不同輸注方式對(duì)特利加壓素安全性及療效的影響:當(dāng)前的爭(zhēng)議

何 勇,柴 璐,陳 菡,祁興順

何勇,柴璐,祁興順,北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科 遼寧省沈陽(yáng)市110840

何勇,柴璐,沈陽(yáng)藥科大學(xué)研究生院 遼寧省沈陽(yáng)市 110016

陳菡,北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院藥劑科 遼寧省沈陽(yáng)市 110840

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0 引言

肝硬化是全球肝病患者死亡的主要病因,影響著全球1.2億多人,常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素包括酒精濫用、病毒性肝炎和非酒精性脂肪肝等[1].肝硬化患者常存在門(mén)靜脈高壓及高動(dòng)力循環(huán)且伴有全身性炎癥,這進(jìn)一步擴(kuò)張內(nèi)臟血管,減少了有效循環(huán)容量.當(dāng)缺乏有效干預(yù)措施時(shí),肝硬化將由代償期進(jìn)展至失代償期,最終導(dǎo)致腹水、肝腎綜合征(hepatorenal syndrome,HRS)、食管胃靜脈曲張破裂出血以及肝性腦病等并發(fā)癥[2,3].

特利加壓素是一種人內(nèi)源性血管加壓素的人工合成類似物,以賴氨酸替代內(nèi)源性加壓素肽鏈中第8位精氨酸,同時(shí)在半胱氨酸處增添了由3個(gè)甘氨酸組成的氨基酸支鏈[4],能非選擇性激動(dòng)V1(內(nèi)臟動(dòng)脈血管平滑肌)和V2(腎小管集合管)受體,但與V1受體的親和力是V2的6倍[5].當(dāng)作用于V1受體時(shí),可收縮內(nèi)臟及外周血管,減少內(nèi)臟血流,從而降低門(mén)靜脈壓(portal venous pressure,PVP),升高平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure,MAP);另外,還可以增加腎血流量及尿量,進(jìn)而改善腎功能[6].特利加壓素分布半衰期為8 min,靜脈給藥后約10 min達(dá)到峰值濃度,主要通過(guò)代謝物賴氨酸血管加壓素(lysinevasopressin,LVP)發(fā)揮作用[5];作為一種前藥,肽鏈外切酶的代謝使其持續(xù)釋放LVP,進(jìn)而延長(zhǎng)作用時(shí)間.LVP的活性在60 min-120 min時(shí)達(dá)到峰值,并在180 min-240 min內(nèi)保持代謝活性[7].特利加壓素消除半衰期為50 min,且藥物的清除率隨著血藥濃度的增加而增加,這可能導(dǎo)致間歇推注后療效迅速減弱,不能長(zhǎng)時(shí)間維持療效,特利加壓素血藥濃度的急劇增加也可能會(huì)引發(fā)嚴(yán)重不良事件[8].盡管特利加壓素目前已被廣泛用于治療急性靜脈曲張破裂出血(acute variceal bleeding,AVB)及HRS等肝硬化并發(fā)癥.但其最佳輸注方式及劑量仍存有爭(zhēng)議.本文主要通過(guò)回顧相關(guān)文獻(xiàn)并總結(jié)特利加壓素不同輸注方式治療AVB、1型HRS(HRS-1)、難治性腹水及感染性休克的療效和安全性差異.

1 特利加壓素輸注方式對(duì)AVB治療的影響

AVB是肝硬化患者常見(jiàn)且致命的并發(fā)癥,短期死亡率高達(dá)20%-30%[9].肝硬化患者發(fā)生急性上消化道出血時(shí),需懷疑AVB[10].AVB患者應(yīng)盡早使用特利加壓素、生長(zhǎng)抑素或奧曲肽[11].特利加壓素主要作用于內(nèi)臟循環(huán)動(dòng)脈平滑肌V1受體,降低內(nèi)臟循環(huán)容量和門(mén)靜脈壓力,進(jìn)而控制AVB[10].一項(xiàng)納入了30項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn),與無(wú)血管活性藥物治療相比,特利加壓素能顯著降低院內(nèi)死亡率(OR=0.31,P=0.008);然而,特利加壓素與垂體后葉素、生長(zhǎng)抑素和奧曲肽在控制出血方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[12].2019年,一項(xiàng)網(wǎng)狀薈萃分析發(fā)現(xiàn),與奧曲肽、生長(zhǎng)抑素和血管加壓素等血管活性藥物相比,特利加壓素能顯著降低輸血率及再出血風(fēng)險(xiǎn)[13].亞太肝病學(xué)會(huì)推薦AVB患者首選特利加壓素,以2 mg/4 h的劑量治療2 d-5 d[14].歐洲肝病學(xué)會(huì)推薦特利加壓素以2 mg/4 h的劑量輸注48 h,隨后改為1 mg/4 h[11].然而,大劑量間歇推注特利加壓素不足以長(zhǎng)期維持療效,且可能增加嚴(yán)重不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn).

2013年,Ding等[8]將接受經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)的患者隨機(jī)分配為間歇靜脈推注組(首劑靜脈推注2 mg,隨后每6 h推注1 mg;n=10)和持續(xù)泵注組(首劑靜脈輸注1 mg,隨后每24 h微泵注射4 mg;n=10),兩組患者均在TIPS術(shù)后注射特利加壓素并通過(guò)門(mén)靜脈導(dǎo)管直接測(cè)量PVP,持續(xù)泵注特利加壓素可穩(wěn)定降低PVP且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng),而間歇靜脈推注組降低PVP數(shù)小時(shí)后會(huì)反彈;輸注1 h后,兩組均能降低心率、升高M(jìn)AP,但間歇靜脈推注組的心率及MAP波動(dòng)更大;持續(xù)泵注特利加壓素對(duì)PVP的影響更大.2018年,基于上述研究結(jié)果,Jha等[15]將86例門(mén)靜脈高壓并發(fā)食管靜脈曲張出血(esophagogastric variceal bleeding,EVB)的患者隨機(jī)分為持續(xù)輸注組(首劑靜脈輸注1 mg,隨后每天持續(xù)輸注4 mg;n=43)和間歇靜脈推注組(首劑推注2 mg,隨后每6 h推注1 mg;n=43),兩組均持續(xù)治療5 d,兩組6 wk內(nèi)死亡率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(18.6%vs9.3%,P＞0.05);但間歇靜脈推注組有20.7%的患者治療失敗,顯著高于持續(xù)輸注組(20.7vs4.7%,P=0.02).然而,由于患者及醫(yī)療環(huán)境的限制,這兩項(xiàng)研究并未測(cè)量肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG).

HVPG＞5 mmHg提示竇性門(mén)靜脈高壓癥[16];在病毒和酒精性肝硬化患者中,HVPG＞10 mmHg是靜脈曲張等失代償事件的危險(xiǎn)因素,HVPG＞12 mmHg是靜脈曲張出血的危險(xiǎn)因素[17],HVPG＞20 mmHg會(huì)使再出血等不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)增加5.21倍[18].早在1997年,有研究發(fā)現(xiàn)間歇推注特利加壓素并不能降低HVPG[19].基于此,Arora等[20]進(jìn)行了一項(xiàng)單中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn),將110例EVB患者隨機(jī)分為間歇靜脈推注組(2 mg/4 h)和持續(xù)輸注組(4 mg/24 h),初始止血后患者行內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自g(shù)并靜脈推注2 mg特利加壓素,導(dǎo)管留置24 h,分別在12 h及24 h后再次測(cè)量HVPG,間歇靜脈推注和持續(xù)輸注特利加壓素均能顯著降低HVPG,但持續(xù)輸注組HVPG應(yīng)答者更多(85.4%vs58.2%,P=0.002),所需平均輸注劑量也更低(4.25 mg/dL±1.26 mg/dLvs7.42 mg/dL±1.42 mg/dL);特利加壓素可能會(huì)導(dǎo)致腹瀉、腹痛、心房顫動(dòng)、發(fā)紺、胸痛、室性早搏和高血壓等不良事件,其中間歇推注組因不良反應(yīng)需要減少劑量或停藥的患者比率顯著高于持續(xù)輸注組(56.4%vs36.3%,P=0.03).

目前指南推薦間歇靜脈推注特利加壓素治療AVB[11,14],但間歇推注并不能保證24 h內(nèi)穩(wěn)定降低PVP,且MAP頻繁波動(dòng),故不利于控制AVB并預(yù)防早期再出血.此外,大多數(shù)患者不能耐受這種高劑量的輸注方式,特別是肝硬化晚期并發(fā)靜脈曲張出血的患者.相反,低劑量持續(xù)輸注或泵注能有效降低肝硬化患者的HVPG,進(jìn)而可能減少不良事件.因此,持續(xù)輸注特利加壓素可能更適合治療AVB.

2 特利加壓素輸注方式對(duì)HRS治療的影響

HRS是失代償期肝硬化常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,5年內(nèi)發(fā)病率約為40%,確診后生存率僅為5%-20%[21].2015年,國(guó)際腹水學(xué)會(huì)重新修訂了AKI(acute kidney injury,AKI)及HRS的定義,并將HRS-1更名為HRS-AKI[22].肝硬化患者會(huì)出現(xiàn)內(nèi)臟血管擴(kuò)張,進(jìn)而降低有效循環(huán)容量、全身血管阻力和MAP,這會(huì)激活神經(jīng)體液系統(tǒng),收縮腎血管,降低腎血流量及腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR),最終導(dǎo)致擴(kuò)容無(wú)效的腎前性腎損傷(即HRS-AKI)[23].

美國(guó)和歐洲指南均建議特利加壓素作為HRS-1的一線治療藥物[23].特利加壓素可作用于V1和V2受體,誘導(dǎo)神經(jīng)體液系統(tǒng)失活,進(jìn)而增加有效循環(huán)容量、改善腎臟灌注[13].Boyer等[24]比較了在白蛋白的基礎(chǔ)上加用特利加壓素與安慰劑對(duì)肝硬化患者腎功能的影響,特利加壓素組(1 mg/6 h)的患者血清肌酐(Scr)降低了1.1 mg/dL;而安慰劑組的患者Scr僅降低了0.6 mg/dL(P＜0.001);特利加壓素能更有效地改善肝硬化患者的腎功能.2018年,一項(xiàng)納入了16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的網(wǎng)狀薈萃分析發(fā)現(xiàn),特利加壓素聯(lián)合白蛋白可有效逆轉(zhuǎn)HRS-1,改善HRS-1患者的短期生存率[25].2021年,Wong等[26]將300例HRS-1患者隨機(jī)分為白蛋白聯(lián)合特利加壓素組和單用白蛋白組(每5.5 h-6.5 h靜脈輸注1 mg特利加壓素,治療持續(xù)14 d),與安慰劑相比,特利加壓素聯(lián)合白蛋白能更有效地逆轉(zhuǎn)HRS-1(32%vs17%,P=0.006).基于此,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了特利加壓素用于治療HRS.

歐洲肝病學(xué)會(huì)推薦特利加壓素治療HRS-1的初始劑量為0.5-1 mg/4-6 h,若Scr較基線減少＜25%,則逐步增至2 mg/4-6 h[11].美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)推薦特利加壓素治療HRS-1的起始劑量為1 mg/4-6 h,若3 d內(nèi)Scr較基線降低≤25%,則劑量增至2 mg/4-6 h;特利加壓素除間歇靜脈推注外,也可以2 mg/d的起始劑量持續(xù)靜脈輸注,每24-48 h逐漸增加劑量,增至最大劑量12 mg/d或HRS逆轉(zhuǎn).兩種輸注方式的療效相似,但持續(xù)輸注組的累積日劑量較低,這可能會(huì)減少不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[27].2009年,Gerbes等[28]發(fā)現(xiàn)在白蛋白的基礎(chǔ)上持續(xù)輸注特利加壓素可以使42%的患者實(shí)現(xiàn)HRS逆轉(zhuǎn),僅有9%的患者出現(xiàn)心律失常;相比于既往間歇推注的研究,逆轉(zhuǎn)率更高且心血管不良事件發(fā)生率更低[29,30].2016年,Cavallin等[31]將71例肝硬化并發(fā)HRS-1的患者隨機(jī)分為持續(xù)靜脈泵注組(2 mg/d;n=34)和間歇靜脈推注組(0.5 mg/4 h;n=37),兩組治療應(yīng)答率及90 d無(wú)移植生存期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;但持續(xù)泵注組不良事件發(fā)生率(35.29%vs62.16%,P＜0.025)低于間歇靜脈推注組,其中,嚴(yán)重不良事件發(fā)生率(21%vs43%,P＜0.05)更低;完全緩解(55.88%vs45.95%)和部分緩解率(20.59%vs18.9%)均高于間歇靜脈推注組;持續(xù)泵注組逆轉(zhuǎn)HRS所需的劑量更低(2.23 mg/d±0.65 mg/dvs3.51 mg/d±1.77 mg/d,P＜0.05),且能更持久地降低PVP.

CONFIRM研究發(fā)現(xiàn)39.5%的患者在應(yīng)用特利加壓素治療后發(fā)生了急性呼吸衰竭、呼吸困難、缺氧、胸腔積液和肺水腫等呼吸系統(tǒng)不良事件,而安慰劑組僅有25.3%;更重要的是,特利加壓素組有22例患者(11%)90 d內(nèi)死于呼吸系統(tǒng)疾病;相比之下,安慰劑組僅有2(2%)例患者[26].值得注意的是,該研究采用間歇靜脈推注,且劑量較大.相比之下,持續(xù)輸注或泵注引起的呼吸系統(tǒng)不良事件很罕見(jiàn).Arora等[32]將120例慢加急性肝衰竭患者隨機(jī)分為持續(xù)輸注特利加壓素(2-12 mg/d;n=60)或去甲腎上腺素(0.5-3.0 mg/h;n=60)組,兩組均未發(fā)生呼吸系統(tǒng)不良事件.

綜上,持續(xù)輸注或泵注特利加壓素治療HRS-1的療效與間歇靜脈推注相近,而持續(xù)輸注所需劑量及不良事件發(fā)生率更低,故未來(lái)可考慮持續(xù)輸注特利加壓素治療HRS-1.

3 特利加壓素輸注方式對(duì)難治性腹水治療的影響

腹水是失代償期肝硬化患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥[33].肝硬化合并腹水的患者中約5%-10%為難治性腹水,難治性腹水患者6 mo生存率僅為50%.目前治療措施包括大容量腹腔穿刺聯(lián)合人血白蛋白、TIPS、肝移植、血管收縮劑和自動(dòng)低流量腹水泵[34].難治性腹水患者常伴有HRS,特利加壓素可顯著改善GFR、Scr、腎血流量和尿量,故可用于輔助治療[35].中國(guó)肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南推薦特利加壓素用于治療肝硬化頑固型腹水,每12 h靜脈緩慢推注(至少15 min)或持續(xù)靜脈點(diǎn)滴1 mg-2 mg,有應(yīng)答者持續(xù)應(yīng)用5 d-7 d;無(wú)應(yīng)答者,可每6 h靜脈緩慢推注或持續(xù)靜脈點(diǎn)滴1 mg-2 mg.停藥后病情反復(fù),可再重復(fù)應(yīng)用[36].但目前尚無(wú)研究比較特利加壓素不同輸注方式治療難治性腹水的療效及安全性差異,未來(lái)仍需高質(zhì)量研究加以證明.

4 特利加壓素輸注方式對(duì)感染性休克治療的影響

膿毒癥引起的感染性休克每年影響著數(shù)百萬(wàn)人[37],其死亡率高達(dá)40%-50%[38].感染性休克患者會(huì)出現(xiàn)有效循環(huán)容量下降和組織灌注不足,故液體復(fù)蘇至關(guān)重要[39].然而,許多患者經(jīng)充分液體復(fù)蘇后仍存在持續(xù)性低血壓,需應(yīng)用血管活性藥物以維持MAP[40].去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)為治療感染性休克的一線血管活性藥物[41].然而,感染性休克患者對(duì)兒茶酚胺類藥物的敏感性會(huì)隨時(shí)間逐漸降低[6],從而需要更高劑量的NE來(lái)維持穩(wěn)定的MAP,這可能會(huì)增加不良事件的發(fā)生率[42].指南推薦,應(yīng)用NE后仍存在低血壓的感染性休克患者可考慮加用血管加壓素[37],但血管加壓素不具有選擇特異性,其激活V1受體時(shí),也會(huì)激活其他受體,從而導(dǎo)致血小板減少、低鈉血癥及高膽紅素血癥等不良反應(yīng)[43].與血管加壓素不同,特利加壓素對(duì)V1受體親和力顯著高于其他受體.因此,當(dāng)感染性休克患者應(yīng)用NE后仍存在低血壓時(shí),加用特利加壓素可能更合適.近期一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將84例肝硬化合并感染性休克的患者隨機(jī)分為NE單藥治療組和NE聯(lián)合特利加壓素組.聯(lián)合組有93%的患者M(jìn)AP能維持在65 mmHg以上,而單藥組僅有69%;與單藥組相比,聯(lián)合組的不良事件發(fā)生率更高,主要是手指缺血[44].值得注意的是,該試驗(yàn)采用間歇靜脈推注特利加壓素,長(zhǎng)時(shí)間大劑量間歇靜脈推注可能導(dǎo)致血管過(guò)度收縮,進(jìn)而減少全身血流量和氧轉(zhuǎn)運(yùn)量[45].既往動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),與間歇推注特利加壓素(1 mg/6 h)相比,持續(xù)輸注(2 mg/d)能更有效地逆轉(zhuǎn)低血壓并改善心肌、腎和肝功能[46,47].尚無(wú)臨床研究探討持續(xù)輸注特利加壓素對(duì)感染性休克患者的療效和安全性,未來(lái)需要更多大型、高質(zhì)量研究加以分析.

5 結(jié)論

特利加壓素已被推薦作為肝硬化伴AVB或HRS-1的一線治療藥物.與間歇靜脈推注相比,持續(xù)輸注特利加壓素能持久、穩(wěn)定地降低PVP.此外,持續(xù)輸注所需的藥物劑量更小,不良事件發(fā)生率更低且患者耐受性也更好,故未來(lái)可考慮持續(xù)輸注特利加壓素治療AVB及HRS-1.然而,持續(xù)輸注特利加壓素治療難治性腹水和感染性休克療效和安全仍未知,需高質(zhì)量研究進(jìn)一步探討.