尼可地爾對冠狀動脈旁路移植術(shù)患者術(shù)后心肌微循環(huán)及心肌損傷的影響

張松松,陳金,潘渝,劉曼莉

作者單位： 550001 貴陽市,貴州省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)是冠心病患者血運重建的有效治療手段,能最大限度地提高患者體力及生活質(zhì)量。然而,部分患者經(jīng)CABG治療后仍然存在心功能受損或發(fā)生不良心血管事件,如發(fā)生冠狀動脈微血管阻塞或功能障礙,導(dǎo)致預(yù)后不良[1]。尼可地爾是三磷酸腺苷敏感性鉀通道開放劑和硝酸鹽的混合物,現(xiàn)已被證實可通過擴張小冠狀動脈改善冠狀微血管功能障礙,廣泛用于急性ST段抬高型心肌梗死患者的治療[2-3]。從藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn),尼可地爾不僅可改善冠狀動脈微循環(huán),還可通過抗氧化、抗炎和模擬缺血預(yù)處理發(fā)揮心臟保護(hù)作用[4]。因此,在實施CABG前給予尼可地爾可能會通過改善微血管功能障礙和阻塞使患者獲益更多?；诖?現(xiàn)觀察尼可地爾對CABG患者術(shù)后心肌微循環(huán)及心肌損傷的影響,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年12月—2022年12月于貴州省人民醫(yī)院行CABG治療的患者68例,按照隨機數(shù)字表法分為對照組(n=34)和觀察組(n=34)。對照組中男22例(64.71%),女12例(35.29%);年齡50～75(60.89±9.61)歲;體質(zhì)指數(shù)(BMI)21～25(23.26±1.98)kg/m2;吸煙11例(32.35%);合并疾病:糖尿病10例,高血壓12例;TIMI血流分級:0～Ⅰ級16例,Ⅱ～Ⅲ級18例。觀察組中男21例(61.76%),女13例(38.24%);年齡48～75(60.01±8.35)歲;BMI 21～25(23.19±1.95)kg/m2;吸煙12例(35.29%);合并疾病:糖尿病11例,高血壓10例;TIMI血流分級:0～Ⅰ級15例,Ⅱ～Ⅲ級19例。2組臨床資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識》[5]中的CABG手術(shù)指征;(2)首次接受CABG治療;(3)年齡>18歲;(4)患者及其家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)慢性腎功能不全者;(2)冠狀動脈廣泛病變者;(3)既往有腫瘤病史者;(4)對本研究藥物過敏或存在禁忌證者。

1.3 治療方法 患者入院后均給予抗心肌缺血、調(diào)節(jié)血脂、控制血糖血壓等基礎(chǔ)治療,病情穩(wěn)定后由同一組醫(yī)師實施CABG治療。觀察組在上述治療基礎(chǔ)上予以尼可地爾:術(shù)前予以尼可地爾片(天方藥業(yè)有限公司生產(chǎn))5 mg/次,口服,3次/d;術(shù)后予以注射用尼可地爾(北京四環(huán)科寶制藥有限公司生產(chǎn))2 mg/h,靜脈滴注,根據(jù)患者癥狀適當(dāng)增減劑量,連續(xù)用藥3 d,之后按5 mg/次,3次/d繼續(xù)口服尼可地爾片?；颊呔掷m(xù)治療1個月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 TIMI血流分級:術(shù)前及術(shù)后1個月,經(jīng)冠狀動脈造影檢查評價患者TIMI血流分級情況,0級:病變部位無造影劑通過;Ⅰ級:血管充盈但不完全;Ⅱ級:造影劑通過病變血管,病變血管充盈,臨近血管速度減慢;Ⅲ級:造影劑通過病變血管且充盈完全[6]。

1.4.2 心肌微循環(huán)評價指標(biāo):患者均于術(shù)前及術(shù)后1個月予以冠狀動脈造影檢查,比較2組患者心肌微循環(huán)情況,包括左前降支(LAD)、左回旋支(LCX)、右冠脈(RCA)校正的TIMI血流幀數(shù)(cTFC)。

1.4.3 心功能指標(biāo):分別于術(shù)前及術(shù)后1個月采用心臟彩色超聲測定患者左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室收縮期末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)。

1.4.4 心肌損傷標(biāo)志物:分別于術(shù)前及術(shù)后1個月抽取患者空腹肘靜脈血4 ml,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血漿N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)及心肌肌鈣蛋白I(cTnI)水平。

1.4.5 不良反應(yīng):記錄并比較2組用藥期間胃腸道反應(yīng)、心悸、頭暈頭脹等發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 TIMI血流分級比較 觀察組術(shù)后1個月TIMI血流分級優(yōu)于對照組(u=2.338,P=0.019),見表1。

2.2 心肌微循環(huán)評價指標(biāo)比較 術(shù)前,2組LAD、LCX、RCA的cTFC比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);術(shù)后1個月,2組LAD、LCX、RCA的cTFC均較術(shù)前減小,且觀察組小于對照組(P<0.05或P<0.01),見表2。

表2 對照組與觀察組手術(shù)前后心肌微循環(huán)評價指標(biāo)比較

2.3 心功能指標(biāo)比較 術(shù)前,2組LVEF、LVESD、LVEDD比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);術(shù)后1個月,2組LVEF高于術(shù)前,LVESD、LVEDD小于術(shù)前,且觀察組LVEF高于對照組,LVESD、LVEDD小于對照組(P<0.05或P<0.01),見表3。

表3 對照組與觀察組手術(shù)前后心功能指標(biāo)比較

2.4 心肌損傷標(biāo)志物比較 術(shù)前,2組血漿NT-proBNP、CK-MB、cTnI水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);術(shù)后1個月,2組血漿NT-proBNP、CK-MB、cTnI水平低于術(shù)前,且觀察組低于對照組(P<0.05或P<0.01),見表4。

表4 對照組與觀察組手術(shù)前后心肌損傷標(biāo)志物比較

2.5 不良反應(yīng)比較 觀察組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、心悸各1例,頭暈頭脹3例,總發(fā)生率為14.71%(5/34);

對照組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、心悸、頭暈頭脹各1例,總發(fā)生率為8.82%(3/34)。2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.142,P=0.707)。

3 討 論

CABG是冠心病血運重建的重要手段,但部分患者存在心肌損傷,不利于預(yù)后,其可能與動脈粥樣物質(zhì)下游栓塞或冠狀動脈側(cè)支閉塞導(dǎo)致心肌微循環(huán)障礙有關(guān)。加之冠心病患者多合并糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)疾病,可促進(jìn)心肌損傷物質(zhì)釋放[7]。尼可地爾已被證實可提高心臟對缺血損傷的耐受性。一項對大鼠缺血再灌注的模型研究表明,靜脈注射尼可地爾可減少心肌毛細(xì)血管形態(tài)學(xué)異常情況,防止無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生[8]。在冠心病經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)患者中,口服尼可地爾可降低心臟病病死率[9]。在治療失代償性心力衰竭患者靜脈注射尼可地爾可改善心臟泵功能、心肌微血管循環(huán)。以上研究均表明尼可地爾有利于心肌微循環(huán)恢復(fù)。

TIMI血流分級最初被用于急性心肌梗死冠狀動脈內(nèi)溶栓后冠狀動脈血流情況的評估,對于TIMI血流分級≤Ⅰ級患者,其預(yù)后不良風(fēng)險較高,故改善TIMI血流分級能使CABG患者獲益。本研究觀察組患者CABG前及術(shù)后均予以尼可地爾治療,結(jié)果顯示,觀察組術(shù)后1個月TIMI血流分級優(yōu)于對照組,表明尼可地爾有助于改善GABG后患者的冠狀動脈血流分級。心肌微循環(huán)障礙是CABG患者術(shù)后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象或圍術(shù)期心肌損傷的主要原因之一。本研究結(jié)果顯示,觀察組術(shù)后1個月LAD、LCX、RCA的cTFC均較對照組小,表明尼可地爾有助于改善CABG患者術(shù)后心肌微循環(huán)。尼可地爾具有擴張血管、開放K+-ATP通道,雙重改善心肌缺血的作用,可使細(xì)胞膜去極化,抑制電位依賴的Ca2+內(nèi)流,減少鈣超載,恢復(fù)線粒體功能,并加快三磷酸腺苷的分泌和生成,最大限度地減少心肌缺血損傷,還能通過抑制電位依賴的Ca2+內(nèi)流,擴張冠狀動脈微血管、阻力血管等,進(jìn)而增加冠狀動脈血流量,改善TIMI血流分級;此外,該藥物還能解除冠狀動脈痙攣,增加側(cè)支循環(huán)供血,有利于改善心肌微循環(huán)障礙。一項針對缺血性心臟病的多中心研究結(jié)果顯示,相較于未接受尼可地爾治療者,接受尼可地爾治療者全因死亡發(fā)生率降低35%[10]。另一項針對穩(wěn)定性心絞痛的研究表明,尼可地爾可顯著降低患者的冠心病病死率、非致死性心肌梗死等主要終點事件發(fā)生率[11]。上述研究均間接表明了尼可地爾在改善冠狀動脈血流及心肌微循環(huán)中的積極作用。本研究對不良反應(yīng)進(jìn)一步觀察,結(jié)果顯示,2組用藥期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,表明CABG患者接受尼可地爾治療不會增加藥物不良反應(yīng),用藥相對安全,但值得注意的是,對于合并青光眼、重癥肝功能障礙等患者應(yīng)慎重使用尼可地爾。

CABG后患者cTnI、CK-MB等心肌損傷標(biāo)志物出現(xiàn)異常升高,則不利于患者預(yù)后。cTnI、CK-MB主要存在于心肌細(xì)胞中,但易受各種因素的影響,NT-proBNP是心肌損傷的特異性標(biāo)志物,能靈敏反映心肌損傷情況[12]。本結(jié)果結(jié)果顯示,觀察組術(shù)后1個月血漿NT-proBNP、CK-MB、cTnI水平較對照組低,表明尼可地爾有助于減輕CABG患者術(shù)后心肌損傷。另外,本研究從影像學(xué)方面評價患者的心功能,結(jié)果顯示,術(shù)后1個月觀察組LVEF較對照組高,LVESD、LVEDD較對照組小,進(jìn)一步體現(xiàn)了尼可地爾在保護(hù)心功能方面的作用,可能與尼可地爾具有雙重改善心肌缺血的作用有關(guān)。從分子結(jié)構(gòu)上看,尼可地爾具有類硝酸酯結(jié)構(gòu)基團(tuán),以煙酰胺為基本骨架,這一特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)使該藥物兼具雙重作用,一方面具有類硝酸酯擴張大冠狀動脈,舒張容量血管等作用,一方面具有擴張微小冠狀動脈,使冠狀動脈血流量和血流速度增加的雙重K+通道開放作用,以上雙重機制可產(chǎn)生協(xié)同作用。在藥理作用上,尼可地爾能通過開放K+通道,使血管平滑肌細(xì)胞膜上K+外流增加,引起細(xì)胞膜超極化,超極化又能抑制Ca2+通道,避免Ca2+大量內(nèi)流而舒張血管,使冠狀動脈血流供應(yīng)增加,保護(hù)心肌細(xì)胞。

綜上所述,尼可地爾可有效調(diào)節(jié)CABG患者術(shù)后心肌微循環(huán),改善心功能,增加血流灌注,減輕心肌損傷,且安全性較高。但本研究納入樣本量相對較少,且未對研究對象進(jìn)行長期隨訪觀察,后期將擴大樣本量、延長隨訪時間以觀察尼可地爾的效用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。