阿托伐他汀聯(lián)合尿激酶在慢性硬膜下血腫患者神經(jīng)內(nèi)鏡術(shù)后治療中的應(yīng)用效果及對疾病復(fù)發(fā)的影響

江金文,吳維蒲,劉衛(wèi)兵

作者單位： 332000 江西省九江市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科

慢性硬膜下血腫(CSDH)是一種常見的神經(jīng)外科病癥,多見于老年人群。CSDH患者發(fā)生血腫的部位多為硬腦膜和蛛網(wǎng)膜之間,血腫可見包膜且進(jìn)展緩慢,患者早期多見頭痛、惡心嘔吐等癥狀,缺乏特異性,難以引起重視。隨著疾病進(jìn)展可能出現(xiàn)偏癱、失語等現(xiàn)象,少數(shù)患者可伴有癲癇發(fā)作,至疾病后期可發(fā)生腦萎縮,嚴(yán)重危害患者的生命安全[1]。目前臨床多采用手術(shù)對血腫進(jìn)行引流。神經(jīng)內(nèi)鏡術(shù)具有頭皮創(chuàng)口小、骨窗小、手術(shù)時間短等優(yōu)勢,對腦皮質(zhì)損傷小,有利于術(shù)后恢復(fù)[2],但CSDH術(shù)后復(fù)發(fā)率仍較高,僅進(jìn)行硬膜下疏通并不能完全緩解,因此給予有效的術(shù)后治療具有重要意義。臨床通常在清除血腫后給予尿激酶進(jìn)行治療,但臨床效果有限。阿托伐他汀可緩解動脈硬化程度,促進(jìn)血管新生[3]?，F(xiàn)觀察阿托伐他汀聯(lián)合尿激酶在CSDH患者神經(jīng)內(nèi)鏡術(shù)后治療中的應(yīng)用效果及對疾病復(fù)發(fā)的影響,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年2月—2022年5月九江市第一人民醫(yī)院收治的CSDH患者88例,按照紅藍(lán)球法分為對照組與觀察組,每組44例。對照組:男23例,女21例;年齡46～72(65.97±5.32)歲;病程4～9(6.48±0.70)周。觀察組:男25例,女19例;年齡48～73(66.08±5.07)歲;病程3～10(6.52±0.75)周。2組臨床資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。所有患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《慢性硬膜下血腫藥物治療專家共識》[4]中CSDH相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)相關(guān)檢查確診;(2)年齡46～75歲;(3)符合神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)指征;(4)近期未使用激素等藥物進(jìn)行治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)對本研究藥物過敏;(2)合并心、肝、腎、肺等臟器功能障礙;(3)合并惡性腫瘤;(4)合并血液系統(tǒng)疾病;(5)存在免疫系統(tǒng)疾病;(6)近1年內(nèi)接受過抗凝藥物治療;(7)長期服用他汀類藥物;(8)隨訪脫落。

1.3 治療方法 所有患者入院后給予常規(guī)術(shù)前檢查和生命體征監(jiān)測及對癥支持治療等?；颊呔猩窠?jīng)內(nèi)鏡術(shù)治療:在顱腦CT定位下確定血腫范圍,于中心部分行切口,切開頭皮、皮下組織,顱骨鉆孔形成骨窗,硬膜切小口,注意避開功能區(qū),采用腦穿針對血腫部分進(jìn)行穿刺,在神經(jīng)內(nèi)鏡下切除部分血腫,顱內(nèi)壓下降后再切開硬膜,完全清除血腫,采用0.9%氯化鈉注射液經(jīng)引流裝置進(jìn)行沖洗至引流液清亮。術(shù)后,對照組給予注射用重組人尿激酶原(上海天士力藥業(yè)有限公司生產(chǎn))2萬～6萬U與0.9%氯化鈉注射液混合至10 ml經(jīng)引流管注入,引流管夾閉4 h后開放,引流結(jié)束后重復(fù)注入注射用重組人尿激酶原至術(shù)后2 d,復(fù)查顱腦CT,若血腫消除則拔除引流管。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn))20 mg/次,口服,1次/d,共治療3個月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)血腫量:于術(shù)前及術(shù)后3個月進(jìn)行顱腦CT檢查,以計(jì)算血腫量。(2)血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、乙酰肝素酶(HPA)水平:于術(shù)前及術(shù)后3個月抽取2組患者清晨空腹肘靜脈血5 ml,以3 000 r/min速度離心10 min后取上清液,置于冰箱待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)對血清VEGF、HPA水平進(jìn)行測定。(3)腦神經(jīng)營養(yǎng)因子水平:于術(shù)前及術(shù)后3個月檢測血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF),檢測方法同(2)。(4)血清炎性因子水平:檢測血清白介素-6(IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α),檢測方法同(2)。(5)神經(jīng)功能:于術(shù)前及術(shù)后3個月采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[5]對2組患者神經(jīng)功能進(jìn)行評估,評分與神經(jīng)功能損傷程度呈正比。(6)疾病情況:于術(shù)前及術(shù)后3個月采用Markwalder慢性硬膜下血腫分級量表(MGS-GCS)[6]對2組患者血腫進(jìn)行評價,采用5級評分法(0～4分),評分與血腫程度呈正比。(7)日常活動能力:于術(shù)前及術(shù)后3個月采用日常生活活動能力量表(ADL)[7]對2組患者自理能力進(jìn)行評價,總分100分,評分越高表明自理能力越好。(8)并發(fā)癥:統(tǒng)計(jì)患者硬膜下積液、繼發(fā)性水腫、顱內(nèi)積氣發(fā)生情況。(9)疾病復(fù)發(fā)率:統(tǒng)計(jì)術(shù)后6個月內(nèi)的疾病復(fù)發(fā)情況。

2 結(jié) 果

2.1 血腫量和VEGF、HPA水平比較 術(shù)前,2組血腫量及血清VEGF、HPA水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);術(shù)后3個月,2組血腫量少于術(shù)前,血清VEGF、HPA水平低于術(shù)前,且觀察組降低幅度大于對照組(P<0.01),見表1。

表1 對照組與觀察組手術(shù)前后血腫量和VEGF、HPA水平比較

2.2 腦神經(jīng)營養(yǎng)因子水平比較 術(shù)前,2組血清NSE、BDNF水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);術(shù)后3個月,2組血清NSE、BDNF水平低于術(shù)前,且觀察組低于對照組(P<0.01),見表2。

表2 對照組與觀察組手術(shù)前后腦神經(jīng)營養(yǎng)因子水平比較

2.3 血清炎性因子水平比較 術(shù)前,2組血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>

0.05);術(shù)后3個月,2組血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平低于術(shù)前,且觀察組低于對照組(P<0.01),見表3。

表3 對照組與觀察組手術(shù)前后炎性因子水平比較

2.4 NIHSS評分、MGS-GCS評分及ADL評分比較 術(shù)前,2組NIHSS評分、MGS-GCS評分及ADL評分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);術(shù)后3個月,2組NIHSS評分、MGS-GCS評分低于術(shù)前,ADL評分高于術(shù)前,且觀察組降低/升高幅度大于對照組(P<0.01),見表4。

表4 對照組與觀察組手術(shù)前后NIHSS評分、MGS-GCS評分及ADL評分比較分)

2.5 并發(fā)癥和疾病復(fù)發(fā)率比較 觀察組與對照組并發(fā)癥總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(9.09% vs. 18.18%,χ2=1.544,P=0.214),見表5。觀察組術(shù)后6個月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)率為2.27%(1/44),低于對照組的18.18%(8/44)(χ2=4.456,P=0.035)。

表5 對照組與觀察組并發(fā)癥比較 [例(%)]

3 討 論

CSDH早期癥狀并不明顯,多表現(xiàn)為頭痛、惡心等,隨著疾病進(jìn)展,患者臨床表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高和神經(jīng)功能缺損,部分患者可并發(fā)偏癱、語言功能障礙等,還可能引發(fā)癲癇,若治療不及時,還可誘發(fā)腦疝[8]。因此,對CSDH患者進(jìn)行及時干預(yù)對于挽救患者生命、改善其生命質(zhì)量具有重要意義。盡管臨床對CSDH的手術(shù)和非手術(shù)治療進(jìn)行了廣泛的研究,但CSDH的復(fù)發(fā)率仍較高,且近年來沒有明顯下降,采用何種治療方案可有效降低疾病復(fù)發(fā)率仍是臨床討論熱點(diǎn)。神經(jīng)內(nèi)鏡術(shù)為微創(chuàng)手術(shù),可盡可能少地對腦皮質(zhì)進(jìn)行牽拉,且具有小骨窗的特點(diǎn),經(jīng)神經(jīng)內(nèi)鏡可直觀地觀察病灶,有利于血腫清除,但復(fù)發(fā)是由于炎癥、水腫等病理因素造成,簡單的硬膜下疏通并不能完全緩解。臨床多采用尿激酶直接注射、沖洗患處,以達(dá)到吸附血栓纖維蛋白、溶栓的效果,有利于血腫的排出,但對于炎癥和神經(jīng)功能的改善作用十分有限。

本研究結(jié)果顯示,術(shù)后3個月,觀察組血腫量及血清IL-6、hs-CRP、TNF-α、NSE、BDNF、VEGF和HPA水平較對照組更低,提示阿托伐他汀聯(lián)合尿激酶應(yīng)用于CSDH患者神經(jīng)內(nèi)鏡術(shù)后治療,可有效緩解炎癥,減輕神經(jīng)元損傷,促進(jìn)血腫吸收。CSDH的炎性反應(yīng)復(fù)雜,在血腫周圍形成膠原蛋白膜,以促進(jìn)炎性遞質(zhì)的釋放,使得血管壁更加脆弱,促使出血現(xiàn)象的發(fā)生,進(jìn)而形成慢性微出血[9]。VEGF具有促進(jìn)血管新生的作用,使得血腫包膜上出現(xiàn)新生血管,其表達(dá)上升會抑制血管成熟,使得血腫包膜上的血管難以進(jìn)一步發(fā)育,阻止血腫的吸收。阿托伐他汀屬于羥甲基戊二酸輔酶A還原酶抑制劑,其可降低血漿膽固醇水平,脂蛋白水平也可得到控制,進(jìn)而下調(diào)炎性因子的表達(dá),具有調(diào)脂及抗炎效果,對于血腫吸收有促進(jìn)作用[10]。NSE較少存在于血清中,而多存在于成熟神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中,神經(jīng)元受損后其在血清中表達(dá)上升。BDNF也是腦神經(jīng)營養(yǎng)因子之一,其表達(dá)水平與神經(jīng)功能損傷有較大關(guān)系。阿托伐他汀可促進(jìn)血腫吸收,并對血管內(nèi)皮功能有一定改善作用,可減輕腦部缺血再灌注損傷,有利于神經(jīng)功能的恢復(fù)[11]。本研究結(jié)果顯示,觀察組術(shù)后6個月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)率及術(shù)后3個月NIHSS評分、MGS-GCS評分較對照組更低,ADL評分較對照組更高,提示阿托伐他汀聯(lián)合尿激酶應(yīng)用于CSDH患者神經(jīng)內(nèi)鏡術(shù)后治療,可有效改善患者神經(jīng)功能,促進(jìn)肢體運(yùn)動功能恢復(fù),降低疾病復(fù)發(fā)率。小劑量阿托伐他汀可促進(jìn)血管成熟及血腫吸收,不僅可以降低疾病復(fù)發(fā)率,還可減輕血腫對腦組織的壓迫,保護(hù)腦組織,促進(jìn)神經(jīng)血管單元的生長,形成有效的靜脈回流,從各個層面改善神經(jīng)功能,以使患者獲得良好預(yù)后[12]。阿托伐他汀抑制炎性反應(yīng)后還可改善腦水腫等并發(fā)癥,降低顱內(nèi)壓,減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生。但本研究中2組并發(fā)癥總發(fā)生率比較無明顯差異,可能是由于本研究樣本量較小。受限于本研究選取樣本量和研究時長等因素影響,可能造成部分指標(biāo)差異不明顯,對神經(jīng)功能的遠(yuǎn)期影響還待在日后進(jìn)行進(jìn)一步觀察,相關(guān)理論還有待完善。

綜上所述,阿托伐他汀聯(lián)合尿激酶在CSDH患者神經(jīng)內(nèi)鏡術(shù)后治療中的應(yīng)用效果確切,可有效促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù),減輕炎性反應(yīng),促進(jìn)血腫清除,降低疾病復(fù)發(fā)率,且安全性較高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。