急性冠脈綜合征患者PCI圍手術(shù)期應(yīng)用依洛尤單抗的療效研究

謝亞囡 康少偉 焦薇 郝玉明 祖秀光

急性冠脈綜合征(ACS)患者發(fā)生復(fù)發(fā)性缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)增加,特別是在早期[1]。即便是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)(PCI)后的短期不良事件發(fā)生率仍然很高,且PCI術(shù)后患者低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 水平較高,顯著增加了心血管不良事件[1]。降低LDL-C 可降低心血管疾病發(fā)病率和死亡率,且與臨床獲益呈正比[2,3]。他汀類(lèi)藥物具有顯著的降脂作用,除此之外,還有抗血小板聚集、改善內(nèi)皮功能、抗炎等生物多效性,有助于ACS的早期臨床獲益[4],但同時(shí)認(rèn)為這種益處至少部分是由 LDL-C 相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)降低導(dǎo)致。鑒于他汀類(lèi)藥物作用的延遲和 ACS 后第1周事件復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn),并且由于 ACS 患者單獨(dú)使用他汀類(lèi)藥物治療常常血脂不能達(dá)標(biāo)且劑量翻倍后不良反應(yīng)增加[5],因此如何快速且安全的使LDL-C達(dá)標(biāo)是臨床上急需解決的問(wèn)題。依洛尤單抗(Evolocumab)是一種前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抗體,可非常迅速(4 h內(nèi))地抑制循環(huán)未結(jié)合的PCSK9,在藥物注射后48 h,LDL-C便可開(kāi)始降低,給藥后1周即可顯著降低LDL-C。研究結(jié)果顯示,依洛尤單抗在他汀類(lèi)藥物應(yīng)用基礎(chǔ)上可使LDL-C水平進(jìn)一步下降60%左右[6-10]。有研究表明對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病(ASCVD)患者,依洛尤單抗在降脂的基礎(chǔ)上可進(jìn)一步減少心血管死亡、心肌梗死等,但受試人群為ASCVD高危但穩(wěn)定的患者,時(shí)間從心肌梗死開(kāi)始的幾個(gè)月至11年,而非ACS患者[11]。另有研究顯示,在他汀治療基礎(chǔ)上聯(lián)合PCSK-9抑制劑可顯著降低血脂水平,并且有良好的安全性[12]。因此本研究旨在探討高危ACS患者PCI圍手術(shù)期常規(guī)劑量他汀治療血脂不達(dá)標(biāo)基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用依洛尤單抗的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年1～6月于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科住院,擬行PCI治療且血脂不達(dá)標(biāo)的ACS患者。本研究為單中心隨機(jī)對(duì)照研究,通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(倫理號(hào)2020-R698-R01),且入選患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡18～80歲;②診斷為ACS擬行PCI術(shù),包括不穩(wěn)定型心絞痛(UA)、急性非ST段抬高型心肌梗死、急性ST段抬高型心肌梗死;③入組前患者服用至少4周的中等強(qiáng)度的他汀(阿托伐他汀鈣片20～40 mg,1次/晚,或同等強(qiáng)度的其他類(lèi)他汀),LDL仍≥1.8 mmol/L;④簽署知情同意書(shū)。(1)排除標(biāo)準(zhǔn):①臨床情況不穩(wěn)定,如合并血流動(dòng)力學(xué)障礙或合并惡性心律失常,預(yù)期壽命<3個(gè)月;②心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)或EF<30%;③嚴(yán)重腎功能障礙(eGFR<30 ml/min);④?chē)?yán)重肝功能損傷,肝酶(ALT、AST)增高>3倍上線;⑤不能耐受任何劑量的他汀類(lèi)治療,如出現(xiàn)嚴(yán)重肌溶解、肝功能損傷;⑥入選前應(yīng)用PCSK-9抑制劑患者;⑦ PCSK-9抑制劑、他汀及造影劑過(guò)敏;⑧惡性腫瘤;⑨ 3個(gè)月內(nèi)嚴(yán)重的缺血性或出血性腦卒中。

1.3 方法 100例ACS患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組(依洛尤單抗加他汀治療組)與對(duì)照組(他汀常規(guī)治療組),每組50例。2組均給予阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片或替格瑞洛、他汀、β受體阻滯劑、RAAS抑制劑、肝素等ACS常規(guī)基礎(chǔ)治療。試驗(yàn)組于PCI術(shù)后2 h內(nèi)在他汀治療基礎(chǔ)上聯(lián)合依洛尤單抗140 mg皮下注射,2周1次,對(duì)照組于PCI后2 h內(nèi)在他汀治療基礎(chǔ)上皮下注射0.9%氯化鈉溶液1 ml,2周1次,隨訪1個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 隨訪1個(gè)月,比較2組治療前后血脂水平變化、藥物不良反應(yīng)及1個(gè)月主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率(包括全因死亡、心血管死亡、非致死性心肌梗死、因心絞痛再入院、冠脈血運(yùn)重建、靶血管血運(yùn)再重建)。

2 結(jié)果

2.1 2組基線資料比較 本試驗(yàn)共篩選患者100例,有1例脫落,2例拒絕繼續(xù)參與試驗(yàn),最終納入數(shù)據(jù)97例,最終納入試驗(yàn)組49例,對(duì)照組48例。隨機(jī)化的過(guò)程確保了2組間的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、臨床特征以及基線血脂水平,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者基線資料比較

2.2 2組降脂療效比較 與對(duì)照組相比,試驗(yàn)組1個(gè)月 LDLC 較基線降幅明顯大于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);1個(gè)月試驗(yàn)組LDLC≤1.80 mmol/L的患者比例明顯高于對(duì)照組(P<0.01),LDLC≤1.40 mmol/L 的患者比例也顯著高于對(duì)照組(P<0.01);對(duì)照組1個(gè)月 Lp(a)較基線升高,而試驗(yàn)組較基線下降,2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001);與對(duì)照組相比,1個(gè)月試驗(yàn)組Apo B、空腹三酰甘油和總膽固醇較基線的降幅更為顯著(P均< 0.01);1個(gè)月HDLC 2組均有所升高,試驗(yàn)組更為明顯,但比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);2組Apo A均較基線升高,但2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者調(diào)脂療效比較

2.3 2組不良反應(yīng)及不良心血管事件比較 2組一般過(guò)敏反應(yīng)、局部注射反應(yīng)、肌痛、新發(fā)糖尿病、神經(jīng)認(rèn)知事件及肝功能損傷等各不良反應(yīng)發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。對(duì)照組報(bào)告1例發(fā)生在治療期間的死亡(被判定為心血管死亡),試驗(yàn)組未出現(xiàn)死亡。治療期間試驗(yàn)組發(fā)生嚴(yán)重不良心血管事件的患者比例低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者臨床主要不良事件比較 例(%)

3 討論

ACS患者急性期發(fā)生復(fù)發(fā)性缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)增加,即使是PCI后的短期不良事件發(fā)生率仍然很高[1]。薈萃分析顯示在ACS早期及PCI圍手術(shù)期給予強(qiáng)化他汀降脂治療可顯著降低心血管風(fēng)險(xiǎn)[13,14],尤其心肌梗死的患者,降低LDL-C可帶來(lái)明顯獲益[15],且其獲益與LDL-C水平降低程度呈正相關(guān)[2,3]。ESC指南推薦極高危冠心病患者血脂達(dá)標(biāo)目標(biāo)為L(zhǎng)DL-C<1.4 mmol/L[16]。但他汀治療作為目前降脂治療的基石,其血脂達(dá)標(biāo)率并不盡如人意,加上他汀治療作用延遲,并不能在ACS急性期使血脂快速達(dá)標(biāo)。在ACS急性期循環(huán)PCSK9水平明顯升高[17],且他汀類(lèi)藥物亦可迅速提高PCSK9水平[18],而PCSK9水升高可刺激血小板反應(yīng)性[19-21],導(dǎo)致缺血事件復(fù)發(fā),還可參與斑塊內(nèi)炎癥,巨噬細(xì)胞活化導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[22],除此之外PCSK9濃度與ACS急性期的炎癥有關(guān)[23-25]。因此使得ACS急性期應(yīng)用PCSK9抑制劑具有合理性。

本研究結(jié)果顯示對(duì)照組和試驗(yàn)組基線時(shí)LDL-C水平分別為2.96(2.44,3.9)mmol/L和3.31(2.89,3.89)mmol/L。隨訪1個(gè)月后,對(duì)照組LDL-C降幅-29.1%±11.6%,LDLC≤1.80 mmol/L及LDL-C≤1.40 mmol/L患者比例分別為37.5%和10.4%。而試驗(yàn)組LDL-C降幅可達(dá)-53.9%±10.6%,LDLC≤1.80 mmol/L及LDL-C≤1.40 mmol/L患者比例分別可達(dá)71.4%和48.9%,LDL-C達(dá)標(biāo)率明顯高于對(duì)照組。相比常規(guī)應(yīng)用他汀類(lèi)藥物,加用依洛尤單抗可快速降低LDL-C水平,并明顯增加血脂達(dá)標(biāo)率。與既往研究結(jié)果[11]一致。

已有明確研究顯示Lp(a)作為冠狀動(dòng)脈疾病的殘余危險(xiǎn)因素,與冠心病患者的不良預(yù)后有關(guān),是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[26]。既往研究顯示他汀應(yīng)用會(huì)增加Lp(a)水平[27]。在本研究中,對(duì)照組1個(gè)月 Lp(a)較基線升高,而依洛尤單抗組1個(gè)月 Lp(a)非但沒(méi)有增加,反而較基線明顯下降,與對(duì)照組相比,1個(gè)月試驗(yàn)組Apo B、空腹TG和TC較基線的降幅均更為顯著。

本研究中,對(duì)藥物不良反應(yīng)的研究結(jié)果顯示2組一般過(guò)敏反應(yīng)、局部注射反應(yīng)、肌痛、新發(fā)糖尿病、神經(jīng)認(rèn)知事件及肝功能損傷等均無(wú)明顯差異。提示ACS圍手術(shù)應(yīng)用依洛尤單抗降脂效果明顯,但沒(méi)有增加他汀類(lèi)藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生率。

研究表明對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病(ASCVD)患者,依洛尤單抗在降脂的基礎(chǔ)上可進(jìn)一步減少心血管死亡、心肌梗死等心血管風(fēng)險(xiǎn)及總死亡率[11]。研究顯示經(jīng)過(guò)中位隨訪時(shí)間為2.8年的治療,Alirocumab組不僅心血管主要終點(diǎn)事件顯著降低15%,且全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低15%[25]。研究數(shù)據(jù)顯示,依洛尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療,平均隨訪11.1個(gè)月,可顯著降低LDL-C水平61%,并顯著降低心血管事件的發(fā)生[28]。另外研究是一項(xiàng)關(guān)依洛尤單抗對(duì)ACS患者的降脂療效及安全性研究,主要終點(diǎn)為從基線至第8周的LDL-C百分比變化,次要終點(diǎn)為從基線至第8周不良事件(AEs)和嚴(yán)重不良事件(SAEs)的發(fā)生率,結(jié)果顯示在他汀治療基礎(chǔ)上聯(lián)合PCSK-9抑制劑可顯著降低血脂水平,并且有良好的安全性[12]。但上述研究均在高劑量他汀或他汀聯(lián)合依折麥布基礎(chǔ)上血脂仍不能達(dá)標(biāo)的患者應(yīng)用PCSK9抑制劑,對(duì)于中等劑量他汀治療基礎(chǔ)上聯(lián)合依洛尤單抗的療效尚不清楚。該結(jié)果顯示對(duì)于ACS患者PCI圍手術(shù)中等劑量他汀治療基礎(chǔ)上聯(lián)合依洛尤單抗顯示出良好的安全性,且其1個(gè)月嚴(yán)重不良事件發(fā)生率低于對(duì)照組,提示在中等劑量他汀治療基礎(chǔ)上聯(lián)合依洛尤單抗可能在不增加不良反應(yīng)的情況下改善早期預(yù)后。

ACS手術(shù)期在常規(guī)他汀治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用依洛尤單抗可有效迅速降低血脂水平,可能降低短期心血管事件發(fā)生且總體安全性良好。