氨溴索聯(lián)合左氧氟沙星治療銅綠假單胞菌肺炎的臨床療效

林修徑,方莉莉,費(fèi)英明

作者單位： 355200 福建省福鼎市醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

銅綠假單胞菌肺炎(PAP)是一種較常見的院內(nèi)感染性疾病,是由銅綠假單胞菌侵入機(jī)體所致,好發(fā)于免疫功能低下或存在多種基礎(chǔ)疾病的患者,具有起病快,病情危急及不易控制的特點(diǎn),病死率較高。近年其發(fā)病率呈明顯升高趨勢[1]。合理用藥以控制感染是臨床治療PAP的關(guān)鍵。左氧氟沙星作為喹諾酮類抗生素,具有廣譜抗菌的效用,且生物利用率較高,耐藥性較小,適用于PAP的臨床治療[2],但單一抗生素治療的效果有限,無法滿足當(dāng)前患者的臨床需求[3]。氨溴索是臨床常用的祛痰藥,能夠促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)分泌,潤滑呼吸道并減輕肺部炎癥,是輔助治療各類肺炎的有效藥物[4]。目前關(guān)于左氧氟沙星與氨溴索聯(lián)合治療PAP的療效報(bào)道較少。鑒于此,現(xiàn)觀察氨溴索聯(lián)合左氧氟沙星治療PAP的臨床療效,以期為臨床治療提供參考,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年10月—2022年1月福鼎市醫(yī)院收治的PAP患者102例作為研究對(duì)象,按照雙色球隨機(jī)法分為左氧氟沙星組和聯(lián)合用藥組,各51例。左氧氟沙星組中男24例,女27例;年齡45～83(64.74±2.81)歲;病程2～3(1.58±0.33)周;合并癥:糖尿病22例,高血壓10例,慢性阻塞性肺疾病4例,支氣管擴(kuò)張3例,肺間質(zhì)纖維化1例。聯(lián)合用藥組中男22例,女29例;年齡47～82(64.51±2.67)歲;病程1～3(1.52±0.28)周;合并癥:糖尿病27例,高血壓12例,慢性阻塞性肺疾病3例,支氣管擴(kuò)張5例,肺間質(zhì)纖維化2例。2組臨床資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究已獲醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查確診為PAP;(2)近3個(gè)月未使用其他抗菌藥物;(3)認(rèn)知功能正常,治療依從性佳;(4)患者及其家屬對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在藥物禁忌證者;(2)合并肺結(jié)核或嚴(yán)重氣道反應(yīng)疾病者;(3)精神障礙者;(4)免疫功能障礙或造血功能缺陷者;(5)中途轉(zhuǎn)院或退出本研究者。

1.3 治療方法 左氧氟沙星組予鹽酸左氧氟沙星注射液(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn))0.2 g+0.9%氯化鈉注射液250 ml混合液靜脈滴注,2次/d,每次滴注時(shí)間不少于2 h,以1周為1個(gè)療程。聯(lián)合用藥組在左氧氟沙星組基礎(chǔ)上加用鹽酸氨溴索注射液(天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn))15 mg緩慢靜脈注射,2次/d,以1周為1個(gè)療程。2組患者在治療期間均接受常規(guī)止咳和通氣治療,連續(xù)治療4個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)炎性指標(biāo):分別于治療前及治療4周后抽取患者晨時(shí)空腹靜脈血5 ml,以離心機(jī)處理,參數(shù)設(shè)置:轉(zhuǎn)速1 500 r/min,離心時(shí)間10 min,半徑5 cm,離心完成后取上清液。采用免疫熒光層析法測定血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)水平,以全自動(dòng)血液分析儀測定白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)。(2)免疫功能指標(biāo):于治療前及治療4周后采用流式細(xì)胞儀測定2組患者T淋巴細(xì)胞亞群,包括CD4+、CD8+,計(jì)算CD4+/CD8+。(3)肺功能指標(biāo):于治療前及治療4周后應(yīng)用肺功能測定儀測定2組患者第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)及肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性(Cdyn)。(4)不良反應(yīng):記錄2組患者治療期間局部皮疹、血小板減少、肝功能輕度變化及惡心嘔吐發(fā)生情況。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治療結(jié)束后,根據(jù)患者痰菌培養(yǎng)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查結(jié)果判斷療效,顯效:患者咳嗽、咯痰癥狀完全消失,炎性指標(biāo)恢復(fù)正常,痰菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰,影像學(xué)檢查顯示肺部陰影消失;有效:患者臨床癥狀及部分炎性指標(biāo)有所改善,痰菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰,影像學(xué)檢查顯示肺部陰影明顯縮小;無效:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn),或癥狀體征加重?？傆行?顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 聯(lián)合用藥組患者治療總有效率高于左氧氟沙星組(94.12% vs. 80.39%,χ2=4.320,P=0.038),見表1。

表1 左氧氟沙星組與聯(lián)合用藥組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 炎性指標(biāo)比較 治療前,2組患者血清CRP、PCT水平及WBC比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療4周后,2組患者血清CRP、PCT水平及WBC較治療前降低,且聯(lián)合用藥組患者各指標(biāo)低于左氧氟沙星組(P<0.01),見表2。

表2 左氧氟沙星組與聯(lián)合用藥組治療前后炎性指標(biāo)比較

2.3 免疫功能指標(biāo)比較 治療前,2組患者CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>

0．05);治療4周后,2組患者CD4+較治療前升高,CD8+較治療前降低,聯(lián)合用藥組患者CD4+/CD8+較治療前升高,且聯(lián)合用藥組患者CD4+、CD4+/CD8+高于左氧氟沙星組,CD8+低于左氧氟沙星組(P<0.05或P<0.01),見表3。

表3 左氧氟沙星組與聯(lián)合用藥組治療前后免疫功能指標(biāo)比較

2.4 肺功能指標(biāo)比較 治療前,2組患者FEV1、FVC和Cdyn比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療4周后,2組患者FEV1、FVC和Cdyn較治療前升高,且聯(lián)合用藥組各指標(biāo)高于左氧氟沙星組(P<0.01),見表4。

表4 左氧氟沙星組與聯(lián)合用藥組治療前后肺功能指標(biāo)比較

2.5 不良反應(yīng)比較 聯(lián)合用藥組患者治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率低于左氧氟沙星組(3.92% vs. 15.69%,χ2=3.991,P=0.046),見表5。

表5 左氧氟沙星組與聯(lián)合用藥組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

PAP是呼吸內(nèi)科常見病和多發(fā)病,好發(fā)于重癥監(jiān)護(hù)、機(jī)械通氣、合并基礎(chǔ)疾病以及免疫功能低下患者,以咳嗽、膿痰和體溫波動(dòng)為主要表現(xiàn),隨著病情發(fā)展,或會(huì)出現(xiàn)發(fā)紺、肺部啰音及呼吸困難等癥狀,若干預(yù)治療不及時(shí),甚至?xí)T發(fā)呼吸衰竭、休克死亡。據(jù)調(diào)查,PAP患者預(yù)后較差,病死率高達(dá)50%～81%,嚴(yán)重危害患者的身體健康[5-6]。因此,加強(qiáng)PAP早期治療、做好預(yù)后對(duì)癥處理尤為重要。

銅綠假單胞菌即綠膿桿菌,對(duì)青霉素類抗生素不敏感,具有天然的耐藥性,采用頭孢菌素及青霉素治療PAP無法獲得理想效果。因此,抗生素的選擇成為臨床治療PAP的關(guān)鍵。左氧氟沙星屬于氟喹諾酮類藥物,具有較高的生物利用率。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明,左氧氟沙星進(jìn)入人體后其相對(duì)生物利用率高達(dá)100%,半衰期為5～7 h,組織滲透性較好,可廣泛作用于全身組織,能夠有效抑制細(xì)菌DNA解旋酶活性,抑制細(xì)菌DNA的合成和復(fù)制,進(jìn)而達(dá)到殺滅細(xì)菌的目的[7]。氨溴索是一種黏液溶解藥,能夠有效祛除呼吸道黏液。研究發(fā)現(xiàn),氨溴索作為溴已新第8代產(chǎn)物,其進(jìn)入人體后能夠迅速由胃腸道作用全身,0.5～3.0 h達(dá)到血藥峰濃度,持續(xù)時(shí)間高達(dá)10 h,不僅能夠促使呼吸道表面活性物質(zhì)分泌,調(diào)節(jié)黏性物質(zhì)分泌,減少酸性物質(zhì)合成,還能加速呼吸道黏液理化,便于排出而恢復(fù)氣道通暢[8-9]。另有臨床表明,氨溴索作用期間可使機(jī)體痰液黏度降低50%,還能增強(qiáng)纖毛運(yùn)動(dòng)及呼吸道消除作用[10]。CRP、PCT是臨床常檢測的炎性指標(biāo),也是判斷機(jī)體病情的重要指標(biāo),其中CRP是由肝臟合成,當(dāng)機(jī)體被病菌侵入,肝臟組織功能啟動(dòng),釋放大量CRP,以此滅殺病原菌,而經(jīng)由血液檢測其水平高低可直觀地了解機(jī)體病情嚴(yán)重程度和狀態(tài)。PCT可用來評(píng)估全身炎癥程度,是一種常用的感染評(píng)估指標(biāo),臨床常將其與白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、CRP等聯(lián)合用來判斷機(jī)體感染嚴(yán)重程度,當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)真菌感染、細(xì)菌感染、寄生蟲感染、膿毒血癥及多臟器功能衰竭等情況時(shí),血清PCT水平會(huì)升高。WBC是人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分,可協(xié)助人體抵御外來的病毒或細(xì)菌感染,其升高是由于機(jī)體被細(xì)菌感染引起,表明機(jī)體存在炎性反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合用藥組治療4周后血清CRP、PCT水平及WBC低于左氧氟沙星組,提示氨溴索聯(lián)合左氧氟沙星治療PAP可更有效減輕機(jī)體炎性反應(yīng)。各炎性指標(biāo)水平均降低多與氨溴索可幫助抗生素穿透細(xì)胞膜,增強(qiáng)抗生素在肺部的分布濃度,快速作用于機(jī)體,以此達(dá)到消炎效果有關(guān)。

FEV1、FVC和Cdyn是臨床判斷機(jī)體肺功能的主要指標(biāo),當(dāng)肺組織功能減弱,氣管換氣功能降低或氣道堵塞等均會(huì)導(dǎo)致FEV1、FVC下降,而當(dāng)機(jī)體免疫功能降低,病原菌更易侵入,進(jìn)而誘發(fā)全身炎性反應(yīng),形成惡性循環(huán)[11],由此可知,通過增強(qiáng)機(jī)體免疫功能,能夠在一定程度上減輕炎性反應(yīng)。氨溴索能夠清除呼吸道黏液,對(duì)于恢復(fù)通氣功能具有一定效果,而免疫功能的恢復(fù)可以進(jìn)一步提高肺功能,進(jìn)而促進(jìn)肺功能恢復(fù)。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合用藥組治療4周后 FEV1、FVC、Cdyn及CD4+、CD4+/CD8+高于左氧氟沙星組,CD8+低于左氧氟沙星組,進(jìn)一步證實(shí)了氨溴索聯(lián)合左氧氟沙星治療PAP可有效恢復(fù)肺功能,增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。

本研究在有效性及安全性方面分析發(fā)現(xiàn),聯(lián)合用藥組治療總有效率高于左氧氟沙星組,而不良反應(yīng)總發(fā)生率低于左氧氟沙星組,提示氨溴索聯(lián)合左氧氟沙星治療PAP具有良好的療效及安全性。有研究表明,氨溴索對(duì)肺組織具有極高的親和力,當(dāng)其作用于肺部組織時(shí),可通過刺激呼吸道黏膜漿液腺分泌而減少黏液腺含量,最終降低呼吸道痰液黏度,利于痰液排出,從而快速恢復(fù)肺功能[12]。左氧氟沙星存在藥物毒性,且患者免疫功能較低,故本研究左氧氟沙星組患者不良反應(yīng)較多,而氨溴索可協(xié)同抗生素增強(qiáng)其殺菌作用,提高機(jī)體免疫功能,進(jìn)而能夠間接減少不良反應(yīng),提高治療安全性。

綜上所述,在PAP治療中應(yīng)用氨溴索聯(lián)合左氧氟沙星治療可增強(qiáng)療效,更有效地改善肺通氣功能,減輕機(jī)體炎性反應(yīng),促進(jìn)免疫功能恢復(fù),且安全性較高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。