存在肺實變的肺炎支原體肺炎患兒行支氣管肺泡灌洗術(shù)的預(yù)測模型構(gòu)建

王淑葉 張文波 萬瑜

（1.蚌埠醫(yī)學(xué)院，安徽蚌埠 233000；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院兒科，江蘇常州 213000）

肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae, MP）是引起社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia, CAP）常見的病原體之一，占兒童和青少年CAP 的10%～40%，在肺炎支原體肺炎（Mycoplasma pneumoniaepneumonia, MPP）流行期間其發(fā)病率更高［1］。MPP 急性期可出現(xiàn)不同程度的氣道黏膜損傷，嚴重時可導(dǎo)致氣道黏膜栓塞、炎癥性狹窄甚至阻塞，超過30%的難治性MPP 有支氣管黏液栓（bronchial mucus plugs, BMPs）形成［2］。BMPs 的形成可能與炎癥因子、氧化劑和免疫反應(yīng)有關(guān)［3］，如果不及時清除，會導(dǎo)致支氣管擴張、心律不齊、阻塞性支氣管炎，甚至急性呼吸衰竭，嚴重危及生命［4］?！秲和窝字гw肺炎診治指南（2023 年版）》指出，懷疑有黏液栓堵塞和塑型性支氣管炎的MPP 患兒應(yīng)盡早進行支氣管肺泡灌洗術(shù)（bronchoalveolar lavage, BAL），以減少并發(fā)癥和后遺癥的發(fā)生［5］。目前臨床中往往只采用影像學(xué)來判斷MPP 患兒是否行BAL，肺不張是支氣管鏡檢查干預(yù)的一個強有力指標，但許多存在BMPs的MPP患兒影像學(xué)表現(xiàn)為肺實變，沒有明顯肺不張征象。因此，使用一些關(guān)鍵的臨床變量預(yù)測存在肺實變的MPP 患兒是否行BAL 尤其重要。本研究旨在使用多種簡單的指標來開發(fā)一種模型，用于早期識別存在肺實變的MPP 患兒是否需行BAL。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選擇2019年8月—2022年9月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院兒科住院的202 例MPP 患兒為研究對象。根據(jù)是否進行BAL，分為非BAL 組（102 例）和BAL 組（100 例）。納入標準：（1）符合《兒童肺炎支原體肺炎診治指南（2023年版）》中的診斷標準［5］；（2）影像學(xué)提示肺實變；（3）年齡1～14 歲。排除標準：（1）先天性心臟病、染色體疾病、代謝性疾病、免疫缺陷疾病、血液腫瘤疾病、支氣管肺發(fā)育不良、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良和癲癇等；（2）對大環(huán)內(nèi)酯類藥物過敏；（3）既往有新生兒呼吸窘迫綜合征、細菌性腦炎或其他嚴重傳染??；（4）臨床資料不完整。本研究已獲南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（［2023］KY016-01），并豁免知情同意。

1.2 治療方法

確診MPP 后即予阿奇霉素10 mg/(kg·d)或紅霉素15 mg/(kg·d)抗感染治療，第1 個療程靜脈滴注7 d，3～4 d 后開始第2 個療程，靜脈滴注或口服3 d。

1.3 BAL

對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療≥7 d，仍有發(fā)熱、肺部體征改善不明顯、有明顯氣道阻塞，肺實變范圍擴大、肺不張或塑型性支氣管炎風險的患兒進行BAL，術(shù)前完善檢驗檢查，排除手術(shù)禁忌證，患兒家長簽署知情同意書。按《中國兒科可彎曲支氣管鏡術(shù)指南（2018年版）》［6］標準在全身麻醉下進行BAL。

1.4 資料收集

收集患兒的人口學(xué)特征（年齡、性別、發(fā)病季節(jié)、體重指數(shù)）、發(fā)熱時間、肺外并發(fā)癥、實驗室檢查［白細胞（white blood cell, WBC）計數(shù)、中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比、C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein, CRP）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH） 、 免 疫 球 蛋 白（immunoglobulin, Ig）、 谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase, ALT）、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）、降鈣素原（procalcitonin,PCT）、白蛋白（albumin, Alb）、血肌酐（serum creatinine, Scr）、血尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）、D-二聚體（D-dimer, D-D）、纖維蛋白原（fibrinogen, FIB）等］、影像學(xué)檢查（胸腔積液、肺不張、肺實變范圍）、支氣管鏡下異常（支氣管黏膜糜爛、黏液栓形成、支氣管狹窄）、治療（大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、糖皮質(zhì)激素）等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

運用SPSS 26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。符合非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［P50（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。多因素logistic 回歸篩選出BAL 的危險因素，并導(dǎo)入Rstudio（R4.2.3）軟件構(gòu)建預(yù)測模型；繪制受試者操作特征曲線（receiver operator characteristic curve, ROC 曲線）評估模型的區(qū)分度；采用Bootstrap重抽樣法進行內(nèi)部驗證，制作模型校準曲線并計算C-指數(shù)以評估模型的校準度。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒基線資料比較

兩組患兒年齡、性別構(gòu)成、體重指數(shù)、發(fā)病季節(jié)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患兒基線資料比較

2.2 兩組患兒臨床癥狀和體征比較

與非BAL 組相比，BAL 組患兒發(fā)熱、喘息發(fā)生率更高，且發(fā)熱時間、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療時間、糖皮質(zhì)激素治療時間更長（P＜0.05）。兩組患兒糖皮質(zhì)激素使用率、鼻部癥狀、缺氧及肺部體征比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患兒臨床癥狀和體征比較

2.3 兩組患兒實驗室檢查結(jié)果比較

BAL 組患兒血清中性粒細胞百分比、中性粒細胞與淋巴細胞比值、CRP、LDH、PCT、D-D、ESR 水平高于非BAL 組，而淋巴細胞百分比、Alb水平低于非BAL組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒實驗室檢查結(jié)果比較 ［P50（P25，P75）］

2.4 兩組患兒影像學(xué)結(jié)果比較

兩組患兒影像學(xué)均存在肺實變，單個肺葉和多個肺葉實變比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。BAL 組患兒胸腔積液、肺不張、支氣管狹窄的發(fā)生率高于非BAL組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患兒影像學(xué)結(jié)果比較 ［例（%）］

2.5 BAL組支氣管鏡下表現(xiàn)

BAL 組所有患兒支氣管鏡下均見病變部位黏膜充血，其中38 例（38.0%）見BMPs 形成，17 例（17.0%）存在支氣管狹窄，9例（9.0%）出現(xiàn)黏膜糜爛，36 例（36.0%） 支氣管內(nèi)有大量黃膿痰積聚。

2.6 存在肺實變的MPP 患兒行BAL 的影響因素分析

以分組情況為因變量（BAL組=1，非BAL組=0），將表2～4中P＜0.05的變量進行多因素logistic回歸分析，結(jié)果表明，發(fā)熱時間長、CRP 高、D-D高、合并胸腔積液與存在肺實變的MPP 患兒行BAL密切相關(guān)（P＜0.05），見表5。

表5 存在肺實變的MPP患兒需行BAL的多因素logistic回歸分析

2.7 預(yù)測模型的構(gòu)建和評價

根據(jù)多因素logistic 分析篩選出的變量構(gòu)建預(yù)測模型（圖1）。根據(jù)列線圖，得出每個預(yù)測指標對應(yīng)的分值，將各項得分相加得到總分，與總分相對應(yīng)的預(yù)測概率為肺實變MPP 患兒行BAL 的概率。例如，1例MPP患兒，發(fā)熱8 d，CRP 30 mg/L，D-D 1.0 mg/L，無胸腔積液，則該患兒總分為10+5+5+0=20 分，其行BAL 的風險約為0.95。ROC 曲線分析結(jié)果顯示，訓(xùn)練集的曲線下面積（area under the curve, AUC） 為0.915 （95%CI：0.827～0.938），靈敏度和特異度分別為0.826 和0.875，驗證集的AUC為0.983（95%CI：0.912～0.996），靈敏度和特異度分別為0.879和1.000，表明模型區(qū)分度良好（圖2）。采用Bootstrap 重抽樣法對模型進行內(nèi)部驗證，結(jié)果顯示校準后的C-指數(shù)為0.952（95%CI：0.901～0.986），繪制的訓(xùn)練集（圖3）和驗證集（圖4）的校準曲線表明模型預(yù)測概率與實際發(fā)生概率之間的一致性良好，具有較高的預(yù)測準確性。

圖1 患兒行BAL的列線圖預(yù)測模型 根據(jù)變量進行賦值，胸腔積液（無=0分，有=1分），發(fā)熱時間、CRP、D-D均為實測值，分別對應(yīng)分值橫軸上的具體分數(shù)，將各變量得分相加，得到總分，即可得出存在肺實變的MPP患兒行BAL的概率。

圖2 預(yù)測模型的ROC 曲線 訓(xùn)練集和驗證集中列線圖模型預(yù)測存在肺實變的MPP 患兒行BAL 的AUC 分別為0.915、0.983，提示模型區(qū)分度良好。

圖3 訓(xùn)練集模型的校準曲線 “理想曲線”代表最優(yōu)的預(yù)測效能，“原始曲線”為列線圖模型擬合出的預(yù)測概率曲線，“校正曲線”為校正過度擬合后的預(yù)測概率曲線，代表列線圖模型的預(yù)測效能，與“理想曲線”越接近則模型的預(yù)測效能越好。

圖4 驗證集模型的校準曲線 “理想曲線”代表最優(yōu)的預(yù)測效能，“原始曲線”為列線圖模型擬合出的預(yù)測概率曲線，“校正曲線”為校正過度擬合后的預(yù)測概率曲線，代表列線圖模型的預(yù)測效能，與“理想曲線”越接近則模型的預(yù)測效能越好。

3 討論

據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計，MP 感染引起的肺實變逐漸在兒童肺實變肺炎中占主導(dǎo)地位［7］，MP 感染可導(dǎo)致機體免疫功能紊亂，強烈的細胞免疫反應(yīng)導(dǎo)致纖毛功能嚴重受損［8］，嚴重影響纖毛對呼吸道黏液的清除，造成支氣管黏液堵塞，促進肺實變及肺不張的發(fā)生發(fā)展［9］。有報道稱5歲以上的患兒更易發(fā)生支氣管黏液阻塞［9-10］，本研究中發(fā)生肺實變的MPP患兒年齡中位數(shù)為6～7歲，這可能與較年長兒的免疫系統(tǒng)相對較年輕兒童更成熟，對MP感染更容易產(chǎn)生過度炎癥反應(yīng)有關(guān)。發(fā)生肺實變的MPP 患兒治療不及時會導(dǎo)致臨床預(yù)后不良，嚴重影響患兒健康。目前，BAL 治療肺實變的療效已得到廣泛認可［11-12］，且兒童支氣管鏡介入技術(shù)相對安全，甚至可用于新生兒。BAL 可以稀釋并排出大量黏稠痰液，顯著降低肺炎患兒的炎癥反應(yīng)、改善血氣指標和預(yù)后，同時可以觀察氣道解剖結(jié)構(gòu)、檢測致病菌，協(xié)助診治肺部疾?。?3］。本研究結(jié)果顯示，發(fā)熱時間長、CRP高、D-D高、合并胸腔積液是存在肺實變的MPP 患兒行BAL 的危險因素，與以往研究［7，10-11，13］一致。

本研究單因素分析顯示，BAL 組患兒中性粒細胞百分比、LDH、Alb、ESR、中性粒細胞與淋巴細胞比值、PCT水平顯著高于非BAL組，但多因素logistic 回歸分析結(jié)果顯示這些指標與MPP 患兒是否行BAL 無顯著相關(guān)性，因此不納入列線圖預(yù)測模型。在現(xiàn)有的預(yù)測工具中，列線圖的優(yōu)勢在于具有較高的準確性和良好的區(qū)分能力，且更方便、直觀。本研究分析結(jié)果顯示，訓(xùn)練集的AUC為0.915（95%CI：0.827～0.938），靈敏度和特異度分別為0.826 和0.875，驗證集的AUC 為0.983（95%CI：0.912～0.996），靈敏度和特異度分別為0.879和1.000，說明該模型具有較好的區(qū)分度。校準曲線提示模型預(yù)測結(jié)果與實際結(jié)果的一致性良好，校準后的C-指數(shù)達0.952 （95%CI：0.901～0.986），說明該模型具有較好的校準度。

有研究證實，發(fā)熱時間、CRP 水平、胸腔積液是MPP 患兒形成BMPs 的危險因素［4，9］，熱程、CRP 和D-D 水平、胸腔積液可作為評估MPP 病情嚴重程度的指標［14-16］。Bi等［15］將發(fā)熱時間、CRP、胸腔積液納入難治性MPP 早期預(yù)測模型，結(jié)果顯示，回顧性隊列中ROC曲線的AUC為0.899，靈敏度和特異度分別為74.0%和88.3%，符合率為86.6%；前瞻性隊列中ROC 曲線的AUC 為0.875，靈敏度和特異度分別為78.3%和86.2%，符合率為85.4%。本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)熱時間、CRP、D-D、胸腔積液也可作為MPP 患兒行BAL 的危險因素。CRP、D-D 是評估機體炎癥狀態(tài)的常用指標［17-18］，CRP 是反映機體炎癥反應(yīng)的重要生物標志物，在健康人血液中含量很低，當機體發(fā)生急性感染、急性心肌梗死、創(chuàng)傷時，體內(nèi)CRP 水平會在短時間內(nèi)升高［19］。MP感染也可激活機體纖溶系統(tǒng)，使D-D 水平升高，這可能與MPP 使肺組織缺血、缺氧，造成組織細胞酸中毒，損害血管內(nèi)皮，激活凝血系統(tǒng)使微血栓形成，進一步促進纖溶系統(tǒng)發(fā)揮作用有關(guān)。持續(xù)發(fā)熱會導(dǎo)致過度免疫炎癥反應(yīng)，強烈的肺部炎癥反應(yīng)導(dǎo)致黏膜糜爛發(fā)生率增高，同時氣道分泌物增多易形成BMPs，促進肺實變發(fā)展，肺實變壓迫毛細血管，使局部肺組織有效血藥濃度欠佳，且兒童抗菌藥物使用受限，這些因素均會導(dǎo)致MP感染的大葉性肺炎患兒行多次BAL的風險增加［7，20］。本研究基于上述危險因素建立列線圖來評估存在肺實變的MPP 患兒行BAL 的風險，且內(nèi)部驗證表明該模型具有較好的預(yù)測性能，Xu等［10］也認為列線圖模型可作為評估MPP患兒選擇柔性支氣管鏡治療必要性的工具，但并未開展進一步的研究證實。

列線圖將復(fù)雜的回歸方程可視化，簡單直觀，且臨床指標相對簡單，易于獲得，更有利于在臨床工作中應(yīng)用。本研究利用R軟件建立列線圖預(yù)測模型，經(jīng)內(nèi)部驗證模型的區(qū)分度和校準度均較好，說明該列線圖模型對存在肺實變的MPP 患兒是否需早期行BAL 具有良好的預(yù)測能力。本研究也有一定局限性，如樣本量有限、單中心回顧性病例分析，可能導(dǎo)致選擇偏倚，影響結(jié)果的穩(wěn)定性。

綜上所述，本研究制定的列線圖預(yù)測模型可根據(jù)發(fā)熱時間、CRP、D-D、胸腔積液評估存在肺實變的MPP 患兒行BAL 的概率，且模型預(yù)測效能良好，有助于臨床上對MPP 患兒是否行BAL 進行早期評估。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。