堿調(diào)節(jié)的磺?；胚岬撵浠磻?yīng)

賈云清, 王浩宇, 葛真真*, 周鳴強, 趙建強, 袁偉成*

(1. 中國科學院 成都有機化學研究所 手性藥物國家工程研究中心,四川 成都 610041; 2. 中國科學院大學,北京 100049)

吲哚及其衍生物作為一種重要的結(jié)構(gòu)單元,廣泛存在于許多天然生物堿和藥物中。因此,有機化學家已經(jīng)開發(fā)了各種各樣的方法來合成結(jié)構(gòu)多樣的吲哚衍生物[1-4]。其中,含磷的吲哚類化合物由于在醫(yī)藥、農(nóng)藥和材料等領(lǐng)域獨特的應(yīng)用價值,也引起了廣泛關(guān)注[5-7]。然而,通過文獻調(diào)研,發(fā)現(xiàn)合成3-(1-磷酰基)甲基吲哚的方法較少[8]?；诖?發(fā)展新穎、實用的方法構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣化的3-(1-磷?；?甲基吲哚具有重要意義,從而促進磷化學的發(fā)展。

磺?；胚?在堿的作用下可以原位生成高活性的吲哚插烯亞胺中間體(Indole-derived vinylogous imine intermediates),進而和各種親核試劑反應(yīng),從而構(gòu)建各種取代的吲哚類衍生物。但目前大部分文獻均只報道運用碳作為親核試劑和磺?；胚岱磻?yīng)[9-14],而利用雜原子作為親核試劑和磺?；胚岬姆磻?yīng)非常少。2016年,李燦課題組[15]報道了利用硫作為親核試劑,通過硫氫化反應(yīng)合成含硫的吲哚類衍生物。此外,磷作為一類很好的親核試劑,已經(jīng)被廣泛運用于各種類型的磷氫化反應(yīng),構(gòu)建含C—P的化合物[16-18]。

本文以3-磺酰基吲哚(1a)和二苯基氧膦(2)為起始原料,首先1a在碳酸銫的作用下,原位生成吲哚插烯亞胺中間體(Indole-derived vinylogous imine intermediates),進而和2發(fā)生磷雜-Michael加成反應(yīng),合成3-(1-磷?；?甲基吲哚(圖1)。

圖1 3-(1-磷?；?甲基吲哚的合成路線

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

BüchiB-545型熔點儀;Bruker-300 MHz型和Bruker-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3和DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標);Bruker Q-TOF型和Agilent 6545 LC/Q-TOF型高分辨質(zhì)譜儀。

實驗所用試劑均為分析純。

1.2 化合物3a～3k的合成

以合成3a為例:在反應(yīng)試管中依次加入3-磺?；胚?1a, 0.20 mmol, 75.03 mg)、 Cs2CO3(1 eq, 65.16mg)和二苯基氧膦(2, 0.24 mmol, 48.49 mg),再加入1,2-二氯乙烷(DCE, 2 mL),于50 ℃下攪拌3 h(TCL監(jiān)測反應(yīng)),反應(yīng)完成后,硅膠柱層析(展開劑:聚乙烯 ∶乙酸乙酯 ∶二氯甲烷=2.5 ∶1.0 ∶1.0,V∶V∶V)分離得到目標產(chǎn)物3a41.27 mg,收率98%。

3a:白色固體,收率98%, m.p.140.7～141.1 ℃;1H NMR(300.0 MHz, DMSO-d6)δ: 10.74(s, 1H), 8.35～8.27(m, 1H), 8.01～7.91(m, 2H), 7.78～7.68(m, 2H), 7.60～7.53(m, 2H), 7.42(d,J=6.8 Hz, 3H), 7.35～7.25(m, 3H), 7.16～7.00(m, 4H), 6.94～6.86(m, 2H), 5.47(d,J=11.9 Hz, 1H), 2.42(s, 3H);13C NMR(75.0 MHz, CDCl3)δ: 137.4(d,J=2.8 Hz), 135.2, 133.6(d,J=7.9 Hz), 133.3(d,J=94.5 Hz), 133.1(d,J=99.7 Hz), 131.5(d,J=8.3 Hz), 131.4, 131.3(d,J=2.3 Hz), 131.1(d,J=8.8 Hz), 130.1(d,J=6.8 Hz), 128.5(d,J=11.2 Hz), 128.4, 128.3, 128.0(d,J=11.5 Hz), 126.6, 120.9, 119.7, 119.3, 110.2, 107.3(d,J=5.1 Hz), 45.0(d,J=69.8 Hz), 12.8;31P NMR(243.0 MHz, DMSO-d6)δ: 27.16; HR-MS(ESI-TOF) calcd for C28H24NONaP{[M+Na]+}444.1488, found 444.1493。

3b:白色固體,收率98%, m.p.155.8～156.3 ℃;1H NMR(600.0 MHz, DMSO-d6)δ: 10.80(s, 1H), 8.26(d,J=7.6 Hz, 1H), 8.02～7.92(m, 2H), 7.73(dd,J=10.0 Hz, 8.0 Hz, 2H), 7.53(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.48～7.43(m, 3H), 7.37～7.32(m, 3H), 7.31～7.28(m, 2H), 7.12(d,J=7.7 Hz, 1H), 6.91(p,J=6.9 Hz, 2H), 5.49(d,J=11.6 Hz, 1H), 2.41(s, 3H);13C NMR(151.0 MHz, DMSO-d6)δ: 138.1(d,J=1.3 Hz), 135.1, 133.9, 133.6(d,J=83.4 Hz), 133.5(d,J=98.1 Hz), 131.9(d,J=6.6 Hz), 131.4, 131.3, 131.2(d,J=8.6 Hz), 130.9, 130.4(d,J=8.6 Hz), 128.9(d,J=12.7 Hz), 128.5(d,J=10.9 Hz), 128.2(d,J=11.2 Hz), 127.6, 120.1, 119.6, 118.4, 110.2, 106.3(d,J=4.3 Hz), 42.8(d,J=69.3 Hz), 12.1;31P NMR(243.0 MHz, DMSO-d6)δ: 29.98; HR-MS(ESI-TOF) calcd for C28H24NOPBr {[M+H]+}500.0780, found 500.0779。

3c:棕色固體,收率77%, m.p.126.7～127.4 ℃;1H NMR(300.0 MHz, DMSO-d6)δ: 10.83(s, 1H), 8.32～8.18(m, 2H), 7.91(m, 2H), 7.79～7.71(m, 2H), 7.47～7.41(m, 3H), 7.38～7.26(m, 3H), 7.16～7.02(m, 3H), 6.99(d,J=9.1 Hz, 1H), 6.96～6.87(m, 2H), 5.63(d,J=11.7 Hz, 1H), 2.37(s, 3H);13C NMR(75.0 MHz, CDCl3)δ: 160.2(d,J=244.4 Hz), 160.1(d,J=244.4 Hz), 135.1, 133.0(d,J=96.4 Hz), 133.5(d,JC-P=1.7 Hz), 132.8(d,J=93.9 Hz), 132.2(d,JC-P=1.6 Hz), 131.6(d,JC-P=2.5 Hz), 131.4, 131.3, 131.1(d,JC-P=8.9 Hz), 128.6, 128.4, 128.1(d,JC-P=11.6 Hz), 124.9(d,JC-P=15.2 Hz), 124.3(d,JC-F=2.8 Hz), 121.1, 120.4, 119.6, 115.0(d,JC-F=23.2 Hz), 110.1, 106.42(d,JC-P=4.7 Hz), 36.34(d,JC-P=71.9 Hz), 12.6;31P NMR(162.0 MHz, CDCl3)δ: 31.99; HR-MS(ESI-TOF) calcd for C28H24FNOP{[M+H]+}440.1574, found 440.1579。

3d:白色固體,收率82%, m.p.133.2～133.7 ℃;1H NMR(300.0 MHz, DMSO-d6)δ: 10.81(s, 1H), 8.47(d,J=7.2 Hz, 1H), 8.09～7.89(m, 1H), 7.78(dd,J=9.8 Hz, 7.7 Hz, 2H), 7.67～7.54(m, 2H), 7.51～7.36(m, 4H), 7.36～7.18(m, 4H), 7.13(d,J=7.3 Hz, 2H), 6.96～6.75(m, 2H), 5.56(d,J=11.2 Hz, 1H), 2.22(s, 3H);13C NMR(101.0 MHz, DMSO-d6)δ: 135.5, 135.0, 133.9(d,J=94.8 Hz), 133.8(d,J=102.2 Hz), 133.2(d,J=5.6 Hz), 132.5, 132.3, 132.1(d,J=5.3 Hz), 131.5(d,J=11.4 Hz), 130.8(d,J=9.1 Hz), 130.7, 129.4, 128.5(d,J=11.0 Hz), 128.4, 128.2(d,J=11.3 Hz), 127.6(d,J=3.3 Hz), 126.7, 120.4, 119.9, 118.3, 110.2, 104.0(d,J=5.0 Hz), 40.4(d,J=71.1 Hz), 12.1;31P NMR(243 MHz, DMSO-d6)δ: 31.05; HR-MS(ESI-TOF) calcd For C28H24NOPCl{[M+H]+}456.1284, found 456.1281。

3e:白色固體,收率84%, m.p.99.3～99.6 ℃;1H NMR(300.0 MHz, DMSO-d6)δ: 10.83(s, 1H), 8.40～8.18(m, 1H), 8.05～7.91(m, 2H), 7.80～7.67(m, 2H), 7.60(s, 1H), 7.54(d,J=7.0 Hz, 1H), 7.46(s, 3H), 7.36～7.23(m, 3H), 7.21～7.06(m, 3H), 6.98～6.84(m, 2H), 5.52(d,J=11.8 Hz, 1H), 2.43(s, 3H);13C NMR(75.0 MHz, DMSO-d6)δ: 140.9(d,J=1.7 Hz), 135.1, 134.1(d,J=6.2 Hz), 133.5(d,J=96.5 Hz), 133.3(d,J=98.4 Hz), 132.5, 131.4(d,J=9.6 Hz), 131.2(d,J=8.7 Hz), 130.5(d,J=8.7 Hz), 129.8, 129.5(d,J=6.8 Hz), 128.6, 128.4, 128.2, 128.1, 127.6(d,J=3.8 Hz), 126.4, 120.5, 120.2, 118.5, 110.3, 106.2(d,J=4.5 Hz), 43.1(d,J=69.1 Hz), 12.2;31P NMR(243.0 MHz, DMSO-d6)δ: 30.23; HR-MS(ESI-TOF) calcd for C28H24NOPCl{[M+H]+}456.1284, found 456.1273。

3f:棕色固體,收率86%, m.p.100.1～100.3 ℃;1H NMR(300.0 MHz, DMSO-d6)δ: 10.84(s, 1H), 8.33～8.24(m, 1H), 8.04～7.94(m, 2H), 7.81～7.71(m, 6H), 7.47～7.39(m, 3H), 7.38～7.27(m, 3H), 7.16～7.11(m, 1H), 6.97～6.87(m, 2H), 5.61(d,J=11.6 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 2.44(s, 3H);13C NMR(75 MHz, DMSO-d6)δ: 166.0, 144.2(d,J=1.7 Hz), 135.1, 133.5(d,J=82.7 Hz), 133.4(d,J=108.4 Hz), 131.3(d,J=7.1 Hz), 131.2(d,J=8.8 Hz), 130.5(d,J=8.7 Hz), 130.1(d,J=6.6 Hz), 128.9, 128.5, 128.3(d,J=7.2 Hz), 128.1, 127.7(d,J=3.8 Hz), 127.6, 120.5, 120.1, 118.4, 110.2, 106.0(d,J=4.8 Hz), 52.0, 43.6(d,J=69.2 Hz), 12.2;31P NMR(243.0 MHz, DMSO-d6)δ: 30.73; HR-MS(ESI-TOF) calcd for C30H26NNaO3P{[M+Na]+}502.1543, found 502.1545。

3g:白色固體,收率90%, m.p.225.6～226.1 ℃;1H NMR(300.0 MHz, DMSO-d6)δ: 10.89(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.04(d,J=7.3 Hz, 1H), 7.88～7.76(m, 2H), 7.70～7.60(m, 2H), 7.51～7.43(m, 3H), 7.39(d,J=7.4 Hz, 1H), 7.35～7.28(m, 3H), 7.25～7.11(m, 2H), 6.98～6.85(m, 2H), 5.54(d,J=11.2 Hz, 1H), 2.26(s, 3H);13C NMR(75.0 MHz, DMSO-d6)δ: 137.6, 135.1, 134.7(d,J=8.4 Hz), 133.2, 132.8, 131.9(d,J=2.0 Hz), 131.8, 131.7, 131.5, 131.4, 131.1, 130.8(d,J=2.9 Hz), 130.7, 130.6, 128.7(d,J=11.0 Hz), 128.3, 128.2, 127.4(d,J=2.8 Hz), 120.1(d,J=12.7 Hz), 118.6, 110.5, 103.6(d,J=4.8 Hz), 40.4(d,J=69.7 Hz), 12.2;31P NMR(243.0 MHz, DMSO-d6)δ: 30.23; HR-MS(ESI-TOF) calcd for C28H23NOPCl2{[M+H]+}490.0894, found 490.0888。

3h:黃色固體,收率86%, m.p.148.9～149.1 ℃;1H NMR(300.0 MHz, DMSO-d6)δ: 10.68(s, 1H), 8.26～8.19(m, 1H), 8.15(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.78～7.68(m, 2H), 7.66～7.57(m, 2H), 7.45～7.35(m, 3H), 7.35～7.26(m, 3H), 7.12～7.01(m, 2H), 6.92～6.86(m, 2H), 6.84～6.75(m, 2H), 5.75(d,J=12.0 Hz, 1H), 3.63(s, 3H), 2.33(s, 3H);13C NMR(101.0 MHz, DMSO-d6)δ: 156.0(d,J=7.5 Hz), 135.1, 133.9(d,J=9.5 Hz), 133.8(d,J=93.8 Hz), 133.7(d,J=97.5 Hz),131.3, 130.9(d,J=5.1 Hz), 130.7(d,J=8.6 Hz), 130.5(d,J=8.6 Hz), 128.4, 128.3, 128.2, 127.9, 127.8, 126.3, 120.8, 120.7, 120.0(d,J=5.6 Hz), 118.3, 110.7, 110.2, 106.1(d,J=4.1 Hz), 55.5, 35.2(d,J=72.3 Hz), 11.9;31P NMR(162.0 MHz, DMSO-d6)δ: 30.99; HR-MS(ESI-TOF) calcd for C29H27NO2P{[M+H]+}452.1779, found 452.1765。

3i:黃色固體,收率80%, m.p.149.4～150.2 ℃;1H NMR(300.0 MHz, DMSO-d6)δ: 10.76(s, 1H), 8.39～8.25(m, 1H), 8.11(s, 1H), 8.06～7.95(m, 2H), 7.81～7.70(m, 3H), 7.70～7.64(m, 3H), 7.43～7.36(m, 5H), 7.36～7.28(m, 3H), 7.15～7.05(m, 1H), 6.95～6.81(m, 2H), 5.66(d,J=11.7 Hz, 1H), 2.44(s, 3H);13C NMR(101.0 MHz, DMSO-d6)δ: 136.3(d,J=2.2 Hz), 135.0, 133.9(d,J=93.1 Hz), 133.9(d,J=8.8 Hz), 133.8(d,J=97.7 Hz), 132.6, 131.5, 131.3, 131.2, 131.1, 130.5(d,J=8.6 Hz), 128.5, 128.4, 128.3, 128.1(d,J=11.2 Hz), 127.9(d,J=7.4 Hz), 127.8(d,J=4.1 Hz), 127.5, 127.4, 126.1, 125.7, 120.6, 120.0, 118.3, 110.1, 106.7(d,J=4.5 Hz), 43.3(d,J=70.3 Hz), 12.2;31P NMR(162.0 MHz, DMSO-d6)δ: 30.11; HR-MS(ESI-TOF) calcd for C32H27NOP{[M+H]+}472.1830, found 472.1824。

3j:黃色固體,收率86%, m.p.129.2～130.0 ℃;1H NMR(300.0 MHz, DMSO-d6)δ: 10.76(s, 1H), 8.38～8.22(m, 1H), 8.05～7.95(m, 2H), 7.77～7.69(m, 2H), 7.48(d,J=7.7 Hz, 2H), 7.45～7.39(m, 3H), 7.33～7.24(m, 3H), 7.15～7.09(m, 1H), 6.97～6.88(m, 4H), 5.45(d,J=11.8 Hz, 1H), 2.42(s, 3H), 2.12(s, 3H);13C NMR(75.0 MHz, DMSO-d6)δ: 135.5(d,J=3.1 Hz), 135.3,134.4(d,J=108.2 Hz), 134.0(d,J=92.5 Hz), 133.6, 133.3, 131.2(d,J=8.9 Hz), 130.5(d,J=8.6 Hz), 129.7(d,J=6.8 Hz), 128.6, 128.5(d,J=11.1 Hz), 128.1(d,J=11.1 Hz), 127.8(d,J=3.8 Hz), 120.7, 120.0, 118.3, 110.2, 107.1(d,J=4.3 Hz), 42.9(d,J=70.2 Hz), 20.6, 12.2;31P NMR(243.0 MHz, DMSO-d6)δ: 30.22; HR-MS(ESI-TOF) calcd for C29H27NOP{[M+H]+}436.1825, found 436.1828。

3k:白色固體,收率72%, m.p.110.2～110.5 ℃;1H NMR(300.0 MHz, DMSO-d6)δ: 10.74(s, 1H), 8.37～8.25(m, 1H), 8.08～7.90(m, 2H), 7.80～7.67(m, 2H), 7.56～7.40(m, 5H), 7.37～7.21(m, 3H), 7.15～7.08(m, 1H), 6.95～6.87(m, 2H), 6.71(d,J=8.6 Hz, 2H), 5.43(d,J=12.1 Hz, 1H), 3.59(s, 3H), 2.42(s, 3H);13C NMR(75.0 MHz, DMSO-d6)δ: 157.6, 135.1, 134.1(d,J=93.3 Hz), 134.0(d,J=91.2 Hz), 133.4, 133.5, 131.2(d,J=8.7 Hz), 130.8(d,J=6.7 Hz), 130.5, 130.4 , 128.4(d,J=11.1 Hz), 128.1(d,J=11.2 Hz), 127.8(d,J=4.0 Hz), 120.7, 120.0, 118.3, 113.4, 110.1, 107.3(d,J=4.1 Hz), 54.9, 42.4(d,J=70.6 Hz), 12.2;31P NMR(243.0 MHz, CDCl3)δ: 31.81; HR-MS(ESI-TOF) calcd for C29H27NO2P{[M+H]+}452.1779, found 452.1774。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

首先以1a和2的反應(yīng)為模板反應(yīng),對反應(yīng)條件進行篩選,結(jié)果如表1所示。以二氯甲烷為反應(yīng)溶劑,考察堿對反應(yīng)結(jié)果的影響,結(jié)果表明,不加堿反應(yīng)無法進行,無機堿催化效果遠高于有機堿,其中碳酸銫的催化效果最佳,使用等當量的碳酸銫,室溫反應(yīng)3 h就能以84%收率得到目標產(chǎn)物,因此選擇碳酸銫為反應(yīng)的最佳堿。接著繼續(xù)篩選反應(yīng)溶劑,結(jié)果表明,極性溶劑和苯類溶劑均使反應(yīng)收率降低,DCE則能將反應(yīng)收率提升至90%,所以選擇DCE作為反應(yīng)的最佳溶劑。此外,研究發(fā)現(xiàn),改變反應(yīng)的溫度對反應(yīng)結(jié)果影響不大,在50 ℃時反應(yīng)能以98%的收率得到目標產(chǎn)物,所以最終確定反應(yīng)最佳溫度為50 ℃。綜上可得該反應(yīng)的最佳條件為:以1a(0.20 mmol)和2(0.24 mmol)為原料,碳酸銫(0.20 mmol)為堿,以DCE(2 mL)為反應(yīng)溶劑,在50 ℃下進行反應(yīng)。

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化a

2.2 底物擴展

在確定了最優(yōu)的反應(yīng)條件后,對底物的適用性進行了考察,結(jié)果如表2所示。首先考察磺酸吲哚1的普適性,改變吲哚環(huán)上的取代基,當5-位連有吸電子-Br時,反應(yīng)收率能得到保持(3b, 98%)。改變苯環(huán)上不同位置的取代基(R2)對反應(yīng)收率影響較明顯(3c～3k)。當苯環(huán)上連有吸電子基時,反應(yīng)收率略有降低(3c～3g, 77%～90%)。當苯環(huán)上連供電子取代時,均能以良好的收率得到目標產(chǎn)物(3h～3k)。

表2 3-磺酸吲哚底物擴展

3 結(jié)論

本文在無機堿碳酸銫作用下,磺?；胚崮軌蛟簧筛呋钚缘倪胚醽啺分虚g體,進而與二苯基氧磷發(fā)生Michael加成反應(yīng),構(gòu)建結(jié)構(gòu)新穎的3-(1-磷酰基)甲基吲哚類化合物,產(chǎn)物收率為72%～98%。該方法為研究含磷吲哚化合物提供了一種經(jīng)濟有效的方法,也可為后續(xù)篩選含膦化合物生物活性篩選提供候選化合物。