胰島素抗體水平與2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的相關(guān)性研究

吳兆芳，孫以蘭，于艷麗，李 安，李發(fā)貴，韓紅梅

（1.青島市黃島區(qū)人民醫(yī)院 a 內(nèi)分泌科 b 腎內(nèi)科，山東 青島 266400 ；2.青島市黃島區(qū)大村中心衛(wèi)生院口腔科，山東 青島 266400）

糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是2 型糖尿?。═2DM）患者常見的并發(fā)癥。DPN 在患病早期多無明顯表現(xiàn)，從而導(dǎo)致臨床極易出現(xiàn)誤診、漏診情況[1.2]。DPN 的發(fā)病機制復(fù)雜，目前尚未完全明了。楊秀穎等[3]發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗（IR）與神經(jīng)系統(tǒng)病變之間存在一定的聯(lián)系。但是，由重組人胰島素（Ins）誘導(dǎo)的胰島素抗體（Ins.Ab）水平與DPN 是否有關(guān)，目前未見相關(guān)的報道。本研究旨在分析T2DM 患者Ins.Ab 水平與DPN 的相關(guān)性及其參與DPN 發(fā)生發(fā)展的可能機制。

1 資料與方法

1.1 基線資料

選取2016 年1 月至2020 年12 月于青島市黃島區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM 患者1356 例，均符合1999 年WHO 關(guān)于T2DM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均采用重組人Ins 治療，根據(jù)DPN 診斷標(biāo)準(zhǔn)將其分為單純T2DM 組548 例、亞臨床（SDPN）組192 例，和臨床DPN 組616 例。高胰島素血癥診斷依據(jù)1999年WHO 制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。胰島素抵抗指數(shù)（HOMA.IR）= 空腹胰島素（FIns）× 空腹血糖（FPG）/22.5。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤；合并血液、免疫系統(tǒng)異常；合并骨代謝異常、嚴(yán)重肝腎功能障礙；合并神經(jīng)系統(tǒng)疾?。换糡1DM 或其他特殊類型的糖尿病。

1.2 方法

1.2.1 糖化血紅蛋白（HbA1c）測定 使用美國伯樂Bio.Rad D.10糖化血紅蛋白儀及高壓液相色譜法測定HbA1c。

1.2.2 生化指標(biāo)測定 使用日立7600.020 全自動生化分析儀測定FPG、餐后2h 血糖（2hPG），總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL.C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL.C）。計算餐后血糖漂移幅度（PPGE），PPGE 為2hPG 與FPG 的差值。

1.2.3 C 肽、Ins 測定 使用羅氏cobase601 電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀并采用電化學(xué)發(fā)光法測定C 肽、Ins 水平。

1.2.4 Ins.Ab 測定 使用科大創(chuàng)新GC.2016γ 放射免疫分析儀及放射免疫法測定Ins.Ab，Ins.Ab 結(jié)合率≤10% 為陰性，＞10% 為陽性。

1.2.5 肌電圖檢測 應(yīng)用珠海邁康MEDCOM 肌電圖儀M.800C 檢測儀測定神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV），包括感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SCV）、運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MCV）。DPN 診斷標(biāo)準(zhǔn)：NCV 波幅降低或速度減慢，H 反射無潛伏期或延長。

1.3 觀察指標(biāo)

比較三組的一般臨床資料，包括性別、年齡、T2DM 病程、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、吸煙史、腰臀比（WHR）、SBP、DBP、空腹C 肽（C.P）、FIns、餐后2hC 肽（2hC.P）、餐后2h 胰島素（2hIns）、HOMA.IR、Ins.Ab、HbA1c、FPG、2hPG、PPGE、TG、TC、HDL.C、LDL.C、 應(yīng) 用Ins 時 間、Ins 用 量。 分 析DPN 與各指標(biāo)的相關(guān)性及DPN 的影響因素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，不符合正態(tài)分布的計量資料用對數(shù)進行轉(zhuǎn)換，組間兩兩比較采用Bonferroni 法。相關(guān)性分析用Spearman 分析，影響因素分析用多因素Logistic 回歸分析。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般臨床資料的比較

三 組 的T2DM 病 程、SBP、DBP、HOMA.IR、Ins.Ab、PPGE、Ins 用量相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。與T2DM 組比較，SDPN 組、臨床DPN組的年齡更大，應(yīng)用Ins 時間更長（P ＜0.05）。臨床DPN 組 的FIns、2hIns 明 顯 高 于T2DM 組、SDPN 組（P ＜0.05）。詳見表1。

表1 三組一般臨床資料的比較

2.2 DPN 與各指標(biāo)的相關(guān)性

Spearman 相 關(guān) 性 分 析 顯 示，DPN 與年 齡、T2DM 病 程、SBP、DBP、FIns、2hIns、HOMA.IR、PPGE、Ins.Ab、應(yīng)用Ins 時間、Ins 用量均呈正相關(guān)（P ＜0.05）。詳見表2。2.3 多因素Logistic 回歸分析DPN 的影響因素以是否發(fā)生DPN 為因變量，以年齡、T2DM 病程、SBP、DBP、FIns、2hIns、HOMA.IR、PPGE、Ins.Ab、應(yīng)用Ins 時間、Ins 用量為自變量，進行多因素logistic 回歸分析，結(jié)果顯示Ins.Ab陽性、T2DM 病程、FIns、PPGE 是DPN 的影響因素（P ＜0.05）。詳見表3。

表2 DPN 與各指標(biāo)的相關(guān)性

表3 多因素Logistic 回歸分析DPN 的影響因素

3 討論

DPN 作為T2DM 患者的常見并發(fā)癥，可增加糖尿病足和截肢的發(fā)生風(fēng)險，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。既往研究認(rèn)為DPN 可能與缺氧、缺血、終末糖基化產(chǎn)物增多、肌醇減少、IR、氧化應(yīng)激等存在一定關(guān)系[4.7]。1956 年，Berson 等[8]首次報道接受外源性動物Ins 治療的糖尿病患者血清中存在Ins.Ab。隨著人Ins 的廣泛應(yīng)用，我們發(fā)現(xiàn)使用重組人Ins 同樣會導(dǎo)致Ins.Ab 陽性，使患者出現(xiàn)免疫性IR，血糖波動大，低血糖頻發(fā)，血糖達標(biāo)率降低。Ins.Ab 是IR 的危險因素[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，三組的HOMA.IR、Ins.Ab 依次升高，臨床DPN 組的FIns、2hIns 均高于T2DM 組、SDPN 組，DPN 的 發(fā) 生 與FIns、2hIns、HOMA.IR、Ins.Ab 相關(guān)。IR、Ins.Ab 水平越高則DPN 的發(fā)生率越高，臨床癥狀越明顯。多因素Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，Ins.Ab 陽性是DPN 的影響因素。IR 程度與T2DM 周圍神經(jīng)病變密切相關(guān)，這與Lee 等[10]的研究結(jié)果一致。同時，本研究發(fā)現(xiàn)，與T2DM 組比較，SDPN 組、臨床DPN 組應(yīng)用Ins 時間更長，Ins 用量越大則DNP 的發(fā)生風(fēng)險越高。究其原因可能是，Ins 能明顯降低脂肪酶的合成，減少脂肪分解，加速脂肪堆積[11]。有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪堆積可增加DPN 的發(fā)生風(fēng)險[12]。因此，降低Ins.Ab 水平、改善IR 對于有效預(yù)防及治療DPN 具有重要意義。此外，對于Ins.Ab 陽性的患者，DPN 篩查同樣不可忽視。Meta 分析[13]顯示，血糖變異性與T2DM 微血管并發(fā)癥和冠狀動脈疾病之間呈正相關(guān)。血糖波動是引起糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的獨立危險因素[14]。王曉薇[15]研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動是引起DNP的危險因素。我們的研究與之一致。應(yīng)用重組人Ins治療可引起Ins.Ab 陽性，導(dǎo)致低血糖頻繁，血糖波動大，增加DPN 的發(fā)生風(fēng)險。本研究發(fā)現(xiàn)，與T2DM組比較，SDPN 組、臨床DPN 組的年齡更大，T2DM病程更長。提示T2DM 患者年齡越大、病程越長則DPN 的發(fā)生率越高。究其原因可能是，隨著年齡的增長，神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、波幅下降；長時間持續(xù)的慢性高血糖會導(dǎo)致多種生化途徑激活，從而誘導(dǎo)神經(jīng)元氧化應(yīng)激，導(dǎo)致神經(jīng)缺血及損傷[16]。周霖等[17]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓是引起老年T2DM 微血管并發(fā)癥的危險因素。同時本研究發(fā)現(xiàn)，血壓越高則DPN 的發(fā)生率越高、癥狀越明顯。因此，臨床醫(yī)師在治療DPN 的過程中要合理控制患者的血壓。

綜上所述，T2DM 患者在應(yīng)用重組人Ins 治療的過程中易導(dǎo)致Ins.Ab 陽性，而Ins.Ab 陽性是誘發(fā)DPN 的危險信號，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度重視。