重組人干擾素α.1b治療兒童皰疹性咽峽炎的效果及對(duì)臨床癥狀、炎癥反應(yīng)的影響

楊德慧，陳 成，潘廷輝，張英平，丁俊東，陳 丹，何 忠

（1.廣東省珠海市第五人民醫(yī)院，廣東 珠海 519055 ；2.廣東省珠海市婦幼保健院，廣東 珠海 519055）

皰疹性咽峽炎是臨床常見(jiàn)的小兒急性上呼吸道感染性疾病，主要由腸道病毒如柯薩奇病毒A 型、腸道病毒71 型等感染所致，多見(jiàn)于7 歲以下兒童，四季散發(fā)，在春、夏季節(jié)有流行趨勢(shì)，傳染性較強(qiáng)，可成大規(guī)模爆發(fā)[1]。該病以咽峽部皰疹及急性發(fā)熱為主要特征，并可引起畏食、流涎、口腔黏膜破潰等癥狀，少數(shù)患兒可出現(xiàn)高熱驚厥，若不及時(shí)治療，隨著病情進(jìn)展可能會(huì)出現(xiàn)慢性腎炎、風(fēng)濕熱、肺炎、腦炎、病毒性心肌炎等并發(fā)癥，危及患兒的生命安全[2]。目前，臨床尚缺乏治療小兒皰疹性咽峽炎的有效抗病毒藥物，仍然以對(duì)癥治療為主，如抑菌、抗病毒、退熱、提高免疫功能等[3]。國(guó)內(nèi)指南及共識(shí)推薦用重組人干擾素α.1b 治療小兒皰疹性咽峽炎，給藥方式以噴霧或霧化治療為主，關(guān)于重組人干擾素α.1b 肌內(nèi)注射治療的相關(guān)研究較少[4]。鑒于此，本研究選取我院2019 年1 月至2022 年12 月收治的皰疹性咽峽炎患兒為研究對(duì)象，在采用抗病毒口服液治療的基礎(chǔ)上予以重組人干擾素α.1b 肌內(nèi)注射，觀察對(duì)患兒炎癥反應(yīng)及臨床癥狀的影響，以期為臨床治療提供客觀、科學(xué)的參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至2022 年12 月廣東省珠海市第五人民醫(yī)院收治的100 例皰疹性咽峽炎患兒作為研究對(duì)象，根據(jù)治療方案的不同分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，各50 例。試驗(yàn)組：男28 例，女22 例，年齡1 ～7 歲，平均年齡（2.89±1.24）歲，病程4 ～36 h，平均病程（18.02±4.45）h。對(duì)照組：男27 例，女23 例，年齡1 ～7 歲，平均年齡（2.94±1.19）歲，病程3 ～36 h，平均病程（18.19±4.62）h。兩組一般資料均衡可比（P ＞0.05）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《皰疹性咽峽炎診斷及治療專家共識(shí)（2019 年版）》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡≤7 歲；（3）病程≤36 h；（4）病歷資料完整；（5）家屬知曉本研究目的及內(nèi)容，簽訂知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴重度營(yíng)養(yǎng)不良者；（2）伴免疫系統(tǒng)疾病者；（3）伴神經(jīng)功能紊亂者；（4）伴感覺(jué)功能異常者；（5）伴先天性疾病、遺傳性疾病者；（6）伴其他傳染性疾病者；（7）伴凝血功能異常者；（8）對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏或過(guò)敏性體質(zhì)者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組 予抗病毒口服液（生產(chǎn)企業(yè)：湖北午時(shí)藥業(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z19994092；規(guī)格：10 mL×10 支）口服治療，10 mL/次，3 次/d，共治療3 ～5 d。

1.3.2 試驗(yàn)組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予注射用重組人干擾素α.1b（生產(chǎn)企業(yè)：深圳科興藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S10960059；規(guī)格：10 μg/支）肌內(nèi)注射治療，1 μg/kg，1 次/d，連續(xù)用藥3 d，若患兒反復(fù)發(fā)熱可連續(xù)用藥5 d。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)與觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 參照《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》中的臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，分為顯效、有效、無(wú)效。顯效：治療3 d 后患兒咽峽部皰疹消失，體溫恢復(fù)正常；有效：治療3 d 后患兒咽峽部皰疹明顯好轉(zhuǎn)，體溫恢復(fù)正常；無(wú)效：治療5 d 后患兒咽峽部皰疹無(wú)好轉(zhuǎn)或有加重趨勢(shì)，體溫仍未恢復(fù)正常?？傆行?（顯效例數(shù)+ 有效例數(shù)）/ 總例數(shù)×100%[6]。

1.4.2 炎性因子水平 分別于治療前及治療3 d 后采集兩組患兒的清晨空腹肘靜脈血5 mL，置于EDTA管中抗凝，在4000 r/min 的轉(zhuǎn)速下離心15 min，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（Enzyme.linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)血清腫瘤壞死因子.α（Tumor necrosis factor.α，TNF.α）、白細(xì)胞介素.6（Interleukin.6，IL.6）水平，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)C 反應(yīng)蛋白（C.reactionprotein，CRP）水平。

1.4.3 血常規(guī)指標(biāo) 分別于治療前及治療3 d 后采集兩組患兒的清晨空腹肘靜脈血5 mL，采用邁瑞血常規(guī)流水線CAL8000 及配套試劑（生產(chǎn)企業(yè)：邁瑞醫(yī)療公司）檢測(cè)全血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（White blood cell coun，WBC）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（Lymphocyte count，LT）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（Neutrophil count，NEUT）。

1.4.4 臨床癥狀緩解時(shí)間 記錄并比較兩組患兒的退熱時(shí)間、咽部充血消退時(shí)間、咽部皰疹消失時(shí)間、流涎消失時(shí)間、口腔黏膜愈合時(shí)間、食欲恢復(fù)時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效的比較

試驗(yàn)組的治療總有效率為98.00%，顯著高于對(duì)照組的80.00%（P ＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后炎性因子水平的比較

治 療 前， 兩 組 的TNF.α、IL.6、CRP 水 平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05）；治療后，兩組的TNF.α、IL.6、CRP 水平均低于治療前，且試驗(yàn)組均低于對(duì)照組（P ＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后炎性因子水平的比較（±s）

表2 兩組治療前后炎性因子水平的比較（±s）

注：a 與本組治療前比較，P ＜0.05。

組別 TNF.α（pg/mL） IL.6（pg/mL） CRP（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗(yàn)組（n=50） 34.84±4.63 12.85±2.81a 41.92±6.35 23.47±3.75a 27.10±4.63 13.67±2.19a對(duì)照組（n=50） 35.24±5.17 20.02±3.25a 41.36±6.81 30.31±4.46a 27.46±4.59 19.11±3.24a t 值 0.408 11.801 0.460 8.300 0.390 9.836 P 值 0.685 ＜0.001 0.647 ＜0.001 0.697 ＜0.001

2.3 兩組治療前后血常規(guī)指標(biāo)的比較

治療前，兩組的WBC、LY、NEUT 比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05）；治療后，兩組的WBC、LY、NEUT 均低于治療前，且試驗(yàn)組均低于對(duì)照組（P ＜0.05）。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血常規(guī)指標(biāo)的比較（×109/L，±s）

表3 兩組治療前后血常規(guī)指標(biāo)的比較（×109/L，±s）

注：a 與本組治療前比較，P ＜0.05。

組別 WBC LY NEUT治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗(yàn)組（n=50） 11.27±2.44 6.18±0.79a 5.43±1.04 1.69±0.41a 6.21±2.39 2.34±0.68a對(duì)照組（n=50） 11.43±2.87 7.41±1.96a 5.51±1.19 2.43±0.62a 6.27±2.16 4.65±1.03a t 值 0.300 4.116 0.358 7.040 0.132 13.234 P 值 0.765 ＜0.001 0.721 ＜0.001 0.900 ＜0.001

2.4 兩組臨床癥狀緩解時(shí)間的比較

試驗(yàn)組的退熱時(shí)間、咽部充血消退時(shí)間、咽部皰疹消失時(shí)間、流涎消失時(shí)間、口腔黏膜愈合時(shí)間、食欲恢復(fù)時(shí)間均短于對(duì)照組（P ＜0.05）。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組臨床癥狀緩解時(shí)間的比較（d，±s）

組別 發(fā)熱消退 咽部充血消退 咽部皰疹消失 流涎消失 口腔黏膜愈合 食欲恢復(fù)試驗(yàn)組（n=50） 1.65±0.35 3.13±0.73 2.94±0.41 2.08±0.31 3.49±0.78 2.51±0.36對(duì)照組（n=50） 2.14±0.56 4.08±1.24 3.82±0.68 3.46±0.45 4.25±1.14 4.04±0.72 t 值 5.247 4.668 7.837 17.857 3.890 13.440 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

3 討論

皰疹性咽峽炎是由腸道病毒感染引起的急性傳染性、發(fā)熱性疾病，發(fā)病急驟，臨床癥狀以急性發(fā)熱、咽喉痛、拒食、嘔吐等為主，其發(fā)病率較高，在臨床上較為常見(jiàn)。本病的流行特征與手足口病相似，一年四季均可發(fā)病，以夏、秋季節(jié)為主，5 月發(fā)病率上升，在7 月達(dá)到發(fā)病高峰，隨后逐漸降低[7]。皰疹性咽峽炎的傳染性強(qiáng)，病人及隱性感染者是主要傳染源，潛伏期一般為3 ～5 d，發(fā)病初期即有傳染性，傳播途徑具有多樣性，包括呼吸道、消化道、直接接觸及醫(yī)源性傳播，很容易造成交叉感染。原發(fā)感染后可獲得持久、穩(wěn)定的特異性免疫，其免疫抗體可在體內(nèi)長(zhǎng)期存在，但不同腸道病毒感染無(wú)法提供交叉免疫保護(hù)，導(dǎo)致人群可重復(fù)感染[8]。大部分皰疹性咽峽炎患兒的臨床過(guò)程呈自限性，其全身及咽峽部癥狀體征在1 周內(nèi)可自愈，預(yù)后良好，但個(gè)別患兒的病情可進(jìn)展至手足口病，甚至?xí)霈F(xiàn)心、肺、腦等器官功能損害，引起肺水腫、肺出血、心肌炎、無(wú)菌性腦膜炎等并發(fā)癥，嚴(yán)重者可危及生命[9]。

皰疹性咽峽炎以對(duì)癥治療為主，目前尚無(wú)特效抗腸道病毒藥物。抗病毒口服液是治療該病的常用藥，具有抗病毒、抗炎作用，可發(fā)揮清熱解毒、去濕涼血之功效，常用于腮腺炎、感冒、溫?zé)岵〉燃膊〉闹委煟哂幸欢ǖ闹委熜Ч?，可緩解臨床體征及癥狀，同時(shí)無(wú)明顯毒副作用，不會(huì)引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療的安全性較高。重組人干擾素α.1b 是抗免疫應(yīng)答藥物之一，可誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生多種抗病毒蛋白，抑制多種蛋白復(fù)制，發(fā)揮抗病毒及免疫調(diào)節(jié)作用。此藥能通過(guò)調(diào)節(jié)免疫功能提高淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的特異性細(xì)胞毒性作用，遏制病毒侵襲及感染，能夠減輕腸道病毒感染引起的臨床癥狀，在治療傳染性疾病方面具有顯著療效[10]。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的治療總有效率顯著高于對(duì)照組，各項(xiàng)臨床癥狀緩解時(shí)間均短于對(duì)照組，說(shuō)明在抗病毒口服液治療的基礎(chǔ)上，予以重組人干擾素α.1b 治療小兒皰疹性咽峽炎效果明顯，這與歐陽(yáng)麗萍等[11]的研究結(jié)果相似。分析原因在于，重組人干擾素α.1b 是廣譜性抗病毒藥物，可與細(xì)胞表面受體結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞產(chǎn)生多種抗病毒蛋白，抑制RNA、DNA 病毒，對(duì)病毒復(fù)制環(huán)節(jié)產(chǎn)生干擾，抑制病毒吸附、核酸轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)合成及釋放等，降低巨噬細(xì)胞活性，進(jìn)而起到抗病毒作用。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后的TNF.α、IL.6、WBC、LY、CRP、NEUT 均低于對(duì)照組，說(shuō)明重組人干擾素α.1b 可有效下調(diào)皰疹性咽峽炎患兒體內(nèi)炎性因子的表達(dá)水平，控制機(jī)體的炎癥反應(yīng)。皰疹性咽峽炎會(huì)損傷患兒的呼吸系統(tǒng)，刺激單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞釋放大量炎性介質(zhì)，加快炎性因子的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，誘導(dǎo)黏附分子產(chǎn)生，使炎癥反應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大，激活免疫應(yīng)答，致使淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞增加。重組人干擾素α.1b 具有抗炎、增強(qiáng)免疫力等作用，能調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，抑制炎癥介質(zhì)的表達(dá)，減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)，從而可明顯改善皰疹性咽峽炎患兒的病情[12]。

綜上所述，重組人干擾素α.1b 治療小兒皰疹性咽峽炎臨床療效確切，可有效減輕患兒的炎癥反應(yīng)，緩解臨床癥狀，值得推廣。