1 項(xiàng)研究［48］同樣發(fā)現(xiàn)DGCR5 在宮頸癌細(xì)胞中下調(diào)，DGCR5 通過(guò)調(diào)節(jié)體內(nèi)外mTOR 信號(hào)通路抑制宮頸癌癥的進(jìn)展。Chen 等［49］在探討DGCR5 在卵巢癌中的表達(dá)、臨床病理特征、診斷和預(yù)后價(jià)值的研究中，發(fā)現(xiàn)卵巢癌組織中的DGCR5 比臨近正常組織降低了36.81%，與腫瘤體積大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量多、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、分期晚和總生存期短有顯著的相關(guān)性。這些研究表明DCGR5 作為抑癌基因參與婦科腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

2.5 LncRNA-DGCR5 與泌尿系統(tǒng)腫瘤

膀胱癌是最常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)腫瘤之一。Fang等［50］發(fā)現(xiàn)DGCR5 在膀胱癌組織和細(xì)胞中的表達(dá)下調(diào)，Kaplan-Meier 曲線分析出DGCR5 低表達(dá)的患者總生存率遠(yuǎn)低于DGCR5 高表達(dá)的患者。說(shuō)明DGCR5 低表達(dá)預(yù)示著更差的預(yù)后。DGCR5 過(guò)表達(dá)抑制了膀胱癌細(xì)胞的增殖、細(xì)胞周期進(jìn)展，同時(shí)也減少膀胱癌細(xì)胞遷移、侵襲和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。作用機(jī)制與胃癌研究相似［37］，即過(guò)表達(dá)的DGCR5 通過(guò)上調(diào)上皮性標(biāo)志E-cadherin 和下調(diào)間質(zhì)性標(biāo)志N-cadherin 來(lái)抑制膀胱癌癥細(xì)胞的遷移、侵襲。在研究腎癌與DGCR5 的關(guān)系中，有研究表明［51］DGCR5 亞型-1 在腎透明細(xì)胞癌細(xì)胞系和組織中表達(dá)顯著上調(diào)，而在乳頭狀腎細(xì)胞癌表達(dá)下調(diào)，DGCR5 檢查可能有助于腎透明細(xì)胞癌和乳頭狀腎細(xì)胞癌的鑒別診斷。在研究DGCR5在腎透明細(xì)胞癌組織樣本中的表達(dá)時(shí)，研究者使用不同的引物組得到了不一致的結(jié)果，這表明可能存在各種DGCR5 亞型。DGCR5 亞型-1 可以促進(jìn)腎透明癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，機(jī)制與調(diào)節(jié)miR-211-5p 來(lái)影響EMT 關(guān)鍵成分蝸牛蛋白及其下游靶點(diǎn)從而抑制E-cadherin 和CLDN7 的表達(dá)有關(guān)。Li 等［52］在前列腺癌的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)DGCR5 在前列腺癌的組織中表達(dá)是下調(diào)的，低表達(dá)DGCR5組的患者5 年總生存率明顯較低，DGCR5 通過(guò)下調(diào)TGF-β1 來(lái)減少前列腺癌的干細(xì)胞。

3 LncRNA DGCR5 與腫瘤的治療

3.1 LncRNA DGCR5 與化療

化學(xué)治療是惡性腫瘤的主要治療方法之一，但是耐藥卻是治療過(guò)程中的攔路虎［53］。隨著對(duì)DGCR5 逐漸深入的研究，人們發(fā)現(xiàn)DGCR5 可能是改善惡性腫瘤化療藥物耐藥的靶點(diǎn)。有研究證實(shí)DGCR5 在胰腺癌5-FU 耐藥細(xì)胞中的表達(dá)水平顯著降低，DGCR5 參與調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞對(duì)5-FU 的反應(yīng)，降低胰腺癌細(xì)胞對(duì)5-FU 的耐藥性［43］。Liu 等［44］發(fā)現(xiàn)DGCR5 的表達(dá)與化療藥吉西他濱敏感性呈負(fù)相關(guān)，下調(diào)DGCR5 可增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的敏感性，抑制DGCR5 的表達(dá)可能是胰腺癌對(duì)抗吉西他濱耐藥性的一種新途徑。

3.2 LncRNA DGCR5 與放療

放療是惡性腫瘤的重要治療方法之一。在研究放療與DGCR5 的關(guān)系中，Tang 等［25-26］發(fā)現(xiàn)DGCR5與食管癌的放射敏感性有關(guān)，敲除DGCR5 通過(guò)誘導(dǎo)miR-195 或miR-506 增強(qiáng)了放射敏感性。也有研究表明［54］食管鱗癌中miR-21 的過(guò)表達(dá)增加了食管鱗狀細(xì)胞癌對(duì)放射線的耐受。而通過(guò)總結(jié)DGCR5與不同腫瘤的關(guān)系，我們均發(fā)現(xiàn)DGCR5 與miR-21呈負(fù)相關(guān)［23，39］。因此，抑制DGCR5 的表達(dá)也可能是增加放療敏感性的一種新途徑。

3.3 LncRNA DGCR5 與靶向治療

近年來(lái)，越來(lái)越多的腫瘤治療靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，靶向治療地位逐步提高。對(duì)攜帶EGRF 突變的肺腺癌患者，EGFR-TKIs 顯示出顯著的療效，但也會(huì)出現(xiàn)耐藥，進(jìn)而導(dǎo)致肺癌進(jìn)展。雖然目前我們已知一部分EGFR-TKIs 的耐藥機(jī)制，但是對(duì)其具體耐藥機(jī)制仍在探索中。有研究團(tuán)隊(duì)［55］建立了4 種對(duì)阿法替尼或奧希替尼耐藥的肺腺癌細(xì)胞系，揭示了lncRNA DGCR5 及l(fā)nRNA，CRNDE 在EGFR-TKI 耐藥細(xì)胞中高表達(dá)。RNA 蛋白結(jié)合分析發(fā)現(xiàn)真核翻譯起始因子eIF4A3 與CRNDE 和DGCR5 結(jié)合。但是在接下來(lái)的實(shí)驗(yàn)中抑制DGCR5 的表達(dá)并沒(méi)有改變eIF4A3/MUC1 信號(hào)或p-EGFR，同時(shí)在轉(zhuǎn)染或不轉(zhuǎn)染DGCR5 siRNA 的情況下都不會(huì)顯著降低奧希替尼的IC50 值，因此該實(shí)驗(yàn)并沒(méi)有把DGCR5 作為候選lncRNA 進(jìn)行接下來(lái)的實(shí)驗(yàn)，但是基于該實(shí)驗(yàn)我們可以得知DGCR5 與該實(shí)驗(yàn)的候選因子均在靶向藥耐藥細(xì)胞中呈高表達(dá)，它也是非常具有潛力的lncRNA，應(yīng)在未來(lái)的研究中繼續(xù)探索肺癌或其他惡性腫瘤中DGCR5 與靶向藥物耐藥的具體作用機(jī)制，以期待它可以精準(zhǔn)治療惡性腫瘤帶來(lái)新的思路。

3.4 LncRNA DGCR5 與免疫治療

隨著腫瘤治療的發(fā)展，除了放化療、靶向治療之外，免疫治療時(shí)代已經(jīng)進(jìn)入了歷史舞臺(tái)，并且隨著對(duì)以PD-1/PD-L1 為靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的深入研究，免疫治療也被逐步推向一線。很多證據(jù)表明lncRNA 作為惡性腫瘤潛在的標(biāo)記物，在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中也發(fā)揮了重要的作用。Wu 等［56］發(fā)現(xiàn)lncRNA DGCR5 在免疫反應(yīng)、免疫系統(tǒng)過(guò)程和防御反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，研究結(jié)果顯示DGCR5 與PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG3、TIM-3 和B7-H3 呈 負(fù) 相 關(guān)，DGCR5可能通過(guò)Wnt/β-catenin 信號(hào)通路調(diào)節(jié)腫瘤的免疫。而Wnt/β-catenin 信號(hào)調(diào)節(jié)腫瘤免疫細(xì)胞（如樹(shù)突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞等）相互作用，調(diào)節(jié)腫瘤免疫反應(yīng)。Li 等［34］同樣在研究中發(fā)現(xiàn)DGCR5-S 調(diào)控T 細(xì)胞和Treg 細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn)，表明DGCR5-S 可能在免疫監(jiān)視中發(fā)揮作用。過(guò)表達(dá)的DGCR5-S 或激活了Wnt/β-catenin 信號(hào)通路可能對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療不敏感，其可能說(shuō)明DGCR5-S 及Wnt/β-catenin 與免疫抵抗有關(guān)。綜上所述，說(shuō)明DGCR5 在調(diào)節(jié)這些免疫檢查點(diǎn)方面具有潛在作用。

4 總結(jié)與展望

越來(lái)越多研究證實(shí)了惡性腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展與lncRNA 密切相關(guān)，它可作為惡性腫瘤早期診斷、精確治療和評(píng)估預(yù)后的潛在靶點(diǎn)［57］。LncRNA DGCR5 是lncRNA 家族的成員之一，也被發(fā)現(xiàn)在腫瘤組織和細(xì)胞中異常表達(dá)，參與惡性腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)控。

通過(guò)總結(jié)分析近5 年lncRNA DGCR5 與惡性腫瘤的相關(guān)研究，我們發(fā)現(xiàn)大多研究揭示了DGCR5與microRNAs（miRNAs/miRs）的相互作用。DGCR5作為ceRNA 的潛在靶點(diǎn)作用于肺癌［28］、胃癌［38］、膽囊癌［42］、胰腺導(dǎo)管腺癌［46］等惡性腫瘤。DGCR5通過(guò)調(diào)控其下游靶點(diǎn)（miR-21、miR-2861、miR-195、miR-506、miR-873-5p、miR-1180、miR-211-5p、miR-330-5p、miR-22-3p、miR-23b、miR-346、miR-3619-5p、miR-320a、miR27a3p 等），調(diào)節(jié)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展，且DGCR5 與這些下游靶點(diǎn)均表現(xiàn)出負(fù)相關(guān)。同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)同一靶點(diǎn)也可以作用于不同的惡性腫瘤，如miR-21 作為DGCR5 的靶點(diǎn)作用于鼻咽癌［23］、結(jié)直腸癌［39］，miR-211-5p 作為DGCR5 的靶點(diǎn)作用于非小細(xì)胞肺癌［29］、腎透明細(xì)胞癌［51］等。DGCR5 雖然在不同類型惡性腫瘤細(xì)胞或是同一類型惡性腫瘤不同細(xì)胞系表達(dá)水平存在差異，但卻都與microRNAs 呈負(fù)相關(guān)，而在臨近正常組織細(xì)胞中卻無(wú)這樣的相互作用，這表明了DGCR5 可能是潛在生物標(biāo)志物或靶點(diǎn)。LncRNA DGCR5 在惡性腫瘤作用通路也不盡相同，如Wnt/β-catenin信號(hào)通路在喉癌、肺癌、胰腺癌、宮頸癌等的作用機(jī)制為下調(diào)的DGCR5 可能通過(guò)抑制Wnt/β-catenin 信號(hào)通路及惡性腫瘤細(xì)胞EMT 抑制惡性腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移［58］。MEK/ERK1/2 和JNK/p38 MAPK 通路類似，在膽囊癌［42］、胰腺癌［45］中有報(bào)道DGCR5 也可激活這些信號(hào)通路而致腫瘤進(jìn)展。與lncRNA DGCR5 相關(guān)的信號(hào)通路還有很多，但目前研究還未能找到一個(gè)能夠完全控制癌癥的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)及信號(hào)通路，應(yīng)該繼續(xù)深入挖掘，從而全面了解惡性腫瘤的發(fā)生機(jī)制，讓惡性腫瘤的診治更加精準(zhǔn)、輕松、有效。此外，我們觀察到lncRNA DGCR5 可能與化療、靶向、放療及免疫治療有很大的相關(guān)性。我們可以通過(guò)調(diào)控lncRNA DGCR5 來(lái)抑制化療藥及靶向藥耐藥、增加放療及免疫治療的敏感性。

LncRNA DGCR5 在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展、耐藥中具有巨大潛力，但是對(duì)惡性腫瘤深入具體作用機(jī)制的探討仍比較有限。DGCR5 的表達(dá)大多數(shù)在體內(nèi)、體外表達(dá)一致，但有研究表明［42］DGCR5 表達(dá)在細(xì)胞試驗(yàn)中是上調(diào)的，而在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中是下調(diào)的。LncRNA DCGR5 是作為抑癌或致癌因子作用于惡性腫瘤存在爭(zhēng)議，這些看似矛盾的研究結(jié)論從側(cè)面證實(shí)了在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中DGCR5 起到了非常復(fù)雜的作用，這也可能與它不同的亞型相關(guān)［34，47］，我們?cè)谶M(jìn)一步的研究中需要區(qū)分DCGR5 的不同亞型、探索不同亞型的DCGR5 在惡性腫瘤中的作用機(jī)制，開(kāi)展更多的關(guān)于DGCR5 亞型的靶點(diǎn)診治惡性腫瘤的動(dòng)物、臨床研究，多中心、大量樣本研究證實(shí)DCGR5 在惡性腫瘤中的具體作用機(jī)制，證實(shí)DCGR5 對(duì)惡性腫瘤診治的價(jià)值，為臨床上惡性腫瘤的全程管理提供重要的理論依據(jù)。

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