1990—2019年全球新生兒黃疸疾病負(fù)擔(dān)分析

左爽 李景 華子瑜

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014）

新生兒黃疸是指血清或血漿膽紅素水平過高導(dǎo)致新生兒皮膚、結(jié)膜和鞏膜出現(xiàn)黃染［1］。約60%足月兒、80%早產(chǎn)兒在生后第1 周內(nèi)出現(xiàn)黃疸［2］，新生兒黃疸通常無害，但是，如果沒有適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)和治療，部分新生兒可能出現(xiàn)嚴(yán)重的高膽紅素血癥，導(dǎo)致急性膽紅素腦病，甚至嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，包括腦性癱瘓、智力發(fā)育遲緩和聽力損害等［3］。關(guān)注新生兒黃疸疾病負(fù)擔(dān)并采取行動(dòng)是非常必要的。然而由于缺乏基于人群的研究，目前全球關(guān)于新生兒黃疸的流行病學(xué)研究資料較少。全球疾病負(fù)擔(dān)（global burden of disease, GBD）數(shù)據(jù)庫是目前全球關(guān)于疾病負(fù)擔(dān)覆蓋最廣、可信度最高的數(shù)據(jù)庫［4］。其最新數(shù)據(jù)庫更新至2019年。2016 年Olusanya 等［5］通過分析GBD 數(shù)據(jù)庫得出結(jié)論：新生兒高膽紅素血癥導(dǎo)致新生兒早期每10 萬活產(chǎn)兒1 309人死亡，在全球早期新生兒死因中排名第7，撒哈拉以南非洲和南亞的疾病負(fù)擔(dān)最大［5］，但該研究?jī)H關(guān)注新生兒黃疸死亡情況，未報(bào)道新生兒黃疸的發(fā)病情況及疾病負(fù)擔(dān)的變化趨勢(shì)。近30 年來，人口顯著增長(zhǎng)、老齡化及醫(yī)療水平明顯提高，對(duì)全球新生兒黃疸的發(fā)病、死亡水平影響及其變化趨勢(shì)，尚缺乏相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)。本研究從2019 年GBD 數(shù)據(jù)庫中提取新生兒黃疸發(fā)病率和死亡率及其變化趨勢(shì)等數(shù)據(jù)，分析其與國(guó)家社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況的關(guān)系，以提供更全面視角，促進(jìn)新生兒黃疸相關(guān)干預(yù)措施和保健政策的制定。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究的數(shù)據(jù)來自2019 年GBD 數(shù)據(jù)庫（https://ghdx.healthdata.org/gbd-2019）。2019 年GBD 數(shù)據(jù)庫使用DisMod MR 2.1 版，對(duì)非致死性疾病負(fù)擔(dān)進(jìn)行了分析、建模和估算，對(duì)世界人口進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，并報(bào)告為每10 萬人口中年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率（agestandardized incidence rate, ASIR）和年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率（age-standardized mortality rate, ASMR）。本研究中使用的204 個(gè)國(guó)家和地區(qū)的社會(huì)人口狀況數(shù)據(jù)，主要指社會(huì)人口指數(shù)（socio-demographic index, SDI）和全民健康覆蓋指數(shù)（universal health coverage index, UHCI）。SDI是GBD研究人員開發(fā)的一個(gè)衡量國(guó)家/地區(qū)發(fā)展?fàn)顩r的綜合指標(biāo)，其與人口健康結(jié)局密切相關(guān)。SDI 由人均滯后分配收入、15 歲及以上人口平均受教育年限、25 歲以下個(gè)人的總生育率綜合評(píng)估得出。SDI 為0 表示該地區(qū)與健康結(jié)局相關(guān)的發(fā)展程度為理論最低，SDI 為1 時(shí)則意味著該地區(qū)與健康結(jié)局相關(guān)的發(fā)展程度為理論最高［6］。2019年GBD數(shù)據(jù)庫制定的UHCI由衛(wèi)生服務(wù)領(lǐng)域的23個(gè)指標(biāo)組成，與集中醫(yī)療支出相關(guān)，旨在代表整個(gè)生命周期的醫(yī)療需求［7］。

1.2 統(tǒng)計(jì)分析指標(biāo)

GBD 數(shù)據(jù)庫收錄了204 個(gè)國(guó)家和地區(qū)相關(guān)數(shù)據(jù)，并根據(jù)SDI 值高低將這些地區(qū)分為低SDI、中低SDI、中等SDI、中高SDI 和高SDI 5 個(gè)地區(qū)；再根據(jù)流行病學(xué)同質(zhì)性和地理鄰近度將其分為安第斯拉丁美洲、澳大拉西亞、拉丁美洲南部等21 個(gè)GBD地區(qū)［8］。本研究利用GBD結(jié)果工具進(jìn)行檢索，收集各地區(qū)1990—2019 年“新生兒溶血性黃疸和其他新生兒黃疸”各年度發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)、年齡標(biāo)準(zhǔn)化率（age-standardized rate, ASR），具體包括ASIR 和ASMR 等數(shù)據(jù)。另外，本研究計(jì)算了“新生兒溶血性黃疸和其他新生兒黃疸”各年度發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)的相對(duì)變化比，以及ASIR 和ASMR 的估計(jì)年度變化百分比（estimated annual percent change, EAPC），以量化變化趨勢(shì)。

相對(duì)變化比計(jì)算公式是2019 年新生兒黃疸發(fā)病人數(shù)（死亡人數(shù)）與1990 年發(fā)病人數(shù)（死亡人數(shù)）之差/1990年發(fā)病人數(shù)（死亡人數(shù)）。計(jì)算ASR主要是排除年齡對(duì)發(fā)病率及死亡率的干擾。EAPC是一個(gè)目前廣泛使用的指標(biāo)，其作用是總結(jié)特定時(shí)間間隔內(nèi)ASR 趨勢(shì)。ASR 的趨勢(shì)反映在EAPC上，如果EAPC估計(jì)值及其95%CI的下限均＞0，則認(rèn)為ASR呈增加趨勢(shì)。相反，如果EAPC估計(jì)值及其95%CI的上限均小于0，則ASR 呈下降趨勢(shì)［9］。ASR及EAPC的計(jì)算方法既往已有研究報(bào)道［9］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)所保存各項(xiàng)數(shù)據(jù)進(jìn)行清洗整理后，直接應(yīng)用R4.2.1 軟件，安裝加載dplyr、officer、ggplot2等，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析并繪圖。此外，通過皮爾遜相關(guān)分析評(píng)估了204 個(gè)國(guó)家和地區(qū)ASIR 和ASMR 的EAPC 與SDI 值（2019 年）和UHCI（2019 年）的相關(guān)性，確定影響EAPC的潛在因素，P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 新生兒黃疸發(fā)病率和死亡率的全球變化趨勢(shì)

在全球范圍內(nèi)，新生兒黃疸的總發(fā)病人數(shù)從1990年的601 681例上升至2019年的626 005例，增加4.04%，同期新生兒黃疸的總體ASIR從1990年的9.15/10 萬上升至2019 年的9.67/10 萬［EAPC=0.13（95%CI：0.03～0.23）］（表1）。新生兒黃疸的死亡人數(shù)由1990年的128 119例下降至2019年的52 742例，降幅為58.83%，同期新生兒黃疸的總體ASMR從1990 年的1.96/10 萬下降至2019 年的0.81/10 萬［EAPC=-2.78（95%CI：-3.00～-2.57）］（表2）。

表1 全球及5個(gè)SDI地區(qū)新生兒溶血性黃疸和其他新生兒黃疸的發(fā)病情況（1990—2019年）

表2 全球及5個(gè)SDI地區(qū)新生兒溶血性黃疸和其他新生兒黃疸的死亡情況（1990—2019年）

2.2 新生兒黃疸發(fā)病率和死亡率的區(qū)域變化趨勢(shì)

1990—2019 年，5 個(gè)SDI 地區(qū)中，中低、中等、中高和高SDI地區(qū)新生兒黃疸發(fā)病人數(shù)均呈下降趨勢(shì)，以高SDI 地區(qū)下降幅度最大（53.58%），而低SDI 地區(qū)增加49.22%。中高及高SDI 地區(qū)的ASIR下降，而低、中低、中等SDI地區(qū)升高。5個(gè)SDI 地區(qū)新生兒黃疸死亡人數(shù)均有所下降，低SDI地區(qū)下降幅度較?。?9.03%），其他4 個(gè)SDI 地區(qū)下降幅度均超過50%。5 個(gè)SDI 地區(qū)新生兒黃疸的ASMR 均有下降，其中高SDI 地區(qū)死亡人數(shù)及ASMR 下降幅度均最大［EAPC=-5.09 （95%CI：-5.40～-4.77）］。見表1～2。

1990—2019 年，21 個(gè)GBD 地區(qū)中，大洋洲及撒哈拉以南非洲中部、東部、西部等地區(qū)發(fā)病人數(shù)上升較明顯（圖1）。拉丁美洲南部面臨著新生兒黃疸發(fā)病嚴(yán)重威脅，據(jù)2019 年數(shù)據(jù)，每1 萬人口中約2 例發(fā)生新生兒黃疸，其ASIR 為22.50/10萬，其次是安第斯拉丁美洲（ASIR：18.56/10萬）；相反，西歐地區(qū)面臨威脅最小（ASIR：0.77/10萬）（圖2）。21 個(gè)GBD 地區(qū)中，新生兒黃疸的ASIR 趨勢(shì)不同，其中8個(gè)地區(qū)呈上升趨勢(shì)，以拉丁美洲南部和加勒比海地區(qū)增長(zhǎng)趨勢(shì)較為明顯，而13 個(gè)地區(qū)呈下降趨勢(shì)，以東歐、中歐及東亞地區(qū)明顯（圖2）。新生兒黃疸死亡方面，20個(gè)地區(qū)死亡人數(shù)下降，其中中歐地區(qū)是發(fā)病人數(shù)降幅（79.51%）和死亡人數(shù)降幅（91.25%）均最大的地區(qū)，而大洋洲是唯一一個(gè)死亡人數(shù)呈增加的地區(qū)，增幅為4.11%（圖3）。2019年南亞地區(qū)面臨的考驗(yàn)較為嚴(yán)峻（ASMR：2.46/10 萬）；1990—2019 年，所有地區(qū)的ASMR 均呈下降趨勢(shì)，以中歐地區(qū)最為明顯（圖4）。

圖1 21個(gè)GBD地區(qū)新生兒溶血性黃疸和其他新生兒黃疸1990及2019年的發(fā)病人數(shù)

圖2 21個(gè)GBD地區(qū)新生兒溶血性黃疸和其他新生兒黃疸1990年及2019年ASIR和EAPC ［ASIR］年

圖3 21個(gè)GBD地區(qū)新生兒溶血性黃疸和其他新生兒黃疸1990及2019年的死亡人數(shù)

圖4 21 個(gè)GBD 地區(qū)新生兒溶血性黃疸和其他新生兒黃疸1990 年及2019 年ASMR 和EAPC ［ASMR］

2.3 1990—2019 年新生兒黃疸發(fā)病率和死亡率的國(guó)家變化趨勢(shì)

在204 個(gè)國(guó)家和地區(qū)中， 2019 年印度（103 254例）新生兒黃疸發(fā)病人數(shù)高居榜首，印度（103 254 例）、巴基斯坦（79 955 例）和尼日利亞（55 394 例）新生兒黃疸發(fā)病人數(shù)之和約占全球新生兒黃疸總發(fā)病人數(shù)（626 005 例）的40%。新生兒黃疸發(fā)病人數(shù)增加最明顯的國(guó)家是阿富汗（180%）， 其次是索馬里（161%）、 卡塔爾（157%）。世界各國(guó)的ASIR也呈現(xiàn)很大差異：2019年阿爾巴尼亞的ASIR 最大（38.13/10 萬），其次是北馬其頓（31.94/10 萬）和阿根廷（30.99/10 萬）。108 個(gè)國(guó)家或地區(qū)的ASIR 呈下降趨勢(shì)，其中拉脫維亞降幅最大［EAPC=-14.43（95%CI：-16.64～-12.16）］；64 個(gè)國(guó)家或地區(qū)的ASIR 呈上升趨勢(shì)，其中英國(guó)增幅最大［EAPC=0.71（95%CI：0.52～0.90）］；芬蘭、菲律賓、西班牙等32個(gè)國(guó)家或地區(qū)ASIR相對(duì)保持穩(wěn)定。

而且，印度（19 727 例）、巴基斯坦（16 744例）和尼日利亞（2 522 例）新生兒黃疸死亡人數(shù)也位居高位，這3個(gè)國(guó)家新生兒黃疸死亡總數(shù)占全球新生兒黃疸死亡總數(shù)（52 742 例）的73.93%。亞美尼亞的新生兒黃疸死亡人數(shù)降幅最大（97.56%），但根據(jù)GBD 數(shù)據(jù)庫直觀數(shù)據(jù)所示，亞美尼亞1990 年新生兒黃疸死亡病例數(shù)僅41例，故其參考意義不大。孟加拉國(guó)新生兒黃疸死亡人數(shù)降幅較大（84.13%），死亡人數(shù)由1990 年的12 725例降至2019年的2019例。印度新生兒黃疸死亡人數(shù)從1990 年的58 069 例降至2019 年的19 727 例，降幅為66.03%。巴基斯坦和尼日利亞新生兒黃疸死亡人數(shù)位居高位，但降幅不明顯（巴基斯坦降幅為15.83%，尼日利亞幾乎沒有變化）。僅尼日爾、索馬里等7個(gè)國(guó)家和地區(qū)2019年新生兒黃疸死亡人數(shù)較1990年有所增加。新生兒黃疸的ASMR在世界各國(guó)和地區(qū)也存在顯著差異，其中2019 年巴基斯坦ASMR 最大（5.29/10 萬）；除斯里蘭卡的ASMR［EAPC=0.01（95%CI：-0.95～0.98）］無明顯變化外，其余203個(gè)國(guó)家和地區(qū)的ASMR均呈下降趨勢(shì)。

2.4 ASIR和ASMR的EAPC與SDI及UHCI的相關(guān)性

2019年新生兒黃疸ASIR的EAPC與SDI之間無顯著相關(guān)性（ρ=-0.104，P=0.141）（圖5）。2019年新生兒黃疸ASMR 的EAPC 與SDI 之間呈顯著負(fù)相關(guān)（ρ=-0.320，P＜0.001）。2019 年新生兒黃疸ASIR 的EAPC 與UHCI 之間無顯著相關(guān)性（ρ=-0.076，P=0.282），而ASMR的EAPC與UHCI之間呈顯著負(fù)相關(guān)（ρ=-0.252，P＜0.001）（圖6）。

圖5 2019年新生兒溶血性黃疸和其他新生兒黃疸ASIR和ASMR與SDI的關(guān)系 用圓點(diǎn)表示204個(gè)國(guó)家和地區(qū)的2019年新生兒溶血性黃疸和其他新生兒黃疸發(fā)病人數(shù)/死亡人數(shù)，圓點(diǎn)的大小隨著新生兒黃疸的發(fā)病人數(shù)或死亡人數(shù)增加而增大。［ASIR］年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率；［ASMR］年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率；［EAPC］估計(jì)年度變化百分比；［SDI］社會(huì)人口學(xué)指數(shù)。

圖6 2019年新生兒溶血性黃疸和其他新生兒黃疸ASIR和ASMR的EAPC與UHCI的關(guān)系 用圓點(diǎn)表示204個(gè)國(guó)家和地區(qū)的2019年新生兒溶血性黃疸和其他新生兒黃疸發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)，圓點(diǎn)的大小隨著新生兒黃疸的發(fā)生人數(shù)或死亡人數(shù)增加而增大。［ASIR］年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率；［ASMR］年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率；［EAPC］估計(jì)年度變化百分比；［UHCI］社會(huì)人口學(xué)指數(shù)。

3 討論

本研究使用2019 年GBD 數(shù)據(jù)庫提供的數(shù)據(jù)，從全球視角、區(qū)域趨勢(shì)、國(guó)家層面具體分析新生兒黃疸的疾病負(fù)擔(dān)，并研究了其與國(guó)家社會(huì)經(jīng)濟(jì)之間的聯(lián)系。值得注意的是，隨著社會(huì)發(fā)展及經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療水平的提高，許多疾病的全球發(fā)病人數(shù)較前有明顯下降，而1990—2019 年新生兒黃疸全球發(fā)病人數(shù)上升了4.04%，同期新生兒黃疸的總體ASIR 亦上升（EAPC=0.13），而死亡人數(shù)和總體ASMR下降（EAPC=-2.78）。

新生兒黃疸的發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)在不同地區(qū)和國(guó)家之間存在顯著差異。盡管本研究發(fā)現(xiàn)2019 年新生兒黃疸ASIR 的EAPC 與SDI 和UHCI 之間無顯著聯(lián)系，而ASMR的EAPC與SDI和UHCI之間呈顯著負(fù)相關(guān)，但直觀數(shù)據(jù)顯示，低SDI地區(qū)新生兒黃疸事件增加了約50%，低SDI 和中低SDI 地區(qū)的ASIR分別為13.35/10萬和12.03/10萬。1990—2019 年間，南亞地區(qū)和撒哈拉以南非洲面臨的考驗(yàn)較為嚴(yán)峻，這兩個(gè)地區(qū)新生兒黃疸在新生兒死因中分別排名第7 和第8［3］。印度、巴基斯坦和尼日利亞及其他低收入、中低收入國(guó)家的負(fù)擔(dān)較重，75%以上受到黃疸影響的嬰兒生活在低收入和中低收入國(guó)家［10］，提示新生兒黃疸疾病負(fù)擔(dān)與社會(huì)人口狀況密切相關(guān)。

本研究利用2019 年GBD 數(shù)據(jù)庫資料系統(tǒng)地闡明了新生兒黃疸的發(fā)病情況、死亡情況及近30 年來的變化趨勢(shì)，并分析了該疾病與社會(huì)經(jīng)濟(jì)的關(guān)系，即使目前經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療水平大幅提高，新生兒黃疸疾病負(fù)擔(dān)仍不容小覷，尤其是在低收入和中低收入國(guó)家。低收入和中低收入國(guó)家新生兒黃疸疾病負(fù)擔(dān)較重的原因可能包括以下幾個(gè)方面。首先，低收入及中低收入國(guó)家家庭對(duì)新生兒黃疸風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識(shí)不足，出院后早期跟蹤監(jiān)控新生兒黃疸的可行性并不高［10］。其次，在這些國(guó)家，新生兒黃疸的早期識(shí)別診斷也較為困難，在低收入及中低收入國(guó)家中新生兒黃疸的早期識(shí)別主要依賴于臨床醫(yī)生的視覺評(píng)估。血清總膽紅素濃度大于5～6 mg/dL（85～100 μmol/L）即為肉眼可見的新生兒黃疸，但即使是有經(jīng)驗(yàn)的新生兒科醫(yī)生也可能會(huì)漏診血清總膽紅素遠(yuǎn)高于此閾值的黃疸［11］。血清總膽紅素實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)是診斷新生兒黃疸的金標(biāo)準(zhǔn)，此項(xiàng)檢測(cè)可能需要高達(dá)1 500 μL 的血液和設(shè)備齊全的實(shí)驗(yàn)室，獲取結(jié)果時(shí)間也較長(zhǎng)［12］。在資源匱乏的地區(qū)，實(shí)驗(yàn)室較為偏遠(yuǎn)、設(shè)備簡(jiǎn)陋，許多情況下不能及時(shí)提供準(zhǔn)確結(jié)果。由于醫(yī)療資源有限，低收入及中低收入國(guó)家中通常缺乏有效的光療設(shè)備［13］，換血治療的開展也較為困難，因此，許多黃疸患兒因無法獲得及時(shí)治療，進(jìn)展為膽紅素腦病甚至死亡。尼日利亞的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，向母親提供有關(guān)新生兒黃疸及其風(fēng)險(xiǎn)的詳細(xì)信息與尼日利亞急性膽紅素腦病發(fā)病率的降低有關(guān)［14］。因此，建議低收入和中低收入國(guó)家政府大力宣教普及新生兒黃疸相關(guān)知識(shí)。Westenberg 等［15］研究表明，與傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室血清膽紅素檢測(cè)相比，使用手持即時(shí)檢測(cè)（point-of-care）設(shè)備定量檢測(cè)膽紅素水平需要的血容量更少，并能更快獲得結(jié)果、指導(dǎo)治療；經(jīng)皮膽紅素測(cè)定作為無創(chuàng)檢測(cè)，是很好的篩選工具。因此，建議當(dāng)?shù)蒯t(yī)院大力引進(jìn)手持即時(shí)檢測(cè)設(shè)備及經(jīng)皮測(cè)量膽紅素設(shè)備監(jiān)測(cè)膽紅素水平，降低成本，且相關(guān)技術(shù)要求更低，可操作性更強(qiáng)。有報(bào)道，將手機(jī)攝像頭與先進(jìn)的數(shù)字圖像處理技術(shù)結(jié)合監(jiān)測(cè)黃疸，使新生兒黃疸的識(shí)別監(jiān)測(cè)更簡(jiǎn)單、高效［16］，這尤其對(duì)低收入、中低收入國(guó)家有積極意義。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，全球新生兒黃疸發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，而死亡率呈下降趨勢(shì)；新生兒黃疸疾病負(fù)擔(dān)與社會(huì)發(fā)展及經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療水平有關(guān)。然而，應(yīng)注意以下限制：（1）GBD 研究中對(duì)該疾病統(tǒng)稱為新生兒溶血性黃疸和其他新生兒黃疸，并未對(duì)新生兒黃疸的病因進(jìn)行具體分類。因此，本研究無法進(jìn)一步分析不同原因引起新生兒黃疸的發(fā)病率和死亡率情況，無法指導(dǎo)重點(diǎn)防治。（2）ASIR和ASMR中的EAPC及發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)的相對(duì)變化被用于評(píng)估其1990—2019 年的長(zhǎng)期趨勢(shì)，可能忽略了近期因醫(yī)療水平及相關(guān)知識(shí)普及所帶來的短期干預(yù)成果。（3）從某種程度上說，新生兒黃疸很難預(yù)防，本研究只能通過分析GBD 數(shù)據(jù)庫提供的數(shù)據(jù)展示相關(guān)疾病負(fù)擔(dān)，有利于重點(diǎn)地區(qū)早期識(shí)別、早期治療。新生兒黃疸仍是全球性問題，尤其是在低收入和中低收入國(guó)家，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)著力于研究其具體機(jī)制、詳細(xì)的病因和誘因，做到早期診斷、干預(yù)，以減輕其引起的巨大負(fù)擔(dān)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。