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    四價HPV疫苗預(yù)防CIN錐切術(shù)后疾病復(fù)發(fā)的機制研究

    2023-10-30 09:04:00吳麗麗
    當(dāng)代醫(yī)藥論叢 2023年19期

    吳麗麗,徐 倩,鄭 飛

    (義烏市婦幼保健院婦科,浙江 金華 322000)

    宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)是宮頸癌先兆階段,可分為高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(high.grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)及低級別鱗狀上皮內(nèi)病變(low.grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)兩類,其中前者有20%可在10 年內(nèi)發(fā)展為宮頸癌[1]。故及時識別HSIL 并應(yīng)用錐切術(shù)治療有助于預(yù)防宮頸癌的發(fā)生。但有證據(jù)表明CIN 錐切術(shù)后約17% 的患者可出現(xiàn)持續(xù)性感染或復(fù)發(fā),且患者在10 ~20 年內(nèi)進展為宮頸癌的風(fēng)險為健康人群的5 ~10 倍[2]。故為有效預(yù)防宮頸癌發(fā)生,除在CIN錐切術(shù)后進行嚴(yán)密隨訪外,有效減少術(shù)后持續(xù)性病變或復(fù)發(fā)為臨床關(guān)鍵。人乳頭瘤病毒(human papilloma virus, HPV)疫苗于2006 年問世,哥斯達黎加HPV疫苗試驗證實其對未感染HPV 女性有確切的保護效力[3]。近期的相關(guān)研究表明錐切術(shù)后患者接種四價HPV 疫苗有助于降低其復(fù)發(fā)風(fēng)險[4]。但截至目前,臨床上對于四價HPV 疫苗是通過何種機制預(yù)防錐切術(shù)后患者疾病復(fù)發(fā)尚不清楚。持續(xù)性HPV 感染是宮頸癌發(fā)生的先決條件,有研究證實錐切術(shù)后HSIL 復(fù)發(fā)與持續(xù)性HPV 感染密切相關(guān)[5]。本文對2018 年12月至2021 年11 月在義烏市婦幼保健院經(jīng)組織學(xué)檢查確診CIN 并行錐切術(shù)治療的124 例患者進行研究,旨在探討四價HPV 疫苗預(yù)防CIN 患者錐切術(shù)后疾病復(fù)發(fā)的機制?,F(xiàn)報告如下。

    1 資料與方法

    1.1 研究對象

    納入2018 年12 月至2021 年11 月在義烏市婦幼保健院經(jīng)組織學(xué)檢查確診CIN 并行錐切術(shù)治療的患者124例,納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合錐切術(shù)指征[6]:①經(jīng)陰道鏡定向活檢或?qū)m頸內(nèi)膜刮除術(shù)診斷為HSIL/CIN2.3;②經(jīng)組織學(xué)診斷為LSIL/CIN1 或無病變,但間隔6 個月液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查(Thin.Cytologic Test,TCT)至少出現(xiàn)2 次重復(fù)HSIL 細(xì)胞學(xué)結(jié)果;(2)年齡20 ~45 歲,術(shù)前未接種二價、四價HPV 疫苗;(3)患者及家屬對研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)妊娠期女性;(2)存在心肝腎重度原發(fā)疾?。唬?)對疫苗成分過敏;(4)免疫功能低下;(5)精神認(rèn)知異常,無法配合研究。剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)錐切術(shù)后經(jīng)組織學(xué)檢查確診為宮頸癌;(2)中途失訪;(3)未完成術(shù)后3 劑四價HPV 疫苗接種。于研究期間,本院納入符合條件(根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn))且行錐切術(shù)治療的患者共計132 例,2 例錐切術(shù)后經(jīng)組織學(xué)檢查確診為宮頸癌,5 例失訪,1 例未完成術(shù)后3 次四價HPV 疫苗接種,故被剔除,最終研究對象為124 例。按四價HPV 疫苗接種情況分作疫苗接種組(n=64)及疫苗未接種組(n=60)。本研究通過了倫理委員會審查,且在中國臨床試驗注冊中心注冊,注冊號為ChiCTR1800019008。

    1.2 治療方法

    兩組均行錐切術(shù)治療。疫苗接種組于術(shù)后1 周、2 個月及6 個月完成3 劑四價HPV 疫苗接種,并行嚴(yán)密隨訪,術(shù)后前2 年間隔6 個月復(fù)查1 次,而后每年復(fù)查1 次,隨訪截止時間2023 年3 月,疫苗未接種組錐切術(shù)后不作處理,僅行嚴(yán)密隨訪,隨訪方式同上。每次隨訪時均行HPV 檢測和TCT,必要時行陰道鏡下活組織檢查。HPV DNA 檢測由我院檢驗科完成,細(xì)胞學(xué)檢查、活組織病理檢查由我院病理科完成。

    1.3 觀察指標(biāo)

    比較兩組的臨床特征、錐切術(shù)后首次隨訪(術(shù)后6 個月)及末次隨訪的臨床檢查結(jié)果。臨床特征包括年齡、錐切術(shù)指征、HPV 基因型、術(shù)后切緣等。錐切術(shù)后首次隨訪的臨床檢查結(jié)果:(1)持續(xù)性HSIL(組織學(xué)證實為HSIL/CIN2.3);(2)持續(xù)性LSIL/HPV(顯示任何級別細(xì)胞學(xué)異常和/ 或HPV 陽性,若有活檢,證實為LSIL/CIN1 或陰性);(3)無疾病:TCT 檢查陰性、HPV 陰性,若有活檢,結(jié)果呈陰性。錐切術(shù)后末次隨訪的臨床檢查結(jié)果:(1)持續(xù)性/ 復(fù)發(fā)性HSIL(組織學(xué)證實為HSIL/CIN2.3,或間隔6 個月TCT 檢查至少出現(xiàn)2 次重復(fù)HSIL 結(jié)果及HPV 陽性);(2)持續(xù)性復(fù)發(fā)性LSIL/HPV(TCT 檢查顯示LSIL、Ascus細(xì)胞學(xué)結(jié)果持續(xù)異常,單次細(xì)胞學(xué)結(jié)果顯示HSIL 異?;騂PV 陽性但組織學(xué)診斷為HSIL/CIN2.3);(3)無疾?。篢CT 檢查、HPV 陰性,若有活檢,結(jié)果呈陰性。隨訪時間:從接受錐切術(shù)至診斷為持續(xù)性/ 復(fù)發(fā)性SIL 或隨訪截止時間(2023 年3 月)。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

    2 結(jié)果

    2.1 兩組臨床特征的比較

    兩組的年齡、錐切術(shù)指征、HPV 基因型及術(shù)后切緣性質(zhì)比較差異不明顯(P >0.05),見表1。

    表1 兩組臨床特征的比較

    2.2 兩組錐切術(shù)后首次隨訪的臨床檢查結(jié)果

    兩組的錐切術(shù)后首次隨訪持續(xù)性HSIL 發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P >0.05),見表2。

    表2 兩組錐切術(shù)后首次隨訪的臨床檢查結(jié)果[例(%)]

    2.3 兩組隨訪結(jié)束后臨床結(jié)果

    截至末次隨訪,疫苗接種組隨訪時間20(10,45)個月,疫苗未接種組隨訪時間26(8,48)個月,經(jīng)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P <0.05);經(jīng)分層發(fā)現(xiàn),錐切術(shù)后首次控制結(jié)果患者的隨訪中位時間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P <0.05);疫苗接種組末次隨訪的持續(xù)性/ 復(fù)發(fā)性HSIL 發(fā)生率為4.69%,低于疫苗未接種組的18.33%(P <0.05)。見表3 ~4、圖1 ~2。

    圖1 疫苗分層Kaplan.Meier 風(fēng)險曲線

    圖2 錐切術(shù)后首次控制分層Kaplan.Meier 風(fēng)險曲線

    表3 不同分層CIN 錐切術(shù)后患者累計風(fēng)險

    表4 兩組錐切術(shù)后末次隨訪的臨床檢查結(jié)果[例(%)]

    2.4 COX 回歸多因素分析

    COX 回歸多因素分析結(jié)果顯示:影響CIN 錐切術(shù)后患者累計風(fēng)險的因素為錐切術(shù)后首次控制結(jié)果為持續(xù)性復(fù)發(fā)性LSIL/HPV 及持續(xù)性HSIL,保護因素為疫苗接種,且統(tǒng)計錐切術(shù)后首次控制及隨訪結(jié)束臨床結(jié)果發(fā)現(xiàn),錐切術(shù)后首次控制結(jié)果為無疾病患者接種疫苗后,截至隨訪結(jié)束無1 例發(fā)展至持續(xù)性/ 復(fù)發(fā)性HSIL,與未接種疫苗比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P <0.05);錐切術(shù)后首次控制結(jié)果為持續(xù)性復(fù)發(fā)性LSIL/HPV、持續(xù)性HSIL 患者接種疫苗后截至隨訪結(jié)束的臨床結(jié)果與未接種疫苗比較,差異不顯著(P >0.05)。見表5、表6。

    表5 COX 回歸多因素分析

    表6 錐切術(shù)后首次控制及隨訪結(jié)束臨床結(jié)果(例)

    3 討論

    從免疫學(xué)角度來看,CIN 患者行錐切術(shù)可通過降低促炎細(xì)胞因子水平消除持續(xù)性HPV 感染,原因是抗炎環(huán)境下不利于持續(xù)HPV 感染的發(fā)生[7]。但即便在完全切除(術(shù)后切緣陰性)情況下,仍具有一定術(shù)后持續(xù)性感染及復(fù)發(fā)風(fēng)險,歸咎原因:CIN 患者行錐切術(shù)后僅切除了病灶組織,但殘余感染細(xì)胞經(jīng)刺激后具有高敏感性,可迅速進行病毒復(fù)制,進而損傷鄰近細(xì)胞,導(dǎo)致短期內(nèi)再次感染。因此,降低CIN 術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險為目前研究的熱點。截至目前,已有多項回顧性、前瞻性研究證實四價HPV 疫苗接種可使錐切術(shù)后CIN 患者獲益。Gómez 等[8]的一項縱向觀察型研究證實錐切術(shù)后HSIL/CIN2.3 患者中未接種疫苗者的總體復(fù)發(fā)率高于接種疫苗者(9.4% VS 2.5% ;P=0.009),且后續(xù)復(fù)發(fā)累積風(fēng)險為接種疫苗者的3.5倍。Casajuana.Pérez 等[9]的研究表明,與未接種患者比較,HSIL 錐切術(shù)后接種四價HPV 疫苗者的疾病復(fù)發(fā)率較低(4.3% VS 9.8% ;P=0.014),但上述研究均未闡明四價HPV 疫苗降低疾病復(fù)發(fā)率的具體作用機制。檢索既往文獻證據(jù),闡釋四價HPV 疫苗相關(guān)作用機制的主流觀點如下:(1)產(chǎn)生特定抗體阻止持續(xù)性感染;(2)預(yù)防現(xiàn)有感染復(fù)發(fā)以及新的HPV 感染;(3)增強機體免疫應(yīng)答。因?qū)m頸癌發(fā)生的先決條件為持續(xù)性HPV 感染,且考慮到四價HPV 疫苗不具治療作用,故筆者贊同觀點(2)。由于第1 劑疫苗接種后需7 個月方可達到最大作用峰值,根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)疫苗接種原則,可于術(shù)后1 周、2 個月和6 個月完成3 劑四價HPV 疫苗接種,以使疫苗發(fā)揮最大預(yù)防效力。本文統(tǒng)計錐切術(shù)后首次控制及隨訪結(jié)束臨床結(jié)果,由結(jié)果發(fā)現(xiàn)錐切術(shù)后首次控制時無論是否接種四價HPV 疫苗,HSIL 發(fā)生率均較低。由于四價HPV 疫苗接種后可實現(xiàn)長達12 年的持續(xù)保護,故推測原因可能與四價HPV 疫苗保護效力還未完全發(fā)揮有關(guān)。既往證據(jù)指出年齡、HPV 基因型為16 和/或18、術(shù)后切緣陽性等均可增加CIN 錐切術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險,本文進行分層統(tǒng)計復(fù)發(fā)累積風(fēng)險的結(jié)果證實年齡、HPV 基因型并不是CIN 錐切術(shù)后持續(xù)性HSIL 復(fù)發(fā)風(fēng)險的影響因素。這與Jentschke 等[10]薈萃研究證實年齡〔低齡(RR 0.45)VS 高齡(RR 0.52)〕、HPV 基因型16 和/ 或18(RR 0.37)與持續(xù)性HSIL復(fù)發(fā)無相關(guān)性的結(jié)論一致。至于術(shù)后切緣性質(zhì)這一明確影響持續(xù)性/ 復(fù)發(fā)性HSIL 因素亦未體現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義的原因,本文推測是四價HPV 疫苗接種后可對該風(fēng)險CIN 患者進行保護,因此影響程度有所降低。而疫苗接種(HR:0.521)與錐切術(shù)后首次控制結(jié)果〔持續(xù)性復(fù)發(fā)性LSIL/HPV(HR :8.237)〕(附:因本文中錐切術(shù)后首次控制結(jié)果為持續(xù)性HSIL 例數(shù)過少,導(dǎo)致后續(xù)COX 分析中持續(xù)性HSIL 風(fēng)險系數(shù)未知)均可對持續(xù)性/ 復(fù)發(fā)性HSIL 產(chǎn)生獨立影響。這與Del等[11]基于現(xiàn)實生活研究證實疫苗接種為持續(xù)性/ 復(fù)發(fā)性HSIL 保護因素(HR :0.3)、錐切術(shù)后首次控制結(jié)果為持續(xù)性復(fù)發(fā)性LSIL/HPV 風(fēng)險因素〔持續(xù)性復(fù)發(fā)性LSIL/HPV(HR :4.1)、持續(xù)性HSIL(14.9)〕的觀點一致。本研究結(jié)果顯示:疫苗接種組的持續(xù)性/復(fù)發(fā)性HSIL 發(fā)生率低于疫苗未接種組,且接種疫苗后錐切術(shù)后首次控制結(jié)果為無疾病患者無1 例進展至持續(xù)性/ 復(fù)發(fā)性HSIL,而未接種疫苗則存在這種新發(fā)感染的可能。表明疫苗接種有助于降低CIN 患者錐切術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險,且針對不同基因型HPV 均有效用,原因系與疫苗交叉保護效應(yīng)有關(guān)。其作用機制是通過降低再感染率實現(xiàn)的。錐切術(shù)后首次控制結(jié)果為持續(xù)性復(fù)發(fā)性LSIL/HPV、持續(xù)性HSIL 并未體現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)意義,但從趨勢分析,疫苗接種對于錐切術(shù)后首次控制結(jié)果為持續(xù)性復(fù)發(fā)性LSIL/HPV 者進展至持續(xù)性/復(fù)發(fā)性HSIL 亦具有一定的預(yù)防作用。但因本文納入例數(shù)較少,僅124 例,尚待開展大樣本長期隨訪研究來進一步驗證。

    綜上所述,CIN 患者錐切術(shù)后接種四價HPV 疫苗可降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險,其作用機制可能是通過降低HPV 持續(xù)性感染或再感染率實現(xiàn)的。

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