烯丙雌醇聯(lián)合地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)的療效及對內(nèi)分泌激素的影響

阮彥穎,郭玲

先兆流產(chǎn)是臨床常見的病理性妊娠,主要指女性妊娠28周前出現(xiàn)少量陰道出血、陣發(fā)性下腹痛或腰背痛等癥狀,并伴有暗紅色或血色白帶排出,且陰道出血量及腹痛程度隨妊娠周期增加而加重,如不及時干預(yù),極易出現(xiàn)流產(chǎn)現(xiàn)象。目前,臨床主要采用以地屈孕酮為代表的激素替代療法治療先兆流產(chǎn),其能夠補充性增加患者體內(nèi)的孕酮(P)水平,同時刺激雌二醇(E2)分泌,進而在維持母體雌孕激素平衡的基礎(chǔ)上促進胚胎正常發(fā)育,但通過口服外源性孕激素的獲益有限,對于人絨毛膜活性和子宮內(nèi)環(huán)境的改善效果欠佳,難以促進內(nèi)源性P分泌、增加子宮及胎盤血流量[1]。烯丙雌醇不僅能夠增強人絨毛膜活性,促進內(nèi)源性P和E2自行分泌,還可進一步緩解子宮平滑肌興奮狀態(tài),改善子宮內(nèi)膜容受性和血氧供應(yīng),優(yōu)化子宮環(huán)境,將其與地屈孕酮聯(lián)用既能夠促進雌孕激素分泌,促使胚胎功能和發(fā)育正?；?也有助于改善子宮環(huán)境,提高保胎成功率[2],但目前國內(nèi)關(guān)于烯丙雌醇聯(lián)合地屈孕酮治療的研究較少,現(xiàn)觀察烯丙雌醇聯(lián)合地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)的療效及對內(nèi)分泌激素的影響,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年1月—2022年1月寧德市蕉城區(qū)醫(yī)院收治的先兆流產(chǎn)患者76例,按照隨機數(shù)字表法分為對照組38例和研究組38例。對照組患者年齡23～34(27.90±3.10)歲;孕周6～13(9.40±1.10)周;體質(zhì)指數(shù)(BMI)(24.81±2.26)kg/m2;致病因素：母體原因(如年齡、體征狀態(tài)、精神壓力、既往流產(chǎn)史、妊娠并發(fā)癥等)23例,外部原因(如工作環(huán)境、外傷、藥物或其他刺激等)15例。研究組患者年齡25～35(28.10±3.30)歲;孕周7～15(9.90±1.30)周;BMI(24.99±2.31)kg/m2;致病因素：母體原因24例,外部原因14例。2組患者臨床資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性?；颊呒凹覍賹Ρ狙芯恐橥獠⒑炇鹬橥鈺?/p>

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《孕激素維持早期妊娠及防治流產(chǎn)的中國專家共識》[3]中的先兆流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn),即(1)妊娠28周前出現(xiàn)陰道少量出血,伴暗紅色或血性白帶,無妊娠物排出,并伴有陣發(fā)性下腹痛或腰背痛;(2)婦科檢查可見宮頸口嚴(yán)重收縮,雙側(cè)附件出現(xiàn)壓痛、增厚或包塊,同時超聲檢查顯示妊娠囊形態(tài)異?；蛭恢孟乱?。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)一般情況良好,可耐受常規(guī)檢查及治療;(2)單胎妊娠;(3)超聲檢查顯示孕囊或胚胎發(fā)育符合孕周,胎心正常,胎膜未破;(4)近期未接受臨床治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對本研究藥物過敏者,或正在參與其他臨床試驗者;(2)出現(xiàn)子宮內(nèi)膜病變者,或3個月內(nèi)有雌孕激素藥物使用史者;(3)家屬不配合研究或決定不再保胎,并簽署家屬同意流產(chǎn)書者。

1.3 治療方法 對照組采用地屈孕酮片(Abbott Biologicals B.V生產(chǎn))10 mg/次口服,每8 h用藥1次;研究組在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)用烯丙雌醇片(常州四藥制藥有限公司生產(chǎn))5 mg/次口服,3次/d。2組均以7 d為1個治療周期,在第1個治療周期結(jié)束后,檢測患者內(nèi)分泌激素水平及子宮、妊娠狀態(tài),判斷后續(xù)是否需要更改藥物用量或延長治療周期,本研究患者共治療2個周期。治療期間,患者需控制飲食,保持適量運動,嚴(yán)禁進行性行為。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)保胎成功率。判定標(biāo)準(zhǔn)為顯效：患者臨床癥狀消失,胚胎發(fā)育正常,且P水平升高≥80%;有效：患者臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn),胚胎發(fā)育正常,且P水平升高20%～79%;無效：患者陰道出血及腰腹疼痛等癥狀無好轉(zhuǎn),且P水平升高<20%,最終流產(chǎn)。保胎成功率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)內(nèi)分泌激素水平：于治療前及治療結(jié)束后2 d抽取2組患者空腹肘靜脈血2 ml,離心后取血清樣本,采用全自動化學(xué)免疫分析檢測P、E2和人絨膜促性腺激素(HCG)水平,各指標(biāo)水平越低表明患者妊娠流產(chǎn)風(fēng)險越高[4]。(3)子宮血流參數(shù)：于治療前及治療結(jié)束后2 d指導(dǎo)患者接受彩色多普勒超聲檢查,在患者子宮內(nèi)膜與子宮肌層交界處低回聲帶的彩色血流最明亮處取多普勒頻譜,測量子宮動脈阻力指數(shù)(RI)和搏動指數(shù)(PI),連續(xù)測量3次取平均值,數(shù)值越低則表明患者子宮血流供應(yīng)越好。(4)臨床癥狀改善情況：記錄并比較2組患者陰道止血時間、腰腹疼痛緩解時間和陰道總出血量。(5)不良反應(yīng)：記錄2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括惡心頭痛、乳房疼痛、黃疸等。

2 結(jié) 果

2.1 保胎成功率比較 研究組保胎成功率高于對照組(94.74% vs.78.95%,χ2=4.145,P=0.042),見表1。

2.2 內(nèi)分泌激素水平比較 治療前,2組血清P、E2和HCG水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療結(jié)束后2 d,2組血清P、E2和HCG水平高于治療前,且研究組高于對照組(P<0.01),見表2。

表2 對照組與研究組治療前后內(nèi)分泌激素水平比較

2.3 子宮血流參數(shù)比較 治療前,2組子宮動脈RI、PI比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療結(jié)束后2 d,2組子宮動脈RI、PI小于治療前,且研究組小于對照組(P<0.01),見表3。

表3 對照組與研究組治療前后子宮血流參數(shù)比較

2.4 臨床癥狀改善情況比較 研究組陰道止血時間、腰腹疼痛緩解時間短于對照組,且陰道總出血量少于對照組(P<0.01),見表4。

2.5 不良反應(yīng)比較 研究組惡心頭痛、乳房疼痛、黃疸總發(fā)生率低于對照組(7.89% vs.26.32%,χ2=4.547,P=0.033),見表5。

表4 對照組與研究組臨床癥狀改善情況比較

表5 對照組與研究組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

先兆流產(chǎn)作為女性早期妊娠病癥之一,指由于胚胎染色體異常、母體因素、生活環(huán)境等因素導(dǎo)致機體出現(xiàn)初期流產(chǎn)表現(xiàn),以孕激素水平下降、內(nèi)分泌失調(diào)、并發(fā)陰道出血為主要病理特征,具有較高的妊娠異常和流產(chǎn)風(fēng)險?，F(xiàn)階段國內(nèi)多以地屈孕酮等補充性激素藥物為主的激素替代療法治療先兆流產(chǎn),其個體效果差異小,但該治療方案難以發(fā)揮內(nèi)源性孕激素分泌機制,且停藥后復(fù)發(fā)率和患者耐藥性均較高,長時間服用該藥還會引發(fā)肝腎功能不全等不良反應(yīng)[5]。因此,在補充外源性孕激素治療的基礎(chǔ)上選擇適宜方案開展聯(lián)合治療以減輕先兆流產(chǎn)患者不良妊娠反應(yīng),調(diào)節(jié)內(nèi)分泌激素平衡,改善胎盤發(fā)育及子宮環(huán)境成為臨床研究重點。

既往研究表明,當(dāng)母體因多種病因影響而出現(xiàn)子宮缺陷或內(nèi)分泌異常時,其體內(nèi)雌孕激素分泌及相關(guān)功能便會嚴(yán)重受損,其中以P、E2和HCG水平降低最為明顯[6]。P是人體在妊娠期間卵巢分泌的主要孕激素之一,能夠促進子宮環(huán)境自我調(diào)節(jié),抑制子宮收縮,使子宮內(nèi)膜由增生期轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄?還可降低子宮肌興奮性,因此P水平正常且穩(wěn)定是保證胎兒正常發(fā)育的重要指標(biāo)。E2是人體在妊娠期間卵巢分泌的主要雌激素之一,其能夠促進子宮肌及子宮內(nèi)膜增厚,與P配合可有效維持孕婦正常妊娠和胎盤功能正常,因此E2是預(yù)測妊娠結(jié)局的重要指標(biāo)。HCG是由胎盤滋養(yǎng)細胞分泌的二聚體糖蛋白,不僅能夠促使卵巢黃體發(fā)展為妊娠黃體,刺激其釋放P、E2等雌孕激素,還可保護胎盤滋養(yǎng)層細胞,在早期妊娠穩(wěn)定和胎盤發(fā)育中具有重要作用[7]。由此可見,先兆流產(chǎn)的發(fā)生與P、E2和HCG水平降低密切相關(guān),因此調(diào)節(jié)患者內(nèi)分泌激素水平,有助于改善子宮環(huán)境,提高保胎成功率。地屈孕酮作為合成孕激素補充藥物,與P受體具有較強的親和力,具有高度選擇性,不僅可為母體外源性補充缺失的P水平,調(diào)節(jié)雌孕激素平衡,預(yù)防因雌激素過盛導(dǎo)致子宮內(nèi)膜病變,還可改善子宮內(nèi)膜容受性,調(diào)節(jié)機體免疫抵抗,抑制子宮收縮,有助于維持妊娠正常進行,同時地屈孕酮無雌激素、雄激素和腎上腺皮質(zhì)激素效果,不會造成女胎男性化,且無需注射,口服用藥具有高度生物活性,使用便捷,療效可靠[8]。但地屈孕酮對于內(nèi)源性P水平的自主分泌恢復(fù)效果不佳,使得停藥后復(fù)發(fā)先兆流產(chǎn);其次,因為母體妊娠期間各組織器官功能及免疫抵抗力下降,長期服用地屈孕酮易增加機體肝腎負擔(dān),進而引發(fā)一系列不良反應(yīng),且單一服用地屈孕酮對于人絨毛膜活性和胎盤滋養(yǎng)層以及子宮內(nèi)膜血氧供給的增強效果欠佳,無法滿足孕婦妊娠期間胎盤對于HCG、E2水平與血流灌注的需求[9]。烯丙雌醇與地屈孕酮的藥理機制不同,其主要通過增強人絨毛膜活性,刺激胎盤滋養(yǎng)層的HCG分泌,實現(xiàn)人體內(nèi)源性P和E2水平的自主恢復(fù),有助于協(xié)調(diào)母體雌孕激素平衡,促使胎盤功能恢復(fù)正常,同時烯丙雌醇還可增強催產(chǎn)素酶的活動與濃度,降低孕婦體內(nèi)催產(chǎn)素水平,以此協(xié)助地屈孕酮抑制子宮收縮,且該藥物還可拮抗前列腺素刺激,從而緩解子宮平滑肌興奮,有利于改善孕婦子宮及胎盤內(nèi)血流狀態(tài),保證胎盤在發(fā)育過程中具有充足的血氧供應(yīng)[10]。此外,烯丙雌醇對P水平的改善效果是地屈孕酮的數(shù)倍,因此烯丙雌醇聯(lián)合地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)不僅可從內(nèi)分泌刺激和外源性補充兩方面提高患者體內(nèi)雌孕激素水平,平衡內(nèi)分泌激素,緩解陰道出血、腰酸背痛等臨床癥狀表現(xiàn),還能夠強化宮縮抑制效果,顯著改善子宮及胎盤血液循環(huán),穩(wěn)定子宮環(huán)境,維持妊娠狀態(tài),提高保胎成功率,最大程度地避免先兆流產(chǎn)進一步發(fā)展[11-12]。

本研究結(jié)果結(jié)果顯示,研究組保胎成功率及治療結(jié)束后2 d血清P、E2、HCG水平均高于對照組,且子宮動脈RI和PI小于對照組,惡心頭痛、乳房疼痛、黃疸總發(fā)生率低于對照組,且陰道出血時間、腰腹疼痛緩解時間短于對照組,陰道總出血量少于對照組,表明烯丙雌醇聯(lián)合地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)可更有效地調(diào)節(jié)患者機體內(nèi)分泌激素平衡,改善子宮血液循環(huán),進而減輕患者臨床癥狀,提高保胎成功率,且安全性較高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。