骨瓜提取物注射液聯(lián)合常規(guī)治療對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的臨床療效

王勤儉，李泊泊，姜幸福，張睿昕，徐冬康

［河南省中醫(yī)院（河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院） 骨病二科，河南 鄭州 450002］

骨質(zhì)疏松是臨床常見代謝性疾病，分為原發(fā)性、繼發(fā)性，其中絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松屬于前者，大多由女性絕經(jīng)后卵巢衰退，體內(nèi)雌激素分泌不足，成骨與破骨過程失去平衡，導(dǎo)致骨代謝產(chǎn)生紊亂，影響骨量、骨密度所致［1-2］，臨床表現(xiàn)為骨疼痛、乏力、骨折、駝背、身長縮短等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［3］，臨床常采用膳食調(diào)節(jié)、鈣補充等治療方式，但療效不理想。骨瓜提取物注射液是甜瓜種子、豬四肢骨的提取物，含有多種有效成分，具有促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、改善骨形成、幫助骨鈣沉積、抗炎、鎮(zhèn)痛等作用［4］，故本研究考察該制劑聯(lián)合常規(guī)治療對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的臨床療效及對骨密度、骨代謝的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2020 年5 月至2021 年5 月收治于河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院的180 例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者，隨機數(shù)字表法分為常規(guī)治療組、骨瓜提取物注射液組、骨瓜提取物注射液＋常規(guī)治療組，每組60 例，其中常規(guī)治療組年齡53 ～79 歲，平均年齡（63.42±3.51） 歲，平均病程（5.87±1.15）年； 骨瓜提取物注射液組年齡51 ～58 歲，平均年齡（63.19±3.28） 歲，平均病程 （5.78±1.14）年； 骨瓜提取物注射液＋常規(guī)治療組年齡52 ～78歲，平均年齡 （63.27±3.34） 歲，平均病程（5.72±1.01） 年，3 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（HNZY202005027-08）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥基層診療指南（2019 年） 》［5］中原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)； ②年齡50 ～80 歲； ③絕經(jīng)1 年以上；④患者了解本研究，簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并免疫系統(tǒng)異常、臟腑功能不全、造血系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤； ②繼發(fā)性骨質(zhì)疏松；③長時間服用激素類藥物； ④合并痛風(fēng)、腰椎滑脫、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等其他骨關(guān)節(jié)疾??； ⑤對本研究藥物過敏或存在用藥禁忌； ⑥精神障礙、無法正常溝通。

1.4 治療手段

1.4.1 常規(guī)治療組 給予均衡飲食、適量運動、充足日照，并服用碳酸鈣D3 片（惠氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950030，300 mg×28 片），每天2 次，每次600 mg； 阿侖膦酸鈉維D3 片 （II）（杭州默沙東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20140144，70 mg/5 600 IU×1 s），每周1 次，每次70 mg，在當(dāng)天第1 次進(jìn)食、喝飲料之前至少30 min 用白開水送服，連續(xù)治療3 個月。

1.4.2 骨瓜提取物注射液組 給予骨瓜提取物注射液（哈爾濱圣泰生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H23023507，5 mL/25 mg），取50 mg，加到250 mL 5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，每天1 次，連續(xù)治療3 個月。

1.4.3 骨瓜提取物注射液＋常規(guī)治療組 同“1.4.1” “1.4.2” 項，連續(xù)治療3 個月。

1.5 指標(biāo)檢測 治療前后抽取患者空腹靜脈血各5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法（相關(guān)試劑盒由睿信生物科技有限公司提供） 檢測腫瘤壞死因子-α （TNF-α）、鈣（Ca）、白細(xì)胞介素-1 （IL-1）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、堿性磷酸酶（ALP）、白細(xì)胞介素-6 （IL-6）、磷（P） 水平，化學(xué)發(fā)光法［相關(guān)試劑盒購自西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品（上海） 有限公司］ 檢測核轉(zhuǎn)錄因子-κB 受體活化因子配體（RANKL）、骨保護(hù)素（OPG）、骨鈣7 素（BGP）、Ⅰ型前膠原氨基端前肽（s-PINP） 水平。采用雙能X 射線骨密度測量儀（徐州品源電子科技有限公司，型號Dexa Pro-I） 檢測L1～L4 骨密度值。采用疼痛數(shù)字評價量表（NRS） 評價疼痛程度，在紙上畫1 條直線，分為10 段，患者根據(jù)自我感覺作標(biāo)記，0 表示無痛，10 表示疼痛難以忍受。

1.6 療效評價 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］，（1） 臨床控制，疼痛、乏力等癥狀消失，X 光片顯示正常，骨密度明顯增加； （2） 顯效，疼痛、乏力等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，X 光片顯示明顯改善，骨密度有所增加； （3） 有效，疼痛、乏力等癥狀有所好轉(zhuǎn)，X 光片顯示好轉(zhuǎn)，骨密度未下降；（4） 無效，疼痛、乏力等癥狀未改善，X 光片顯示未改變。總有效率＝ ［（臨床控制例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)） /總例數(shù)］ ×100%。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析 通過SPSS 23.0 軟件進(jìn)行處理，計量資料以（±s） 表示，組間比較采用t檢驗； 計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用秩和檢驗。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 炎癥指標(biāo) 治療后，3 組IL-1、IL-6、TNFα、CRP 水平降低（P＜0.05），以骨瓜提取物注射液＋常規(guī)治療組更明顯（P＜0.05），見表1。

表1 3 組炎癥指標(biāo)比較（±s，n＝60）Tab.1 Comparison of inflammatory indices among the three groups （±s，n＝60）

表1 3 組炎癥指標(biāo)比較（±s，n＝60）Tab.1 Comparison of inflammatory indices among the three groups （±s，n＝60）

注： 與同組治療前比較，*P＜0.05； 與常規(guī)治療組治療后比較，＃P＜0.05； 與骨瓜提取物注射液組治療后比較，△P＜0.05。

組別IL-1/（μg·L-1）IL-6/（ng·L-1）TNF-α/（μg·L-1）CRP/（mg·L-1）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后常規(guī)治療組87.86±12.2473.32±10.13* 140.23±25.06 100.41±20.12* 85.31±15.0171.93±11.26*7.61±1.844.27±1.07*骨瓜提取物注射液組 87.82±12.1868.27±6.79*＃ 140.18±26.1285.25±12.87*＃ 85.38±14.8667.28±10.32*＃7.68±1.693.44±0.76*＃骨瓜提取物注射液＋常規(guī)治療組86.70±12.0662.75±8.74*＃△ 141.20±26.0571.66±15.18*?！?4.10±14.9563.61±9.18*?！?7.42±1.752.58±0.78*＃△

2.2 骨代謝指標(biāo) 治療后，3 組RANKL、s-PINP水平降低（P＜0.05），OPG、BGP 水平升高（P＜0.05），以骨瓜提取物注射液＋常規(guī)治療組更明顯（P＜0.05），見表2。

表2 3 組骨代謝指標(biāo)比較（±s，n＝60）Tab.2 Comparison of bone metabolism indices among the three groups （±s，n＝60）

表2 3 組骨代謝指標(biāo)比較（±s，n＝60）Tab.2 Comparison of bone metabolism indices among the three groups （±s，n＝60）

注： 與同組治療前比較，*P＜0.05； 與常規(guī)治療組治療后比較，＃P＜0.05； 與骨瓜提取物注射液組治療后比較，△P＜0.05。

組別RANKL/（pg·mL-1）BGP/（μg·L-1）s-PINP/（μg·L-1）OPG/（pg·mL-1）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后常規(guī)治療組82.39±19.7974.26±18.32*5.15±1.256.42±1.79*0.45±0.130.33±0.09*116.19±30.13169.63±35.78*骨瓜提取物注射液組82.58±18.9867.27±16.75*＃5.12±1.207.01±1.08*0.45±0.120.30±0.07*＃ 116.21±29.89190.25±38.27*＃骨瓜提取物注射液＋常規(guī)治療組83.05±20.1556.96±15.62*?！?5.07±1.167.65±2.01*?！?0.43±0.110.25±0.08*?！?117.37±31.35231.61±41.15*?！?/p>

2.3 鈣磷代謝指標(biāo) 治療后，3 組ALP 水平降低（P＜0.05），Ca、P 水平升高（P＜0.05），以骨瓜提取物注射液＋常規(guī)治療組更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 3 組鈣磷代謝指標(biāo)比較（±s，n＝60）Tab.3 Comparison of calcium and phosphorus metabolism indices among the three groups （±s，n＝60）

表3 3 組鈣磷代謝指標(biāo)比較（±s，n＝60）Tab.3 Comparison of calcium and phosphorus metabolism indices among the three groups （±s，n＝60）

注： 與同組治療前比較，*P＜0.05； 與常規(guī)治療組治療后比較，＃P＜0.05； 與骨瓜提取物注射液組治療后比較，△P＜0.05。

組別Ca/（mmol·L-1）ALP/（mmol·L-1）P/（mmol·L-1）治療前治療后治療前治療后治療前治療后常規(guī)治療組1.86±0.552.11±0.57*73.34±12.3266.37±8.16*0.92±0.181.13±0.22*骨瓜提取物注射液組1.85±0.562.21±0.68*73.28±12.2659.83±7.38*0.94±0.221.18±0.25*骨瓜提取物注射液＋常規(guī)治療組1.83±0.512.35±0.71*?！?3.69±12.3955.18±7.24*＃△ 0.95±0.201.25±0.24*?！?/p>

2.4 NRS 評分、骨密度 治療后，3 組NRS 評分降低（P＜0.05），骨密度升高（P＜0.05），以骨瓜提取物注射液＋常規(guī)治療組更明顯（P＜0.05），見表4。

表4 3 組NRS 評分、骨密度比較（±s，n＝60）Tab.4 Comparison of NRS scores and bone densities among the three groups （±s，n＝60）

表4 3 組NRS 評分、骨密度比較（±s，n＝60）Tab.4 Comparison of NRS scores and bone densities among the three groups （±s，n＝60）

注： 與同組治療前比較，*P＜0.05； 與常規(guī)治療組治療后比較，＃P＜0.05； 與骨瓜提取物注射液組治療后比較，△P＜0.05。

組別NRS 評分/分骨密度/（g·cm-2）治療前治療后治療前治療后常規(guī)治療組7.59±2.195.27±1.25*0.67±0.140.72±0.16*骨瓜提取物注射液組7.48±1.984.65±1.22*0.68±0.120.75±0.18*骨瓜提取物注射液＋常規(guī)治療組7.37±2.063.82±1.09*?！?.68±0.130.81±0.19*＃△

2.5 臨床療效 骨瓜提取物注射液＋常規(guī)治療組總有效率高于其他2 組（P＜0.05），見表5。

表5 3 組臨床療效比較（n＝60）Tab.5 Comparison of clinical efficacy among the three groups （n＝60）

3 討論

骨質(zhì)疏松是臨床常見骨代謝性疾病，女性發(fā)病率明顯高于男性，在絕經(jīng)后中老年女性中發(fā)病率較高，目前我國患者高達(dá)2 億，其中絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者占比高達(dá)80%，并呈逐漸遞增趨勢［7-8］，本病與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞異常分化密切相關(guān)［9-11］，此外還與鈣磷代謝紊亂、生活方式、局部骨組織生物學(xué)負(fù)載失衡等密切相關(guān)［12］。骨瓜提取物注射液主要成分多肽類骨代謝因子對骨代謝相關(guān)生長因子具有促進(jìn)合成作用，可促進(jìn)細(xì)胞分裂、分化、增殖，提高溶骨活性，合成膠原細(xì)胞，提升骨鈣素水平，刺激機體產(chǎn)生成骨細(xì)胞，促進(jìn)產(chǎn)生新骨，調(diào)節(jié)骨代謝，還能補充骨質(zhì)疏松患者機體中所需的鋅、鐵、鎂、鈣等微量元素，增加骨鈣沉積，維持骨量，調(diào)節(jié)鈣、磷代謝，預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松。

炎性因子是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的致病因子，白介素是多功能細(xì)胞因子，以旁分泌及自分泌作用于局部，可促進(jìn)骨吸收，其中IL-1、IL-6 是促炎因子，前者具有炎癥細(xì)胞趨化作用，可誘發(fā)和加強炎癥反應(yīng)，而后者可作用于破骨細(xì)胞，促進(jìn)其分泌，增加其活性，同時刺激骨吸收而導(dǎo)致以骨量減少，并進(jìn)一步影響骨微觀結(jié)構(gòu)。TNF-α 主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，并且活化的軟骨細(xì)胞、肥大細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞等均可分泌，與受體結(jié)合后傳遞信號，經(jīng)過活化蛋白（AP） -1 轉(zhuǎn)錄因子、核因子-κB 來展現(xiàn)功能［13-14］。CRP 為急性時相蛋白，可抑制成骨細(xì)胞增殖，減少骨形成，刺激骨吸收［15］。本研究發(fā)現(xiàn)，骨瓜提取物注射液＋常規(guī)治療組IL-1、TNF-α、IL-6、CRP 水平低于常規(guī)治療組、骨瓜提取物注射液組，表明聯(lián)合治療可抑制患者炎癥。

OPG、RANKL、BGP、s-PINP 均為骨代謝指標(biāo)，反映患者骨吸收及骨形成狀態(tài)［16］，其中OPG可直接反映骨代謝水平，結(jié)合RANK 后能力更強，可抑制破骨細(xì)胞分化，限制骨吸收，維持骨質(zhì)量［17-18］； BGP 可直接反映骨形成的狀態(tài)［19］； s-PINP 表示I 型膠原合成速率，其水平低下時可降低骨轉(zhuǎn)化活躍程度，維持機體正常骨代謝狀態(tài)，減少骨丟失，改善骨微觀結(jié)構(gòu)［20］。本研究發(fā)現(xiàn)，骨瓜提取物注射液＋常規(guī)治療組RANKL、s-PINP 水平低于常規(guī)治療組、骨瓜提取物注射液組，OPG、BGP 水平更高，表明聯(lián)合治療可平衡骨吸收、骨形成，改善骨代謝。

ALP 反映破骨細(xì)胞活性，由骨吸收亢進(jìn)產(chǎn)生。骨質(zhì)疏松患者大多伴隨鈣磷代謝紊亂，導(dǎo)致兩者利用率低下，流失加快［21-22］。本研究發(fā)現(xiàn)，骨瓜提取物注射液＋常規(guī)治療組ALP 水平低于常規(guī)治療組，Ca、P 水平更高，表明聯(lián)合治療可改善鈣磷代謝； 骨瓜提取物注射液＋常規(guī)治療組NRS 評分低于常規(guī)治療組，骨密度、總有效率更高，表明聯(lián)合治療可增加骨密度，提升臨床療效。

綜上所述，骨瓜提取物注射液聯(lián)合常規(guī)治療可抑制絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者炎癥，調(diào)節(jié)骨吸收、骨形成，改善鈣磷代謝、骨代謝，增加骨密度，緩解疼痛，提升臨床療效。