屈螺酮炔雌醇輔助治療早期妊娠稽留流產(chǎn)的療效

吳茜,檀宏敏,張馳,吳花敏,劉麗榮,林丹玫

稽留流產(chǎn)又稱過期流產(chǎn),指胚胎或胎兒已死亡且滯留宮腔內(nèi)未能及時(shí)自然排出,是自然流產(chǎn)的一種特殊情況,發(fā)生在孕12周之前者,稱為早期妊娠稽留流產(chǎn),其發(fā)生率約為10%[1-2]。稽留流產(chǎn)可有或無腹痛、陰道出血等癥狀,常因診治延遲,造成胚胎死亡時(shí)間長(zhǎng),與子宮壁粘連緊密,故常使用負(fù)壓吸宮術(shù)或聯(lián)合藥物治療。清宮術(shù)可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜基底層和宮頸黏膜損傷,還可能引發(fā)子宮內(nèi)膜纖維化,增加宮腔粘連發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。宮腔粘連則會(huì)導(dǎo)致婦女月經(jīng)紊亂、宮腔炎癥,甚至不孕等癥狀,嚴(yán)重影響女性的生育能力[3]。隨著彩色多普勒超聲和血清β人絨毛膜促性腺激素檢測(cè)的廣泛應(yīng)用,多數(shù)稽留流產(chǎn)患者在胚胎死亡初期即可得到診治,在死亡胚胎與子宮壁致密粘連前進(jìn)行藥物干預(yù),從而降低清宮術(shù)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但有研究報(bào)道,稽留流產(chǎn)藥物治療成功率差異較大,為64%～83%[4-6],且可引起丘腦—垂體—卵巢軸功能失調(diào),造成陰道長(zhǎng)期出血、出血量增多等癥狀,導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào),同時(shí)影響子宮內(nèi)膜修復(fù),嚴(yán)重者甚至需行清宮術(shù),還可出現(xiàn)多種并發(fā)癥,如感染、貧血及不孕等[7]。屈螺酮炔雌醇片是一種口服短效避孕藥,是炔雌醇和屈螺酮的復(fù)方制劑,不僅有止血作用,還可促使藥物流產(chǎn)后妊娠殘留物排出,修復(fù)子宮內(nèi)膜,保護(hù)女性生育能力?；诖?現(xiàn)觀察屈螺酮炔雌醇輔助治療早期妊娠稽留流產(chǎn)的療效,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年5月—2022年5月福州市婦幼保健院收治的早期妊娠稽留流產(chǎn)患者100例,按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組,各50例。2組患者年齡、體質(zhì)指數(shù)、停經(jīng)時(shí)間、妊娠物平均直徑、既往宮腔操作次數(shù)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者自愿簽署知情同意書。

表1 對(duì)照組與研究組臨床資料比較

1．2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《早期妊娠稽留流產(chǎn)治療專家共識(shí)》[8]中早期妊娠稽留流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡18～45歲;(3)按時(shí)復(fù)查并接受隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有腹痛、陰道出血、感染征象者;(2)藥物流產(chǎn)失敗者;(3)存在復(fù)方避孕藥禁忌者[9]。

1.3 治療方法 2組均予米非司酮聯(lián)合米索前列醇進(jìn)行藥物流產(chǎn),即于第1、2天給予米非司酮片(廣州朗圣藥業(yè)有限公司生產(chǎn))100 mg/次,口服,1次/d,第3天給予米索前列醇片(武漢九瓏人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn))0.2 mg/h,口服,累計(jì)日劑量<1.6 mg,待妊娠物排出,肉眼檢查可見絨毛或妊娠囊后停止口服米索前列醇,均給予常規(guī)促宮縮治療。研究組在此基礎(chǔ)上給予屈螺酮炔雌醇片(Bayer Weimar GmbH &Co. KG生產(chǎn),每片含炔雌醇30 μg和屈螺酮3 mg)1片/d,口服,治療21 d。2組均于妊娠物排出后14 d復(fù)查彩色超聲,宮腔殘留物平均直徑>2.5 cm者或陰道出血量多于月經(jīng)量2倍以上者給予超聲引導(dǎo)下清宮術(shù);下次月經(jīng)結(jié)束后再次復(fù)查彩色超聲,宮腔有殘留物者或有宮腔粘連者行宮腔鏡手術(shù)。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)治療情況:比較2組妊娠物排出后14、30 d宮腔殘留情況及清宮術(shù)率、宮腔粘連發(fā)生率。(2)患者恢復(fù)情況:比較2組妊娠物排出后陰道出血持續(xù)時(shí)間、月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間。(3)血漿D-二聚體(D-D)水平:分別于治療前、治療后14 d抽取患者空腹靜脈血5 ml,轉(zhuǎn)速3 000 r/min,離心半徑13.5 cm,離心10 min后,置于-80 ℃環(huán)境儲(chǔ)存,采用希森美康全自動(dòng)血凝分析儀以免疫比濁法檢測(cè)血漿D-D水平,參考范圍為0～0.55 mg/L。(4)完全流產(chǎn)率。

2 結(jié) 果

2.1 治療情況比較 2組妊娠物排出后14 d宮腔殘留率、宮腔粘連發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);研究組妊娠物排出后30 d后宮腔殘留率、清宮術(shù)率均低于對(duì)照組(P<0.05),見表2。

表2 對(duì)照組與研究組藥物治療情況比較 [例(%)]

2.2 恢復(fù)情況比較 研究組妊娠物排出后陰道持續(xù)出血時(shí)間及月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間均短于對(duì)照組(P<0.01),見表3。

表3 對(duì)照組與研究組恢復(fù)情況比較

2.3 血漿D-D水平比較 治療前2組血漿D-D水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后14 d,研究組血漿D-D水平高于治療前及對(duì)照組(P<0.01),見表4。

表4 對(duì)照組與研究組治療前后血漿D-D水平比較

2.4 完全流產(chǎn)率比較 藥物治療結(jié)束后,研究組完全流產(chǎn)率為96.00%(48/50),高于對(duì)照組的84.00%(42/50)(χ2=4.000,P=0.046)。

3 討 論

有研究顯示,80%的流產(chǎn)發(fā)生在孕早期,且發(fā)生率隨著年齡的增長(zhǎng)而上升[10]。目前稽留流產(chǎn)治療方式有3種:期待治療、藥物治療及手術(shù)治療。其中,清宮術(shù)是稽留流產(chǎn)的傳統(tǒng)治療方式,其方法快捷有效,成功率高,但清宮術(shù)需進(jìn)行子宮腔內(nèi)器械操作,易損傷子宮內(nèi)膜,且存在并發(fā)癥,如子宮穿孔、宮腔粘連、繼發(fā)不孕等?；袅鳟a(chǎn)患者胚胎死亡時(shí)間越長(zhǎng),妊娠物機(jī)化粘連可能性越大,手術(shù)時(shí)間也相應(yīng)延長(zhǎng),且常需進(jìn)行二次清宮術(shù),更易發(fā)生宮腔粘連[11]。有研究表明,稽留流產(chǎn)清宮術(shù)后宮腔粘連發(fā)生率為22.0%,且清宮術(shù)次數(shù)越多,子宮內(nèi)膜損傷越嚴(yán)重,宮腔粘連的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高[12-13]。本研究對(duì)照組中有4例發(fā)生宮腔粘連,均為清宮術(shù)后,因此藥物治療被更多患者選擇。米非司酮聯(lián)合米索前列醇藥物流產(chǎn)是目前臨床上應(yīng)用較廣泛的藥物流產(chǎn)方案,但藥物流產(chǎn)存在一定失敗率,且藥物流產(chǎn)后由于妊娠物宮腔殘留及子宮內(nèi)膜修復(fù)不全等原因,造成持續(xù)或反復(fù)陰道出血,若不及時(shí)治療常會(huì)引發(fā)宮腔粘連、腹痛、感染等并發(fā)癥,嚴(yán)重影響患者的身體健康。

如何提高藥物治療完全流產(chǎn)率,降低并發(fā)癥發(fā)生率,是臨床需關(guān)注的重點(diǎn)。屈螺酮炔雌醇片含高效雌孕激素,其中雌激素能促進(jìn)流產(chǎn)后子宮內(nèi)膜基底層腺體、間質(zhì)、血管及上皮組織再生,有助于軟化機(jī)化的殘留組織,促進(jìn)殘留物粘連處的子宮內(nèi)膜增生修復(fù),同時(shí)可促進(jìn)子宮平滑肌細(xì)胞增殖,提高子宮平滑肌對(duì)縮宮素的敏感性,增強(qiáng)子宮平滑肌收縮,有利于殘留物松解、剝離[14]。孕激素可使子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化為分泌期,停藥后可引發(fā)撤退性出血,使子宮內(nèi)膜完整脫落的同時(shí)促進(jìn)宮腔殘留組織物排出體外,達(dá)到藥物性刮宮的效果[15]。本研究結(jié)果顯示,研究組妊娠排出物后30 d后宮腔殘留率低于對(duì)照組,且清宮術(shù)率也較低,表明早期妊娠稽留流產(chǎn)患者在藥物流產(chǎn)后采用屈螺酮炔雌醇有助于宮腔殘留物排出,降低宮腔殘留率及清宮術(shù)率。

屈螺酮炔雌醇片所含的雌激素可加速子宮內(nèi)膜修復(fù),縮短陰道出血時(shí)間,從而降低子宮內(nèi)膜炎的發(fā)生率,降低宮腔粘連發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。屈螺酮炔雌醇片還具有抗鹽皮質(zhì)激素效果,抑制宮頸細(xì)胞分泌,降低宮頸分泌物含水量,提升黏液中的細(xì)胞數(shù)量與蛋白含量,在無屏障保護(hù)下降低細(xì)菌與精子進(jìn)入宮腔的概率,以此隔離陰道壁與子宮壁,起到預(yù)防感染的作用。有研究表明,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1等炎性因子與宮腔粘連有關(guān),其可參與促纖維化、細(xì)胞外基質(zhì)沉積等途徑,而雌激素可抑制細(xì)胞外基質(zhì)沉積,減少纖維細(xì)胞增殖,改善子宮內(nèi)膜纖維化狀態(tài),從而達(dá)到預(yù)防宮腔粘連的效果[15]。本研究結(jié)果顯示,研究組陰道持續(xù)出血時(shí)間短于對(duì)照組,表明早期妊娠稽留患者在藥物流產(chǎn)后口服屈螺酮炔雌醇有助于修復(fù)子宮內(nèi)膜,快速改善臨床癥狀,縮短陰道持續(xù)出血時(shí)間。

藥物流產(chǎn)后下丘腦—垂體—卵巢軸功能受到影響,引起月經(jīng)失調(diào),雌孕激素能直接作用于下丘腦—垂體—卵巢軸,下調(diào)雌孕激素受體,改變垂體促性腺細(xì)胞的形態(tài)和結(jié)構(gòu),并可有效下調(diào)子宮異位內(nèi)膜中蛻膜的雌激素受體表達(dá),抑制子宮內(nèi)膜對(duì)孕激素的反應(yīng),改善內(nèi)分泌失調(diào),促使月經(jīng)復(fù)潮,恢復(fù)月經(jīng)周期。屈螺酮炔雌醇片中含炔雌醇,可以通過自身量的改變,激發(fā)機(jī)體性腺卵巢軸的調(diào)節(jié)功能,通過正反饋或負(fù)反饋調(diào)節(jié)患者的月經(jīng)周期。本研究結(jié)果顯示,研究組月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間短于對(duì)照組,表明早期妊娠稽留患者在藥物流產(chǎn)后口服屈螺酮炔雌醇有助于調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能,促進(jìn)月經(jīng)快速恢復(fù)。此外,本研究結(jié)果顯示,治療后14 d研究組血漿D-D水平高于對(duì)照組,可能與屈螺酮炔雌醇能提高凝血功能有關(guān),使用中需注意防止靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生。

綜上所述,屈螺酮炔雌醇輔助治療早期妊娠稽留流產(chǎn)可降低宮腔殘留率,提高完全流產(chǎn)率,進(jìn)而降低清宮術(shù)率及宮腔粘連發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),促進(jìn)子宮內(nèi)膜快速修復(fù),但需注意排除禁忌證,使用過程中需注意防止靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生。本研究存在樣本量較小、隨訪時(shí)間較短,未來將開展大樣本量、長(zhǎng)時(shí)間的隨訪試驗(yàn),研究藥物的遠(yuǎn)期療效,從而為臨床醫(yī)學(xué)研究開展提供循證參考依據(jù)。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。