生長(zhǎng)抑素對(duì)重癥消化道術(shù)后嬰兒胃腸激素水平和臨床預(yù)后的影響：一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究

祁伯祥 柳智 朱磊 盛利平 胡爽爽 溫娜娜 錢同

（徐州市兒童醫(yī)院外科重癥監(jiān)護(hù)室，江蘇徐州 221006）

重癥新生兒消化道畸形和嬰兒急腹癥病情進(jìn)展快，延誤治療可導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，急診手術(shù)常是首選的治療方案。手術(shù)麻醉、手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)中牽拉及應(yīng)激反應(yīng)、腹腔感染等因素均可導(dǎo)致患兒術(shù)后出現(xiàn)胃腸道功能障礙，進(jìn)而影響疾病的轉(zhuǎn)歸［1］。術(shù)后禁食、腸外營(yíng)養(yǎng)及感染等因素易導(dǎo)致腸道外分泌和內(nèi)分泌紊亂，引起術(shù)后嬰兒體內(nèi)代謝失衡，繼而出現(xiàn)消化道出血、吻合口瘺、營(yíng)養(yǎng)不耐受、脫離呼吸機(jī)困難等并發(fā)癥。

胃泌素（gastrin, GAS）、胃動(dòng)素（motilin,MTL）、胰島素、胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）等胃腸激素是調(diào)節(jié)胃腸功能的重要激素。既往研究顯示，生長(zhǎng)抑素可顯著減少內(nèi)臟血流，降低門(mén)靜脈壓力，降低側(cè)支循環(huán)的血流和壓力，減少肝臟血流量［2］，并可抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌，減少胰腺的內(nèi)分泌和外分泌，有效減少胃腸道消化液的產(chǎn)生，從而減少腸腔內(nèi)消化液潴留，降低腸腔內(nèi)和腹腔內(nèi)的壓力［3］，改善胃腸道微循環(huán)，有利于腸道內(nèi)感染的控制和胃腸蠕動(dòng)早期恢復(fù)。我們前期的研究也顯示生長(zhǎng)抑素可顯著降低急腹癥患兒術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)，改善胃腸功能，降低并發(fā)癥的發(fā)生率，有益于疾病預(yù)后［4］。然而對(duì)于消化道疾病術(shù)后重癥嬰兒，生長(zhǎng)抑素對(duì)胃腸激素水平及臨床預(yù)后的影響如何，尚不清楚。本研究將生長(zhǎng)抑素應(yīng)用于消化道疾病術(shù)后重癥嬰兒的治療，觀察其對(duì)胃腸道激素水平及臨床預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。采用隨機(jī)數(shù)字表法將2019 年6 月—2021 年6 月59 例入住徐州市兒童醫(yī)院外科重癥監(jiān)護(hù)室的重癥消化道術(shù)后嬰兒隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，其中對(duì)照組30 例，觀察組29 例。本研究中重癥消化道術(shù)后嬰兒是指消化道術(shù)后需要轉(zhuǎn)入外科重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)行一系列生命支持、病情不穩(wěn)定的嬰兒，或是消化道術(shù)后合并其他臟器功能受損或功能不全，需要監(jiān)護(hù)治療的嬰兒。

對(duì)照組中，男18例，女12例；年齡5 d至11.6個(gè)月；體重1.83～9.51 kg。其原發(fā)病包括：先天性腹裂3例，先天性膈疝2例，先天性胃壁肌層缺損2 例，先天性環(huán)狀胰腺1 例，先天性食管閉鎖10例，多發(fā)性腸閉鎖5例，壞死性小腸結(jié)腸炎并穿孔4例，腸扭轉(zhuǎn)壞死1例，先天性巨結(jié)腸并穿孔1例，急性壞疽性闌尾炎并穿孔1例。

觀察組中，男17例，女12例；年齡4 d至11.2個(gè)月；體重1.76～10.02 kg。其原發(fā)病包括：先天性腹裂3例，先天性膈疝3例，先天性食管閉鎖9例，先天性環(huán)狀胰腺1例，多發(fā)性腸閉鎖4例，壞死性小腸結(jié)腸炎并穿孔5例，急性腸套疊合并腸壞死穿孔1例，先天性巨結(jié)腸并穿孔1例，急性壞疽或穿孔性闌尾炎2例。

兩組年齡、性別、體重的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究已獲得徐州市兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2019-1-4）及患兒家屬知情同意。

表1 兩組嬰兒一般資料的比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：消化道疾病術(shù)后嬰兒（年齡0～1歲），同時(shí)符合以下5 項(xiàng)中任何1 項(xiàng)。（1）術(shù)前及術(shù)后需要機(jī)械通氣的嬰兒；（2）術(shù)前有多臟器功能損害或衰竭的嬰兒；（3）術(shù)前及術(shù)后有嚴(yán)重感染的嬰兒，包括嚴(yán)重的肺部、腹腔、血流感染等；（4）早產(chǎn)低出生體重合并嚴(yán)重先天性消化道畸形的嬰兒；（5）全身狀況差、病情評(píng)估不穩(wěn)定的術(shù)后嬰兒。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并消化系統(tǒng)外的其他先天性發(fā)育畸形（如先天性心臟病、先天性腦發(fā)育畸形等）；（2）腹部外傷和/或腹腔內(nèi)大出血；（3）有腎病、血友病等其他基礎(chǔ)疾??；（4）有先天性免疫缺陷和/或遺傳代謝性疾病。

1.3 治療方法

兩組嬰兒術(shù)后均給予常規(guī)治療，包括禁食、胃腸減壓、止血、奧美拉唑抑制胃酸、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、抗感染、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡等對(duì)癥支持治療。觀察組除常規(guī)治療外，加用生長(zhǎng)抑素（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇海岸藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20066708）治療，以每小時(shí)3.5 μg/kg持續(xù)靜脈泵入，連用7 d［5-7］。

1.4 觀察指標(biāo)

檢測(cè)嬰兒術(shù)前、術(shù)后第3天和術(shù)后第7天血清GAS、MTL、胰島素、GLP-1 水平。觀察嬰兒術(shù)后恢復(fù)情況：首次肛門(mén)排氣時(shí)間、腸鳴音恢復(fù)時(shí)間、首次排便時(shí)間及胃腸減壓量等，并觀察兩組嬰兒并發(fā)癥（腹腔殘余膿腫、炎性腸梗阻、切口感染、切口疝、粘連性腸梗阻）發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理與分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較行兩樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布者用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較行Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)。治療前后多個(gè)時(shí)間點(diǎn)計(jì)量資料的比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。重復(fù)測(cè)量方差分析數(shù)據(jù)進(jìn)行Mauchly球形度檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)。各時(shí)點(diǎn)兩兩比較采用Bonferroni 法校正檢驗(yàn)水準(zhǔn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清GAS水平的比較

重復(fù)測(cè)量方差分析顯示：觀察組和對(duì)照組組間GAS 水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=26.20，P＜0.001）；不同時(shí)點(diǎn)GAS 水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=99.16，P＜0.001）；時(shí)間與組間有交互效應(yīng)（F=91.11，P＜0.001）。由于時(shí)間與組間存在交互效應(yīng)，遂進(jìn)一步進(jìn)行兩因素的簡(jiǎn)單效應(yīng)分析。組間簡(jiǎn)單效應(yīng)分析顯示，術(shù)后第3天和第7天觀察組GAS水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。時(shí)點(diǎn)簡(jiǎn)單效應(yīng)分析顯示，觀察組術(shù)后第7天的GAS水平均高于術(shù)前和術(shù)后第3 天（P＜0.05），術(shù)后第3 天高于術(shù)前（P＜0.05）；對(duì)照組術(shù)前、術(shù)后第3天及術(shù)后第7天GAS水平的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組血清GAS、MTL、胰島素及GLP-1水平的比較 （± s，pg/mL）

表2 兩組血清GAS、MTL、胰島素及GLP-1水平的比較 （± s，pg/mL）

注：a 示與同組術(shù)前比較，P＜0.05；b 示與同組術(shù)后第3 天比較，P＜0.05；c 示與對(duì)照組比較，P＜0.05。［GAS］胃泌素；［MTL］胃動(dòng)素；［GLP-1］胰高血糖素樣肽-1。

組別對(duì)照組觀察組例數(shù)30 29 GAS (pg/mL)MTL (pg/mL)術(shù)前47±15 47±16術(shù)后第3天45±16 72±23a,c術(shù)后第7天48±14 90±26a,b,c術(shù)前179±41 158±42術(shù)后第3天166±37 189±39a,c術(shù)后第7天169±37 221±37a,b,c組別對(duì)照組觀察組例數(shù)30 29胰島素 (mU/L)GLP-1 (pmol/L)術(shù)后第7天6.8±0.8a,b 16.8±2.9a,b,c術(shù)前6.3±1.6 5.8±1.6術(shù)后第3天6.9±1.2 9.7±2.3a,c術(shù)后第7天7.2±1.7 14.7±3.2a,b,c術(shù)前4.9±0.9 5.3±1.4術(shù)后第3天5.9±0.7a 10.4±1.8a,c

2.2 兩組血清MTL水平的比較

重復(fù)測(cè)量方差分析顯示：觀察組和對(duì)照組組間MTL 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=3.79，P=0.057）；不同時(shí)點(diǎn)MTL 水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=27.49，P＜0.001）；時(shí)間與組間有交互效應(yīng)（F=49.03，P＜0.001）。由于時(shí)間與組間存在交互效應(yīng)，遂進(jìn)一步進(jìn)行兩因素的簡(jiǎn)單效應(yīng)分析。組間簡(jiǎn)單效應(yīng)分析顯示，術(shù)后第3天和第7天觀察組MTL水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。時(shí)點(diǎn)簡(jiǎn)單效應(yīng)分析顯示，觀察組術(shù)后第7天的MTL水平高于術(shù)前和術(shù)后第3天（P＜0.05），術(shù)后第3 天高于術(shù)前（P＜0.05）；對(duì)照組各時(shí)點(diǎn)間MTL 水平的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組血清胰島素水平的比較

重復(fù)測(cè)量方差分析顯示：觀察組和對(duì)照組組間胰島素水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=55.95，P＜0.001）；不同時(shí)點(diǎn)胰島素水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=173.82，P＜0.001）；時(shí)間與組間有交互效應(yīng)（F=115.07，P＜0.001）。由于時(shí)點(diǎn)與組間存在交互效應(yīng)，遂進(jìn)一步進(jìn)行兩因素的簡(jiǎn)單效應(yīng)分析。組間簡(jiǎn)單效應(yīng)分析顯示，術(shù)后第3天和第7天觀察組胰島素水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。時(shí)點(diǎn)簡(jiǎn)單效應(yīng)分析顯示，觀察組術(shù)后第7天胰島素水平高于術(shù)前和術(shù)后第3 天（P＜0.05），術(shù)后第3 天高于術(shù)前（P＜0.05）；對(duì)照組術(shù)前、術(shù)后第3 天、術(shù)后第7 天胰島素水平的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組血清GLP-1水平的比較

重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，觀察組和對(duì)照組組間GLP-1 水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=231.39，P＜0.001）；不同時(shí)點(diǎn)GLP-1水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=427.18，P＜0.001）；時(shí)點(diǎn)與組間有交互效應(yīng)（F=220.54，P＜0.001）。由于時(shí)點(diǎn)與組間存在交互效應(yīng)，遂進(jìn)一步進(jìn)行兩因素的簡(jiǎn)單效應(yīng)分析。組間簡(jiǎn)單效應(yīng)分析顯示，術(shù)后第3天和第7天觀察組GLP-1 水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。時(shí)點(diǎn)簡(jiǎn)單效應(yīng)分析顯示，觀察組和對(duì)照組術(shù)后第7天GLP-1水平均高于術(shù)前和術(shù)后第3天（P＜0.05），術(shù)后第3天高于術(shù)前（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.5 兩組術(shù)后恢復(fù)情況的比較

觀察組術(shù)后首次肛門(mén)排氣時(shí)間、腸鳴音恢復(fù)時(shí)間和首次排便時(shí)間均短于對(duì)照組，同時(shí)24 h 胃腸減壓量小于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組術(shù)后恢復(fù)情況的比較

2.6 兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況的比較

對(duì)照組30 例患兒中，術(shù)后10 例（33%）出現(xiàn)并發(fā)癥，其中炎性腸梗阻4例，切口感染3例，粘連性腸梗阻3 例。觀察組29 例患兒中，術(shù)后3 例（10%）出現(xiàn)并發(fā)癥，其中炎性腸梗阻1 例，切口感染1例，切口疝1例。觀察組并發(fā)癥總發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（χ2=4.54，P=0.033）。

3 討論

嬰兒的急腹癥和新生兒期的先天性消化道畸形，如先天性腹裂、先天性食管閉鎖、先天性膈疝等是外科重癥監(jiān)護(hù)室的常見(jiàn)病，均是需要急診手術(shù)的消化道疾病。嬰兒的胃腸道發(fā)育不完善，腸壁薄，通透性高，屏障功能差，腸內(nèi)毒素易經(jīng)腸黏膜進(jìn)入體內(nèi)，引起全身感染。且嬰兒胃腸激素分泌不健全，腸系膜血液供給不足，消化吸收能力差，消化道手術(shù)耐受能力較差，術(shù)后易出現(xiàn)腸道水腫、應(yīng)激性潰瘍、消化道出血、吻合口愈合緩慢、吻合口瘺、腹腔感染、炎癥性及粘連性腸梗阻等并發(fā)癥。尤其需要注意的是消化液潴留，消化液潴留會(huì)加劇腸壁水腫，引起水電解質(zhì)紊亂，也可引起腸腔壓力增高，腸壁微循環(huán)障礙，導(dǎo)致腸功能減弱或消失，部分患兒需再次手術(shù)，甚至多次手術(shù)，增加了感染相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。重癥消化道術(shù)后患兒需要長(zhǎng)期胃腸外營(yíng)養(yǎng)，可能導(dǎo)致患兒胃腸道功能失用性減退，甚至遺留后遺癥，均給術(shù)后治療和預(yù)后帶來(lái)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

常見(jiàn)的胃腸激素有GAS、MTL、胰島素、胰高血糖素等。GAS是胃竇部及十二指腸黏膜的G細(xì)胞分泌的胃腸激素，具有促進(jìn)胃酸及胃蛋白酶原分泌、促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)和胃排空及營(yíng)養(yǎng)腸黏膜等重要作用［8］。MTL 主要由小腸細(xì)胞分泌的激素，作用于胃動(dòng)素受體，刺激胃酸分泌，通過(guò)內(nèi)分泌和神經(jīng)途徑激發(fā)胃腸的消化間期復(fù)合運(yùn)動(dòng)Ⅲ期收縮興奮胃腸平滑?。?-10］。血清GAS、MTL水平與胃腸道蠕動(dòng)功能密切相關(guān)［11］。胰高血糖素具有促進(jìn)胰島素分泌，刺激生長(zhǎng)抑素釋放，抑制胃酸分泌和延長(zhǎng)胃排空等生理作用。GLP-1是胰高血糖素原基因表達(dá)的產(chǎn)物，是一種內(nèi)源性的促胰島素釋放激素，在血糖升高時(shí)，可以加強(qiáng)胰島細(xì)胞分泌胰島素的能力［12-13］。有研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性GLP-1抑制胃十二指腸的動(dòng)力，抑制餐后胃竇的收縮，促進(jìn)幽門(mén)的收縮，發(fā)揮抑制胃排空的生理作用［9］。GLP-1也可以抑制十二指腸、空腸的動(dòng)力和移行復(fù)合運(yùn)動(dòng)，延長(zhǎng)小腸的運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間［14］。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，重癥胰腺炎術(shù)后患者GAS和MTL水平高于常規(guī)治療組，其胃腸動(dòng)力不足的同時(shí)，GAS 和MTL 對(duì)胃、十二指腸黏膜有侵襲作用［15］，且消化性潰瘍患者血清GAS和MTL水平顯著高于正常人［16］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組術(shù)前GAS、MTL、胰島素、GLP-1等激素水平與對(duì)照組無(wú)明顯差異，而觀察組術(shù)后第3天和第7天的GAS、MTL、胰島素、GLP-1 水平均顯著高于對(duì)照組，且第7 天的水平高于第3天，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示生長(zhǎng)抑素可顯著提升重癥消化道術(shù)后嬰兒的胃腸激素分泌水平，并且是一個(gè)持續(xù)促進(jìn)的作用。觀察組患兒首次肛門(mén)排氣時(shí)間、腸鳴音恢復(fù)時(shí)間和首次排便時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，24 h胃腸減壓量顯著少于對(duì)照組，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，提示生長(zhǎng)抑素可顯著改善重癥消化道術(shù)后嬰兒胃腸功能，這與既往研究結(jié)果［17］一致。其機(jī)制可能是生長(zhǎng)抑素能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)激素和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，降低應(yīng)激反應(yīng)及胃腸道、心血管系統(tǒng)的生理活動(dòng)，抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌，減少胰腺的內(nèi)分泌和外分泌，有效減少胃腸道消化液的產(chǎn)生和潴留，降低腸腔內(nèi)和腹腔內(nèi)的壓力［3］，改善胃腸道微循環(huán)，既有利于腸道內(nèi)感染的控制，也有利于胃腸蠕動(dòng)的盡早恢復(fù)。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)GAS 和MTL有抗炎和抗傷害的作用［18］。外科領(lǐng)域應(yīng)用生長(zhǎng)抑素證實(shí)對(duì)消化道出血、重癥胰腺炎、胰瘺、腸梗阻等疾病的治療有較好的臨床療效［19］。

綜上所述，本研究顯示，生長(zhǎng)抑素能夠調(diào)節(jié)重癥消化道術(shù)后嬰兒的胃腸激素分泌，明顯促進(jìn)GAS、MTL、胰島素及GLP-1 的分泌水平，降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，改善患兒預(yù)后。但本研究為單中心研究，樣本數(shù)量較少，未按病種及病情嚴(yán)重程度進(jìn)行亞組分析，因此需進(jìn)一步開(kāi)展更大樣本的多中心研究，為生長(zhǎng)抑素的臨床應(yīng)用提供更有力的循證依據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者聲明無(wú)任何利益沖突。