完美主義與現(xiàn)實(shí)主義的結(jié)合
——點(diǎn)擊化學(xué)與生物正交化學(xué)

韓建豐 高凌蕊

(1.北京市廣渠門(mén)中學(xué) 2.首都師范大學(xué)第二附屬中學(xué))

美國(guó)科學(xué)家卡羅琳·貝爾托齊(Carolyn R.Bertozzi)、卡爾·巴里·夏普利斯(K.BarrySharpless)和丹麥科學(xué)家莫滕·梅爾達(dá)爾(MortenP.Meldal)共同獲得了2022年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng),重點(diǎn)表彰他們?cè)诎l(fā)展點(diǎn)擊化學(xué)和生物正交化學(xué)方面的巨大貢獻(xiàn),這也標(biāo)志著化學(xué)科學(xué)進(jìn)入了大道至簡(jiǎn)的功能時(shí)代.這一次的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)可以說(shuō)是開(kāi)啟了化學(xué)新紀(jì)元的序章.“點(diǎn)擊化學(xué)”是高效有機(jī)合成的里程碑,對(duì)化學(xué)、生物科學(xué)的發(fā)展和全世界人民生活水平提升有巨大的推動(dòng)作用.下面就讓我們一起了解一下它.

1 什么是點(diǎn)擊化學(xué)

1.1 認(rèn)識(shí)“Click”

“Click”這個(gè)詞是夏普利斯的夫人起的,特別文藝地形容汽車(chē)安全帶卡扣插進(jìn)去的那一聲“咔嚓”聲,因而我國(guó)很多化學(xué)工作者認(rèn)為應(yīng)翻譯成“咔嚓化學(xué)”才是正解.俗語(yǔ)“Clickitorticket”(開(kāi)車(chē)必須系上安全帶)為本意,“Clickchemistry”定義為像扣安全帶一樣便捷而精準(zhǔn)地合成新有機(jī)物質(zhì)的反應(yīng),見(jiàn)圖1.

圖1 什么是Clickchemistry

1.2 點(diǎn)擊化學(xué)的代表

“Clickreaction”是具有高產(chǎn)率、無(wú)副產(chǎn)物、高選擇性(立體,區(qū)域)、反應(yīng)條件溫和、底物選擇廣、后處理簡(jiǎn)單等特征的有機(jī)反應(yīng).以上特點(diǎn)和一般有機(jī)化學(xué)反應(yīng)大相徑庭.“Clickreaction”并非特指某一類(lèi)有機(jī)化學(xué)反應(yīng),最常見(jiàn)的為炔基(生活中常用切割金屬的乙炔焰,乙炔即含有炔烴基)和疊氮基(生活中常見(jiàn)汽車(chē)安全氣囊中的關(guān)鍵物質(zhì),疊氮化鈉)的環(huán)加成反應(yīng),此外還包括thio-ene、Diels-Alder等反應(yīng)大類(lèi).

1)Huisgen環(huán)加成反應(yīng)

Huisgen環(huán)加成反應(yīng)本質(zhì)為1,3-偶極加成,化學(xué)家把這種發(fā)生在1,3-偶極體和烯烴、炔烴或相應(yīng)衍生物之間的環(huán)加成反應(yīng)以化學(xué)家Huisgen的名字命名.Huisgen環(huán)加成的產(chǎn)物是五元雜環(huán)化合物,是合成單環(huán)及多環(huán)化合物的一種重要方法,反應(yīng)機(jī)理和舉例如圖2所示.

圖2 Huisgen反應(yīng)

由于五元雜環(huán)類(lèi)有機(jī)物常存在于生物體中(如DNA、RNA 等核酸類(lèi)物質(zhì)),因而Huisgen環(huán)加成已廣泛地應(yīng)用于藥物的研發(fā)、功能材料的創(chuàng)新、超分子自組裝(如細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)即為生物體中的自組裝反應(yīng))等諸多領(lǐng)域.毫無(wú)疑問(wèn),通過(guò)Huisgen環(huán)加成讓人類(lèi)找到了合成復(fù)雜結(jié)構(gòu)分子的“捷徑”,相當(dāng)于找到了合成新物質(zhì)的“分子端接口”,我們要做的是讓其連接即可.

2)thio-ene加成反應(yīng)

thio-ene即為硫醇烯烴的加成反應(yīng),同樣是點(diǎn)擊化學(xué)的重要反應(yīng)類(lèi)型,這一反應(yīng)應(yīng)用廣泛,反應(yīng)機(jī)理如圖3所示.

圖3 thio-ene反應(yīng)

納米晶(廣泛應(yīng)用于硬水軟化、藥物遞送等)是材料研究的前沿.納米晶表面功能化是研究方向之一,可以獲取多功能型的新型納米晶材料.程子泳和林君團(tuán)隊(duì)(中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所)和楊飄萍團(tuán)隊(duì)(哈爾濱工程大學(xué))合作,創(chuàng)造性地提出了一種利用thio-ene反應(yīng)進(jìn)行點(diǎn)擊合成的納米晶表面功能化策略,即將巰基(—SH)與烯烴基通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng),對(duì)帶有烯烴基(如油酸,一種不飽和高級(jí)脂肪酸,含有碳碳雙鍵)的納米晶進(jìn)行修飾,使納米晶的多功能化成為現(xiàn)實(shí),如圖4所示.

圖4 thio-ene應(yīng)用于納米晶的修飾

3)Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)

狄爾斯—阿爾德反應(yīng)(Diels-Alder,簡(jiǎn)稱(chēng)DA 反應(yīng))又叫雙烯加成反應(yīng),是一種[4＋2]類(lèi)成六元環(huán)的反應(yīng)類(lèi)型,本質(zhì)為共軛雙烯(生活中常見(jiàn)的橡膠的小分子單體即為共軛雙烯,如異戊二烯)與烯烴(如乙烯,是果實(shí)催熟劑)反應(yīng)生成環(huán)己烯類(lèi)物質(zhì).這個(gè)反應(yīng)在高中化學(xué)的考題中經(jīng)常作為資料信息出現(xiàn),如圖5所示.

圖5 Diels-Alder環(huán)加成舉例

環(huán)己烯骨架類(lèi)有機(jī)物在自然界非常常見(jiàn),通常天然產(chǎn)物的環(huán)己烯骨架在源頭上認(rèn)為是由酶催化的DA反應(yīng).但科學(xué)歷史上發(fā)現(xiàn)的催化DA 反應(yīng)進(jìn)行的Diels-Alderase(催化DA 反應(yīng)的單功能酶)不多,造成證據(jù)不足,因而一直是化學(xué)研究的爭(zhēng)論點(diǎn)之一.

雷曉光課題組(北京大學(xué))、戴均貴課題組(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所)和黃璐琦課題組(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院)通力合作,發(fā)現(xiàn)了自然界中存在的首個(gè)催化分子間DA 反應(yīng)的單功能酶——MaDA,這是在全合成DA 類(lèi)型加合物(目標(biāo)產(chǎn)物為中藥桑白皮有效成分,有抗氧化、抗細(xì)菌、抗病毒功能,且存在糖尿病治療功效)研究過(guò)程中的成果之一.MaDA 為世界首例催化分子間[4＋2]環(huán)化反應(yīng)的單功能酶,中國(guó)科學(xué)家們以實(shí)驗(yàn)證實(shí)了MaDA 酶促進(jìn)自然界DA 反應(yīng)的發(fā)生,為有機(jī)化學(xué)中DA類(lèi)全合成反應(yīng)注入了新動(dòng)力.

2 點(diǎn)擊化學(xué)的進(jìn)階——生物正交化學(xué)

如果說(shuō)點(diǎn)擊化學(xué)是通過(guò)可靠的、模塊化的反應(yīng)合成有用新分子的好方法,那么生物正交化學(xué)則是對(duì)點(diǎn)擊化學(xué)的進(jìn)一步升華,即利用點(diǎn)擊化學(xué)的原理在生物體內(nèi)發(fā)生不干擾自身生化反應(yīng)的化學(xué)反應(yīng).簡(jiǎn)單解釋就是發(fā)生在生物體內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)和細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的正常生物化學(xué)反應(yīng)互不干擾.其中一些反應(yīng)可以在活細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行,而不會(huì)破壞生化過(guò)程,如圖6所示.

圖6 生物正交化學(xué)

數(shù)學(xué)上把這種“你走你的陽(yáng)關(guān)道,我走我的獨(dú)木橋”的模式定義為“正交”.由于生物正交化學(xué)特點(diǎn)是反應(yīng)條件溫和、高選擇性、專(zhuān)一性,所以其促使靶向治療發(fā)展迅速,如醫(yī)藥行業(yè)的生物偶聯(lián)標(biāo)記(在疫苗的研發(fā)、病原體及毒品和興奮劑等檢測(cè)中廣泛應(yīng)用).諾貝爾化學(xué)委員會(huì)主席Johan?qvist在介紹生物正交化學(xué)時(shí)說(shuō):“它引發(fā)了化學(xué)家如何思考將分子連接在一起的革命.”

陳鵬課題組(北京大學(xué))進(jìn)行藥物研究的方向之一為“前藥”(指藥物分子通過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的在體外活性較小但在體內(nèi)經(jīng)轉(zhuǎn)化釋放后可釋放藥物活性的化合物).他們發(fā)現(xiàn)并定義“前藥”從小分子拓展到了蛋白質(zhì)高分子.這會(huì)在藥物生產(chǎn)中讓人類(lèi)有能力制造蛋白質(zhì)類(lèi)前藥而不用擔(dān)心藥物失效.

點(diǎn)擊化學(xué)和生物正交化學(xué)是夢(mèng)想中的完美主義走進(jìn)現(xiàn)實(shí)的一次革命性突破,我們可以暢想其在未來(lái)帶給化學(xué)領(lǐng)域的巨大發(fā)展力,醫(yī)藥、功能性分子、新型材料等支線發(fā)展一定會(huì)持續(xù)革新,而這些產(chǎn)品也會(huì)逐步進(jìn)入人們的生活,使得全人類(lèi)共享科技發(fā)展帶來(lái)的福利.

(完)