藥物研發(fā)與臨床應(yīng)用取得突破性進(jìn)展
——更早期阿爾茨海默病，現(xiàn)在有藥可治了

文/本刊記者 陳易

阿爾茨海默病早期有藥可用了

目前阿爾茨海默?。ˋ D）的致病機(jī)制尚未明確，就此科學(xué)家們提出了Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)、膽堿能假說(shuō)、Tau蛋白異常磷酸化假說(shuō)、神經(jīng)炎癥假說(shuō)、金屬離子紊亂假說(shuō)等多種設(shè)想。根據(jù)不同致病假說(shuō)開(kāi)發(fā)的藥物目前已用于臨床，其中以膽堿酯酶抑制劑最為常見(jiàn)。

乙酰膽堿( ACh) 是重要的學(xué)習(xí)、記憶相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，當(dāng)這種物質(zhì)遭到破壞后，記憶就會(huì)受到影響，進(jìn)而出現(xiàn)健忘等癥狀。早期研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者大腦中的膽堿能系統(tǒng)存在損傷，而膽堿酯酶抑制劑通過(guò)阻斷膽堿的分解，可改善中樞神經(jīng)狀態(tài)。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科郁金泰教授介紹，膽堿酯酶抑制劑可改善認(rèn)知功能障礙，目前多用于A D癡呆階段的治療。

之前獲得F DA批準(zhǔn)的侖卡奈單抗和進(jìn)入I I I 期臨床試驗(yàn)的多納奈單抗則基于Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)，可作用于大腦中的淀粉樣蛋白。根據(jù)Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)，淀粉樣蛋白沉積可誘發(fā)一系列反應(yīng)，損害大腦神經(jīng)元功能，從而導(dǎo)致癡呆癥狀?！案鶕?jù)這一假說(shuō)，相關(guān)藥物可用于阿爾茨海默病的早期治療?！庇艚鹛┙淌谡f(shuō)，這意味著更早期輕度認(rèn)知障礙階段的A D患者也有藥可用。

靶向藥可加速清除淀粉樣蛋白

Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)認(rèn)為，神經(jīng)細(xì)胞外Aβ聚集形成斑塊是阿爾茨海默病的主要病變特征。在正常人群的大腦中，淀粉樣蛋白會(huì)自然產(chǎn)生并不斷降解，呈動(dòng)態(tài)平衡。但當(dāng)各種原因?qū)е缕胶馄茐?，如淀粉樣蛋白過(guò)多生成或降解速度減慢，則會(huì)沉積為淀粉樣斑塊，從而導(dǎo)致認(rèn)知障礙。

侖卡奈單抗和多納奈單抗都屬于靶向藥物，可直接指向淀粉樣蛋白生成或降解的細(xì)胞組織，阻滯淀粉樣蛋白的生成，促使其發(fā)生降解，進(jìn)而減少大腦中的淀粉樣蛋白的沉積。換言之，如果A D 就是由于淀粉樣蛋白堆積所致，新藥的上市不僅可以改善癥狀，還能實(shí)現(xiàn)病情逆轉(zhuǎn)。目前的臨床試驗(yàn)表明，這些藥物可能降低A D 患者認(rèn)知能力減退的速度。同時(shí)，這些藥物的有效也能在一定程度上證明Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)。

阿爾茨海默氏癥協(xié)會(huì)首席科學(xué)官卡里洛（Maria C.Carrillo）認(rèn)為，盡早開(kāi)始治療有可能產(chǎn)生更大的受益效果。

國(guó)內(nèi)AD藥物競(jìng)相研發(fā)

根據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)備案信息，國(guó)內(nèi)藥企也在積極研發(fā)治療阿爾茨海默病的新藥，恒瑞醫(yī)藥、先聲藥業(yè)等藥企的相關(guān)藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。先聲藥業(yè)合作研發(fā)的S I M-0 8 01進(jìn)入I I 期臨床研究；恒瑞醫(yī)藥的抗Aβ單克隆 抗體S H R-17 0 7 進(jìn)行了I 期和I b 期臨床研究。中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院施炯教授說(shuō)：“SHR-1707是國(guó)內(nèi)第一款完全自主開(kāi)發(fā)的抗淀粉樣蛋白的靶向藥物。SHR-1707臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)面向中國(guó)人群，得到的將是屬于中國(guó)人群自己的數(shù)據(jù)，用藥劑量也會(huì)更符合中國(guó)患者，進(jìn)而可以有效改善副作用?！?/p>

綠谷醫(yī)藥研制的甘露特鈉（GV-971）則是基于腦腸軸理論，通過(guò)從海藻中提取的海洋寡糖類分子，調(diào)節(jié)腸道菌群失衡、重塑機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而降低腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，阻止A D 病程進(jìn)展。該藥物已于2 019 年獲國(guó)家藥監(jiān)局有條件批準(zhǔn)上市，并于2021年被納入醫(yī)保目錄。

早期治療更需早期發(fā)現(xiàn)

阿爾茨海默病防治協(xié)會(huì)名譽(yù)會(huì)長(zhǎng)彭珮云說(shuō)，阿爾茨海默病是最受人們關(guān)注的老年疾病之一，A D的早期識(shí)別和干預(yù)非常重要。

郁金泰教授介紹，為了早期發(fā)現(xiàn)罹患阿爾茨海默病人群，上海的部分街鎮(zhèn)已開(kāi)始使用“上海市社區(qū)老年認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)自測(cè)系統(tǒng)”進(jìn)行早篩和評(píng)估。同時(shí)，大數(shù)據(jù)和人工智能等也有望在阿爾茨海默病早篩中得到應(yīng)用。作為“第五輪公共衛(wèi)生體系建設(shè)三年行動(dòng)計(jì)劃”重點(diǎn)內(nèi)容，上海市精神衛(wèi)生中心通過(guò)醫(yī)工結(jié)合，首創(chuàng)了“黃金三分鐘認(rèn)知障礙”電子游戲式篩查工具，可通過(guò)圖片和語(yǔ)句的記憶，以及數(shù)字識(shí)別篩查，判斷測(cè)試者的記憶能力。

郁金泰表示，除了社區(qū)篩查外，中老年人群如果出現(xiàn)突發(fā)認(rèn)知障礙問(wèn)題，或認(rèn)知問(wèn)題日益嚴(yán)重，應(yīng)及時(shí)前往認(rèn)知障礙門診接受評(píng)估和診斷?！安糠终J(rèn)知障礙是由可治性病變導(dǎo)致，及時(shí)治療是可以恢復(fù)的。”

阿爾茨海默病的控制涉及預(yù)防、治療、康復(fù)護(hù)理等多個(gè)環(huán)節(jié)。針對(duì)阿爾茨海默病的預(yù)防，郁金泰教授認(rèn)為通過(guò)保持良好生活方式，控制影響身體、精神的高危因素，可以預(yù)防或減緩癡呆的發(fā)生?？尚械呐e措包括晚10點(diǎn)入睡，睡眠時(shí)長(zhǎng)6~7小時(shí)；中高水平運(yùn)動(dòng)、久坐時(shí)間小于4小時(shí)；保持合適的體重；避免吸煙和接觸二手煙；及早進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)、治療抑郁癥狀等。

作為癡呆癥中最常見(jiàn)的一種，阿爾茨海默病因發(fā)病機(jī)制不明確、尚無(wú)特效藥而被稱為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“死角”。隨著疾病研究的深入和藥物的研發(fā)，將有更多患者從中獲益，留住寶貴的記憶。