微量營養(yǎng)素在炎癥性腸病中的作用

宋文軒,于梓涵,任祥鳳,陳濟(jì)華,陳 鑫

宋文軒,于梓涵,任祥鳳,陳濟(jì)華,陳鑫,天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)科 天津市 300052

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0 引言

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一種病因尚未明確的慢性、進(jìn)行性、反復(fù)復(fù)發(fā)性的自身免疫性腸道疾病,包括克羅恩病(Crohn’s disease,CD)、潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)和病理學(xué)不能確定的未定型結(jié)腸炎[1].IBD的典型癥狀是腹痛、腹瀉、黏液膿血便和體重下降[2].營養(yǎng)不良是IBD的常見并發(fā)癥,其全球患病率為20%-85%[3].約65%-75%的CD患者和18%-62%的UC患者存在營養(yǎng)不良[4].小腸是人體消化和吸收營養(yǎng)的主要部位.由于CD病變好發(fā)于小腸,UC病變多見于結(jié)直腸,因此CD患者伴有營養(yǎng)不良的情況較UC多見[3,5].但也有作者報(bào)道這兩種疾病的營養(yǎng)不良患病率幾乎沒有差別[6].IBD患者的營養(yǎng)不良與住院時(shí)間延長、圍手術(shù)期并發(fā)癥增加和感染率、死亡率升高有關(guān)[7].另一方面,伴有營養(yǎng)不良的IBD患者較營養(yǎng)良好的患者住院花費(fèi)多34%,對醫(yī)療保健系統(tǒng)造成了沉重的負(fù)擔(dān)[8].

營養(yǎng)不良表現(xiàn)為能量失衡或營養(yǎng)攝入不足,包括蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良、疾病相關(guān)營養(yǎng)不良、肌肉減少癥和微量營養(yǎng)素缺乏[9].CD患者微量營養(yǎng)素缺乏患病率為82.5%,UC患者為11.3%[10].許多病程較短的IBD患者往往面臨較高的微量營養(yǎng)素缺乏風(fēng)險(xiǎn)[11].

微量營養(yǎng)素,包括維生素和礦物質(zhì)[12].維生素是有機(jī)化合物,分為水溶性和脂溶性.水溶性維生素包括硫胺素(B1)、核黃素(B2)、煙酸(B3)、吡哆醇(B6)、鈷胺素(B12)、生物素、泛酸、葉酸和維生素C(抗壞血酸).脂溶性維生素包括維生素A、D、E和K[13].膳食礦物質(zhì)分為宏量元素和微量元素.宏量元素是重要的組織成分,可作為輔助因子和催化劑維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和參與酶促反應(yīng)過程,如鈣、鉀和鎂等.微量元素是體內(nèi)酶反應(yīng)所必需的,包括鋅,銅和硒等[13,14].正常情況下,食物中95%的維生素和礦物質(zhì)在小腸近端被吸收.唯一的例外是維生素B12,它與內(nèi)因子結(jié)合后在回腸末端被吸收.此外,遠(yuǎn)端回腸吸收的膽汁酸對脂溶性維生素的吸收至關(guān)重要[13].IBD患者常伴有微量營養(yǎng)素缺乏.微量營養(yǎng)素缺乏會(huì)導(dǎo)致IBD患者出現(xiàn)不良反應(yīng),如增加疾病的內(nèi)鏡和組織學(xué)活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)、加重腸道炎癥、增加疲勞負(fù)擔(dān)和降低健康相關(guān)的生活質(zhì)量等[15-19].綜上,探討微量營養(yǎng)素在IBD中的作用進(jìn)而找到行之有效的方法預(yù)防微量營養(yǎng)素缺乏是非常重要的.

本文的目的是探索微量營養(yǎng)素在IBD中的可能作用,闡明微量營養(yǎng)素缺乏對IBD的影響,從而指導(dǎo)IBD的臨床實(shí)踐(表1).

表1 生理水平下微量營養(yǎng)素對IBD的影響

1 維生素

1.1 維生素A 維生素A(vitamin A,VA)及其活性成分視黃酸(retinoic acid,RA)、全反式維甲酸(all-trans retinoic acid,at-RA)在廣泛的生理過程中發(fā)揮了重要作用,如視力、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞增生和分化、細(xì)胞間通訊和再生等[20,21].人體必須從膳食或補(bǔ)充劑中獲取VA.動(dòng)物食品可以提供VA的制備原料,而水果蔬菜則是類胡蘿卜素的重要來源[21].VA的吸收主要發(fā)生在近端小腸,可通過腸道上皮細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為RA[22].VA攝入不充分導(dǎo)致維生素A缺乏(vitamin A deficiency,VAD)[21].VAD會(huì)導(dǎo)致夜盲癥和免疫力下降[21].IBD患者面臨VAD的風(fēng)險(xiǎn).一項(xiàng)涉及323例CD患者和114例UC患者的Meta分析顯示,CD和UC患者的血清VA水平低于健康對照組[23].除此之外,VA水平似乎與炎癥的嚴(yán)重程度相關(guān).VA水平較低的CD患者伴有更高的C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)水平[23].

1.1.1 調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答:全反式維甲酸可以調(diào)節(jié)B細(xì)胞、T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(dendritic cells,DtC),通過其核受體視黃酸受體(retinoic acid receptor,RAR)抑制白介素6(interleukin-6,IL-6)驅(qū)動(dòng)的促炎輔助性T 細(xì)胞17(T helper cell 17,Th17)分化,促進(jìn)抗炎調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory cells,Treg)分化[24].在腸道中,DtC產(chǎn)生RA.RA促進(jìn)叉頭盒蛋白3(forkhead box protein 3,FOXP3)表達(dá).FOXP3是Treg的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,通過抑制干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)、白介素4(interleukin-4,IL-4)、白介素17(interleukin-17,IL-17)的產(chǎn)生從而調(diào)節(jié)Th17和Treg分化之間的平衡[25].在動(dòng)物模型中,RA在體外抑制了UC的結(jié)腸炎癥反應(yīng),直接調(diào)節(jié)FOXP3、IL-17和/或RAR γt基因的表達(dá)進(jìn)而改善2,4,6-三硝基苯磺酸(2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid,TNBS)誘導(dǎo)的小鼠急性結(jié)腸炎,而RAR拮抗劑LE135加重了實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎的異常輔助性T細(xì)胞應(yīng)答[26](圖1).

圖1 維生素在IBD中的免疫調(diào)節(jié)作用.維生素A可以抑制IL-6驅(qū)動(dòng)的促炎Th17的分化,并通過RAR促進(jìn)抗炎Treg的分化,抑制IFN-γ和IL-17的產(chǎn)生,促進(jìn)FOXP3的表達(dá).at-RA 可以抑制LPS誘導(dǎo)的NF-κB信號(hào)通路激活.維生素B抑制同型半胱氨酸誘導(dǎo)的CD4+T細(xì)胞中Th17的分化,抑制氧化應(yīng)激和相關(guān)的促炎機(jī)制[包括TNF通路、p38、cPLA2和COX-2]以抑制腸道炎癥.維生素C可以顯著降低結(jié)腸中MPO活性和TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17的產(chǎn)生,增加SOD活性.維生素C還可以通過抑制MDA和NF-κB途徑以及減少促炎蛋白iNOS和COX-2的表達(dá)來改善結(jié)腸炎的炎癥.維生素D直接抑制產(chǎn)生IL-17和IFN-γ的T細(xì)胞以及誘導(dǎo)IL-10產(chǎn)生的調(diào)節(jié)細(xì)胞[Tregs、CD8αα和Tand-iNKT細(xì)胞]的生成.維生素D還能通過下調(diào)miR-125b的表達(dá)促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2亞群的極化.維生素K可以抑制人體巨噬細(xì)胞中IL-6的產(chǎn)生.at-RA:全反式維甲酸;CAT:過氧化氫酶;COX-2:環(huán)氧合酶-2;cPLA2:細(xì)胞質(zhì)磷脂酶A2;FOXP3:叉頭盒蛋白3;GPx:谷胱甘肽過氧化物酶;IFN-γ:干擾素-γ;IL:白介素;iNOS:誘導(dǎo)型一氧化氮合酶;Inflammation:炎癥;LPS:脂多糖;MDA:丙二醛;MPO:髓過氧化物酶;NF-κB:核因子kappa-B;RA:視黃酸;RAR:視黃酸受體;SOD:超氧化物歧化酶;TGF-β:轉(zhuǎn)化生長因子-β;TNF:腫瘤壞死因子;TNF-α:腫瘤壞死因子;VDR:維生素D受體.

1.1.2 保護(hù)腸道屏障:維生素A可以改善腸上皮細(xì)胞的遷移和增殖,并防止艱難梭菌毒素A刺激引起的跨上皮耐藥性的降低[27].跨上皮耐藥性與腸上皮完整性成正比[27].此外,VA可以通過RARβ信號(hào)通路上調(diào)腸上皮Toll樣受體4的表達(dá)水平和促進(jìn)閉塞小帶-2(zonula occludens-2,ZO-2)表達(dá),從而改善結(jié)腸屏障功能[28].He等[29]的研究表明,VA能夠通過增強(qiáng)閉塞小帶-1(zonula occludens-1,ZO-1)、閉塞蛋白和跨膜蛋白1的表達(dá),改善腸道屏障功能,逆轉(zhuǎn)腸道菌群誘導(dǎo)的腸道屏障損傷.相反,Amit-Romach等[30]發(fā)現(xiàn)VAD通過改變腸道菌群和先天免疫相關(guān)基因表達(dá)來破壞胃腸道黏膜屏障的完整性.

1.1.3 降低腹瀉的發(fā)病率:全反式維甲酸能刺激腸上皮細(xì)胞中腺瘤下調(diào)因子(downregulated in adenoma,DRA)的表達(dá)[31].腹瀉是IBD的一種重要癥狀,與DRA功能和/或表達(dá)紊亂有關(guān).DRA基因突變可能導(dǎo)致先天性氯中毒性腹瀉[32].DRA敲除小鼠表現(xiàn)出腹瀉表型[33],補(bǔ)充VA可降低與腹瀉相關(guān)的嬰兒死亡率、腹瀉患病率和發(fā)作嚴(yán)重程度[34].在此基礎(chǔ)上,Priyamvada等[31]提出at-RA可以通過RAR-β刺激DRA啟動(dòng)子活性,誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄并增加DRA信息和蛋白質(zhì)表達(dá).在腸道炎癥模型中,at-RA通過阻斷IFN-γ誘導(dǎo)的信號(hào)通路上調(diào)右旋糖酐硫酸鈉(dextran sodium sulphate,DSS)誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎中DRA的表達(dá)對腹瀉表型產(chǎn)生抑制[35].

總之,VAD可能導(dǎo)致IBD患者腸道免疫失衡、腸道屏障功能受損和腸道菌群失調(diào).這可能在早期加速IBD的發(fā)生,也可能在活動(dòng)期促進(jìn)疾病復(fù)發(fā)或惡化.鑒于此,患有VAD的IBD患者需要補(bǔ)充VA.然而,補(bǔ)充VA對CD患者沒有益處[36,37].Crockett等[38]和Shale等[39]提出類視黃醇治療會(huì)增加人類患IBD的風(fēng)險(xiǎn).Oehlers等[40]發(fā)現(xiàn)RA會(huì)加重實(shí)驗(yàn)性小腸結(jié)腸炎.最近的一項(xiàng)大規(guī)模全球研究指出,缺乏VA不會(huì)增加UC的風(fēng)險(xiǎn),但可能與UC風(fēng)險(xiǎn)的輕微和短暫增加有關(guān)[41].因此,需要進(jìn)一步的研究來確定補(bǔ)充VA是否能使IBD患者受益.

1.2 維生素B 維生素B(vitamin B,VB)是B族維生素的總稱,是人類和植物健康必需的一組水溶性微量營養(yǎng)素.每種維生素B(B1、硫胺素,B2、核黃素,B3、煙酸,B5、泛酸,B6、吡哆醇,B7、生物素,B9、葉酸和B12、鈷胺素)都是一個(gè)調(diào)節(jié)人體各種代謝過程的化合物家族[42,43].VB的多樣性體現(xiàn)了其對細(xì)胞功能和穩(wěn)態(tài)的重要性[43].近年來,人們也越來越關(guān)注VB在IBD中的作用.然而,目前沒有研究關(guān)注維生素B1、維生素B2和維生素B5在IBD中的作用.因此,我們在以下部分僅討論維生素B3、維生素B6、維生素B7、維生素B12和葉酸.

1.2.1 維生素B3:維生素B3(也稱為煙酸)及其水溶性形式煙酰胺,是所有活細(xì)胞必不可少的一種微量營養(yǎng)素[44].它在動(dòng)植物性食物中含量豐富,主要在人體的胃或腸中被吸收[45],參與人體細(xì)胞能量代謝.維生素B3在臨床上被廣泛用于治療高脂血癥和皮膚病[46,47],其缺乏會(huì)導(dǎo)致疲勞、皮炎和厭食癥[48].關(guān)于維生素B3在IBD中的作用的研究并不多.Kyme等[49]首次發(fā)現(xiàn)高劑量煙酰胺可以增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的抗菌活性,并通過增強(qiáng)中性粒細(xì)胞特異性抗菌清除率來改善結(jié)腸炎的病程[50].Li等[51]研究發(fā)現(xiàn)煙酸通過激活D前列腺素受體1對DSS/TNBS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎具有多種保護(hù)作用,包括抑制血管滲漏和結(jié)腸上皮細(xì)胞凋亡、減少促炎細(xì)胞因子的分泌.同時(shí),含煙酸的保留灌腸治療可有效促進(jìn)中度活動(dòng)期UC患者的臨床緩解和黏膜愈合.上述研究結(jié)果表明,補(bǔ)充維生素B3可能有助于緩解結(jié)腸炎,但還需要更多的研究來探索其在人類IBD中的臨床潛力.

1.2.2 維生素B6:維生素B6(vitamin B6,VB6)是一種參與氨基酸、碳水化合物、神經(jīng)遞質(zhì)和脂質(zhì)代謝等酶促反應(yīng)的重要輔助因子[52].人體可以從多種食物中獲得VB6,包括肉類、乳制品、豆類、堅(jiān)果、土豆和水果等.VB6在小腸中被人體吸收[53].嚴(yán)重的VB6缺乏癥是一種罕見的疾病,通常繼發(fā)于嚴(yán)重營養(yǎng)不良、酗酒或異煙肼治療,其最顯著的表現(xiàn)是周圍神經(jīng)病變[54].VB6在IBD中的作用尚未得到廣泛研究.一項(xiàng)為期一年的前瞻性隨訪研究發(fā)現(xiàn),30%的IBD患者缺乏VB6[55].IBD患者的血漿維生素B6水平與急性期反應(yīng)物水平之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著負(fù)相關(guān)[54].有趣的是,Benight等[56]報(bào)道,VB6不足可以減輕炎癥.他們發(fā)現(xiàn),與喂食充足的VB6(0.007 g/kg)的小鼠相比,缺乏VB6的飲食(0.0 g/kg)可以降低DSS誘導(dǎo)的急性和嚴(yán)重結(jié)腸炎小鼠的死亡風(fēng)險(xiǎn)、疾病活動(dòng)評分以及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白介素10(interleukin-10,IL-10)的黏膜表達(dá)水平,緩解體重減輕.同樣,Selhub等[57]發(fā)現(xiàn),在IBD的IL10-/-小鼠模型中,輕度VB6缺乏(0.5 mg/kg)可顯著減弱結(jié)腸炎的組織學(xué)和分子特征.這似乎表明VB6不足的抗炎作用.然而,Selhub等[57]也指出,適度補(bǔ)充VB6(6 mg/kg)可以顯著降低該模型的炎癥表型.因此,補(bǔ)充VB6對IBD患者和嚙齒動(dòng)物模型疾病嚴(yán)重程度的影響及其具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索.

1.2.3 維生素B7:維生素B7(生物素)作為羧化酶的輔酶,在各種代謝途徑以及細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)、基因調(diào)節(jié)和免疫反應(yīng)[58]中發(fā)揮著重要作用.它可以從蛋黃、牛奶、堅(jiān)果、谷物、補(bǔ)充劑等食物中獲得,也可由腸道細(xì)菌合成[59].腸道對生物素的吸收是通過載體介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)的,該過程涉及鈉依賴性多種維生素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[60].小腸和大腸都有該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白.膳食生物素主要在小腸被吸收,而共生細(xì)菌產(chǎn)生的生物素在大腸被吸收[61].IBD患者的維生素B7缺乏情況尚未被報(bào)道.小鼠的維生素B7缺乏,無論是通過腸道特異性生物素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺失建模[62]還是通過生物素缺乏飲食建模,都會(huì)導(dǎo)致與IBD表型一致的腸道炎癥,而生物素可以通過抑制核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)途徑的活化來改善小鼠結(jié)腸炎[63].最近,Yang等[58]報(bào)道了生物素缺乏可誘發(fā)腸道微生態(tài)失調(diào).他們在上述兩種生物素缺乏模型中收集了糞便和腸道樣本,發(fā)現(xiàn)機(jī)會(huì)性微生物(包括克雷伯菌、腸桿菌和幽門螺桿菌)的增生和黏液常駐微生物(包括阿克曼菌)的減少,這可能會(huì)促進(jìn)腸道炎癥的發(fā)生.未來,仍需要大量研究來闡明生物素缺乏相關(guān)微生物失調(diào)在炎癥中的作用.

1.2.4 維生素B12和葉酸:維生素B12(vitamin B12,VB12)和葉酸是單碳代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,在細(xì)胞增殖和存活中發(fā)揮重要作用[64].在人體中,VB12需要與內(nèi)因子結(jié)合形成初級(jí)復(fù)合物,才能在小腸近端被吸收,也有少量VB12通過被動(dòng)運(yùn)輸在整個(gè)小腸被吸收[13].葉酸存在于動(dòng)物和植物性食物中,并在十二指腸和空腸近端被吸收[65].IBD患者通常伴有VB12和葉酸缺乏[15,66],CD患者的血清VB12和葉酸缺乏比UC患者更常見[65,67].IBD中VB12和葉酸缺乏的主要原因有回腸疾病或切除、瘺管、小腸細(xì)菌過度生長、攝入量減少、生理需求增加、蛋白質(zhì)丟失性腸病和肝功能障礙等[68].此外,在IBD治療中使用甲氨蝶呤或勞拉西泮會(huì)導(dǎo)致葉酸缺乏[69].

維生素B12主要在各種生物化學(xué)反應(yīng)中發(fā)揮輔酶作用,如脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid,DNA)合成和葉酸代謝[70].目前尚沒有研究證實(shí)VB12與免疫調(diào)節(jié)之間存在直接聯(lián)系[71].葉酸參與DNA甲基化并產(chǎn)生表觀遺傳學(xué)變化,影響腸道菌群和系統(tǒng)免疫反應(yīng)之間的相互作用,進(jìn)而影響IBD的發(fā)展[72].Chen等[73]研究了甲基缺乏飲食對DSS誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎的影響.結(jié)果表明,甲基缺乏飲食誘導(dǎo)的大鼠甲基供體缺乏(葉酸和/或VB12缺乏癥)通過促進(jìn)氧化應(yīng)激、減少細(xì)胞凋亡和激活相關(guān)的促炎機(jī)制[包括TNF途徑、p38、細(xì)胞質(zhì)磷脂酶A2和環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)],提高了組織中同型半胱氨酸的水平,進(jìn)而加重了實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎.

如上所述,VB12和葉酸缺乏可導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥[70].在結(jié)腸炎動(dòng)物模型中,高同型半胱氨酸血癥會(huì)加重腸道炎癥[74],而葉酸會(huì)抑制CD4+T細(xì)胞中同型半胱氨酸和白介素23誘導(dǎo)的Th17分化,以抑制腸道炎癥[75].同樣,葉酸缺乏導(dǎo)致腸道中Treg減少[76],這可能會(huì)增加腸道炎癥的風(fēng)險(xiǎn).此外,葉酸和VB12缺乏可能導(dǎo)致大細(xì)胞貧血[77].一些研究已經(jīng)確定,補(bǔ)充VB12和/或葉酸可能是IBD治療的潛在靶點(diǎn)[69,75],因此未來需要更多的研究來確定其在IBD中的抗炎和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制,以指導(dǎo)臨床實(shí)踐.

1.3 維生素C 維生素C(vitamin C,VC)是一種必須從飲食中獲得的必需維生素,主要在空腸和回腸被吸收[78].它是生物系統(tǒng)中的一種強(qiáng)效的抗氧化劑[79],通過捕獲自由基來防止活性氧(reactive oxygen species,ROS)引起的細(xì)胞膜氧化和損傷[80].VC作為一種抗炎劑,可抑制白介素8和單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)的產(chǎn)生,有效抑制炎癥反應(yīng)[81].VC水平降低與炎癥、器官衰竭和死亡率增加有關(guān)[82],而VC水平升高與降鈣素原等炎癥標(biāo)志物水平降低有關(guān)[83].活動(dòng)期IBD患者的VC攝入量顯著低于健康人群[84],一些非活動(dòng)期IBD患者盡管總體營養(yǎng)狀況正常,沒有顯著的臨床表現(xiàn),但常伴有VC缺乏[15,85].SLC23A1是腸道中一個(gè)主要的抗壞血酸(也就是VC)轉(zhuǎn)運(yùn)體,其遺傳變異與嚴(yán)重減少的抗壞血酸轉(zhuǎn)運(yùn)和較低的全身濃度有關(guān)[86].Amir Shaghaghi等[87]報(bào)道在SLC23A1的抗壞血酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白位點(diǎn)上發(fā)現(xiàn)了一種遺傳變異(rs10063949-G),這與加拿大白人IBD隊(duì)列中CD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān).由基因決定的飲食VC或抗氧化劑轉(zhuǎn)運(yùn)的局部失調(diào)加速了IBD的發(fā)展[88].

Yan等[89]發(fā)現(xiàn)抗壞血酸可以顯著降低結(jié)腸中髓過氧化物酶的活性,抑制TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17的產(chǎn)生,提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GPx)的活性,并顯著改善DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎.簡而言之,抗壞血酸通過加強(qiáng)酶防御系統(tǒng)減輕DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度.此外,該研究發(fā)現(xiàn)抗壞血酸通過抑制NF-κB通路的激活和減少促炎蛋白iNOS、COX-2的表達(dá)來改善結(jié)腸炎的炎癥.Jo等[90]最近在Gulo(-/-)小鼠中研究了VC對IBD發(fā)生和進(jìn)展的影響.Gulo(-/-)小鼠由于L-古洛糖酸-γ-內(nèi)酯氧化酶(一種VC產(chǎn)生的必需酶)的表達(dá)缺陷而表現(xiàn)出VC缺乏表型.結(jié)果表明,VC缺乏會(huì)導(dǎo)致白介素22和黏蛋白的產(chǎn)生減少,IL-6的產(chǎn)生增加,從而引起更嚴(yán)重的結(jié)腸炎.綜上所述,VC通過在腸道中發(fā)揮的抗氧化和抗炎作用影響腸道炎癥.然而,目前還沒有人體研究顯示補(bǔ)充VC對IBD患者的益處.IBD患者補(bǔ)充VC的安全性和有效性仍有待探索.

1.4 維生素D 維生素D(vitamin D,VD)是一種具有多種代謝和免疫調(diào)節(jié)特性的脂溶性維生素[91],主要由皮膚中的7-脫氫膽固醇在陽光照射下合成,也可作為膳食補(bǔ)充劑攝入[92].在IBD等免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中,維生素D被認(rèn)為是最重要的元素[93].維生素D缺乏(＜20 ng/mL)與IBD的患病率和嚴(yán)重程度相關(guān)[94].低VD狀態(tài)與疾病活動(dòng)性和黏膜炎癥增加、生活質(zhì)量評分低和未來臨床復(fù)發(fā)有關(guān)[19].VD缺乏可能既是IBD疾病進(jìn)展的決定因素(甚至是風(fēng)險(xiǎn)因素),又是IBD本身的結(jié)果[95].因此我們有必要進(jìn)一步探討VD在IBD中的可能作用.

1.4.1 免疫調(diào)節(jié):眾所周知,VD通過調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞、固有免疫細(xì)胞和獲得性免疫細(xì)胞來控制胃腸道的穩(wěn)態(tài)[96].VD調(diào)節(jié)IBD的機(jī)制包括直接抑制產(chǎn)生IL-17和IFN-γ的T細(xì)胞分化,以及誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-10的調(diào)節(jié)細(xì)胞(Tregs、CD8αα和Tand-iNKT細(xì)胞)分化[97-101].1,25-二羥基維生素D3(1,25(OH)2D3)是VD的活性形式,通過與VD受體(vitamin D receptor,VDR)結(jié)合發(fā)揮作用.Zhu等[92]發(fā)現(xiàn)在DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎發(fā)展過程中,巨噬細(xì)胞亞型失衡[102]破壞了產(chǎn)生大量促炎因子的M1巨噬細(xì)胞和抑制炎癥[103]的M2巨噬細(xì)胞之間的平衡.但1,25(OH)2D3預(yù)處理通過下調(diào)miR-125b表達(dá)促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2亞群的極化來改善結(jié)腸炎[92].

1.4.2 保護(hù)腸道屏障:維生素D狀態(tài)和VDR表達(dá)是腸上皮屏障的重要調(diào)節(jié)因子[104].小鼠VDR敲低破壞了黏膜屏障,增加了黏膜對損傷的易感性[105].Shi等[106]使用腸道特異性VDR轉(zhuǎn)基因小鼠模型證明抗壞死是VD信號(hào)通路改善結(jié)腸炎的一種新機(jī)制,即VDR過表達(dá)上調(diào)了半胱氨酸蛋白酶8的表達(dá),導(dǎo)致受體相互作用蛋白激酶1和受體相互作用蛋白激酶3的表達(dá)減少,抑制了壞死小體的形成.緊密連接蛋白可以維持腸道屏障,如跨膜蛋白、閉塞蛋白、連接黏附分子和胞質(zhì)蛋白(如ZO-1).它們的失調(diào)是IBD患者腸上皮通透性增加的重要病理機(jī)制.在體外實(shí)驗(yàn)中,VD治療上調(diào)了腸上皮細(xì)胞中ZO-1和閉塞蛋白的表達(dá)[107,108].跨膜蛋白2在腸上皮中形成水通道,使水能通過上皮細(xì)胞間的孔隙[109].跨膜蛋白2的增加會(huì)使腸上皮細(xì)胞更易滲漏、通透性增強(qiáng),引發(fā)炎癥[110].活動(dòng)性IBD患者通常伴有跨膜蛋白2的高表達(dá)[111].Zhang等[112]證明在感染和腸道炎癥中缺乏腸道VDR可能導(dǎo)致跨膜蛋白2功能亢進(jìn),出現(xiàn)更嚴(yán)重的腸道滲漏和腸道炎癥.并且這種在實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎模型中觀察到的結(jié)果與跨膜蛋白2大幅增加的人類腸道炎癥中VDR的失調(diào)是一致的.維生素D治療能夠通過抑制白介素13介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白6的磷酸化來降低跨膜蛋白2水平[113].此外,在活動(dòng)性IBD中表達(dá)下調(diào)的跨膜蛋白4[113]和跨膜蛋白15[114]等蛋白質(zhì)可以通過VD/VDR信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)表達(dá)上調(diào),從而預(yù)防結(jié)腸炎的發(fā)生(圖2).

圖2 微量營養(yǎng)素在IBD中調(diào)節(jié)腸道屏障功能.維生素A上調(diào)腸上皮TLR4的表達(dá)水平并促進(jìn)ZO-2的表達(dá)以改善結(jié)腸屏障功能并逆轉(zhuǎn)腸道菌群誘導(dǎo)的腸道屏障損傷.維生素D與VDR聯(lián)合上調(diào)腸上皮細(xì)胞中ZO-1、Occludin、Claudin-4和Claudin-15的表達(dá),并降低Claudin-2的水平.維生素E可以減輕DSS引起的Occludin的減少.腸腔內(nèi)的鈣和磷酸鹽形成不溶性磷酸鈣,與腸腔內(nèi)的膽汁酸和脂肪酸結(jié)合,減少對結(jié)腸上皮細(xì)胞的損傷.鋅能增強(qiáng)ZO-1的表達(dá).硒化的α-D-1,6-提取物可促進(jìn)緊密連接蛋白ZO-1和Occludin的表達(dá).腸腔中過量的鐵會(huì)刺激自由基的產(chǎn)生,加劇有害細(xì)菌和氧化應(yīng)激對腸上皮的損傷.BA:膽汁酸;Ca2+:鈣離子;Ca3[PO4]2:磷酸鈣;Claudin:跨膜蛋白;FA:脂肪酸;Occludin閉塞蛋白;PO43-:磷酸鹽離子;sCPA:硒化的α-D-1,6-提取物;TLR4:Toll樣受體4;VA:維生素A;VD:維生素D;VDR:維生素D受體;VE:維生素E;Zn2+:鋅離子;Se:硒;ZO-1:閉塞小帶-1;ZO-2:閉塞小帶-2;αT:α-生育酚;γTmT:富含γT的混合生育酚.

1.4.3 改善腸道菌群:有研究指出結(jié)腸炎癥和細(xì)菌移位的顯著增加與丁酸鹽產(chǎn)生物種的減少有關(guān),VD可以逆轉(zhuǎn)這種影響.用丁酸鹽處理腸上皮細(xì)胞增加了VDR蛋白的表達(dá)[115].敲除潘氏細(xì)胞VDR的小鼠腸道菌群中有益細(xì)菌(如乳酸菌)的相對豐度和抗菌肽釋放減少,使其更容易感染沙門氏菌和發(fā)生DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎[116].Sch?ffler等[117]報(bào)道,補(bǔ)充維生素D3(4周后總計(jì)300000 IU)會(huì)改變CD緩解期患者腸道菌群的組成,即有益細(xì)菌的豐度增加.另一項(xiàng)隊(duì)列研究評估了血清VD水平的季節(jié)性與微生物組變化之間的可能關(guān)聯(lián).結(jié)果表明,在夏季和秋季,當(dāng)VD主要循環(huán)形式25-羥基維生素D(25(OH)D)濃度較高時(shí),與炎癥相關(guān)的細(xì)菌屬的相對豐度較低,如遲緩埃格特菌(Eggerthella lenta)、梭桿菌屬(Fusobacteriumspp.)、幽門螺桿菌屬(Helicobacterspp.)和普拉梭菌屬(Faecalibacterium prausnitzii)[118].考慮到原核生物中不存在VDR[119],VD對細(xì)菌的直接影響似乎不太可能.相反,細(xì)菌可能會(huì)影響VD的代謝和功能[115].VDR的下調(diào)或不能產(chǎn)生活性形式的VD與腸道菌群中乳酸菌的減少和曲霉菌門的增加有關(guān)[120].

此外,VD是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)的抑制劑[121,122].目前已知曉的是RAS可以促進(jìn)結(jié)腸炎的發(fā)展[123,124].Wei等[125]在TNBS誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎模型中證明VD缺乏可激活結(jié)腸局部RAS并加重結(jié)腸炎癥.因此我們推測VD可能通過抑制結(jié)腸中局部RAS的激活抑制了結(jié)腸炎的發(fā)展.

鑒于VD的多種功能,IBD患者可能需要預(yù)防性或治療性VD補(bǔ)充.口服VD補(bǔ)充劑是安全且耐受性良好的,患者血清1,25(OH)2D3水平的正?；欣贗BD的預(yù)后[126].預(yù)防維生素D缺乏所需的VD補(bǔ)充劑量是一個(gè)有爭議的問題.歐洲食品安全局[127]建議成人每日補(bǔ)充維生素D 4000 IU,內(nèi)分泌學(xué)會(huì)[128]建議成人每天攝入維生素D 1500 IU-2000 IU.然而,目前尚不清楚預(yù)防和/或治療IBD的最佳1,25(OH)2D3循環(huán)水平是多少.最近的一項(xiàng)綜述表明[129],IBD患者可能需要每天1800 IU-10000 IU的劑量.在如此寬泛的劑量范圍內(nèi),很難確定可能最有效的劑量,這可能是未來VD補(bǔ)充和臨床影響研究的重要考慮因素.

1.5 維生素E 維生素E(vitamin E,VE)是一種存在于細(xì)胞膜中可以保護(hù)質(zhì)膜的磷脂雙分子層免受自由基氧化,同時(shí)還具有顯著抗炎作用的脂溶性抗氧化劑.其天然形式包括α-生育酚(alpha-tocopherol,αT)、γ-生育酚(gammatocopherol,γT)和δ-生育酚[130],并通過不同的生物化學(xué)途徑發(fā)揮作用.人體不能合成VE,必須從飲食中獲得.所有VE亞型都存在于不同的食物中,如植物油、種子、堅(jiān)果、谷物、水果和蔬菜[131].VE在人體內(nèi)的吸收率從20%到80%不等,具體取決于食物基質(zhì)[131].當(dāng)飲食受限時(shí),容易出現(xiàn)VE缺乏癥.VE缺乏在IBD中很常見,尤其是青少年和兒童[132].

由于VE具有強(qiáng)大的抗氧化和抗炎特性,研究人員已經(jīng)開始關(guān)注VE在IBD中的作用.Isozaki等[133]率先報(bào)道VE及其衍生物可以有效治療TNBS誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎.Jiang等[134]證實(shí),γT可緩解中度結(jié)腸炎,并促進(jìn)腫瘤發(fā)生,但其機(jī)制尚不清楚.

Liu等[135]進(jìn)一步研究了αT和富含γT的混合生育酚(mixed tocopherols enriched with γT,γTmT)對IBD的影響.結(jié)果表明,αT和γTmT除了可以減少DSS誘導(dǎo)的小鼠大便出血、減輕腹瀉、提高IL-6水平外,還減輕了TNF-α/IFN-γ誘導(dǎo)的人腸上皮Caco-2細(xì)胞單層跨上皮電阻,減弱了DSS引起的緊密連接蛋白閉塞蛋白的減少,并抑制了循環(huán)脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)結(jié)合蛋白的升高,這是腸道屏障功能障礙的替代標(biāo)志物.在腸道菌群方面,γTmT減少了結(jié)腸炎引起的羅氏菌屬的消耗,其中含有丁酸鹽.丁酸鹽已被證明在IBD患者的糞便中減少[136],并與IBD遺傳風(fēng)險(xiǎn)評分呈負(fù)相關(guān)[137].

此外,VE具有抗纖維化特性,并已被證明可改善肝纖維化[138].腸纖維化也是IBD常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥.Lee等[139]評估了己酮可可堿和VE聯(lián)合治療對人原發(fā)性腸肌成纖維細(xì)胞(human primary intestinal myofibroblasts,HIMF)的抗纖維化特性,以及聯(lián)合治療小鼠IBD模型的潛力.結(jié)果表明,己酮可可堿和VE的聯(lián)合治療在HIMFs和IBD體內(nèi)模型中都具有顯著的抗纖維化作用,并且在體內(nèi)IBD模型中,這種聯(lián)合治療比單獨(dú)使用己酮可可堿更能減輕結(jié)腸纖維化程度.綜上所述,VE可能有助于提高IBD患者的腸道抗炎能力、增強(qiáng)腸道屏障、調(diào)節(jié)腸道菌群、保持腸道的靈活性,但未來還需要進(jìn)一步的臨床研究來評估VE治療的療效和安全性.

1.6 維生素K 維生素(vitamin K,VK)也是一種脂溶性維生素,其基本功能是作為VK依賴性羧化酶的輔酶調(diào)節(jié)凝血因子的產(chǎn)生并維持骨密度[140].人體中的VK有兩個(gè)來源,一個(gè)是飲食攝入,另一個(gè)是由腸道共生細(xì)菌產(chǎn)生,然后在小腸中被吸收[141].維生素K缺乏和骨密度降低在炎癥性腸病患者特別是CD患者中非常常見.血清羧化不足骨鈣素(undercarboxylated osteocalcin,ucOC)是骨骼維生素K缺乏的敏感標(biāo)志[142].研究表明[143],CD患者ucOC水平顯著高于UC患者,提示CD患者骨骼維生素K不足.另外,ucOC水平與CD的臨床活動(dòng)指數(shù)顯著相關(guān).

維生素K參與抑制免疫介導(dǎo)的炎癥和調(diào)節(jié)疾病活動(dòng).Ohsaki等[144]證實(shí),VK通過抑制人類巨噬細(xì)胞THP-1中IL-6的產(chǎn)生來抑制LPS誘導(dǎo)的大鼠炎癥過程.同樣,Shiraishi等[145]指出,VK缺乏會(huì)加劇DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎,這與IL-6表達(dá)增加有關(guān),補(bǔ)充VK具有保護(hù)作用.除了實(shí)驗(yàn)研究外,一項(xiàng)基于社區(qū)的流行病學(xué)研究表明VK水平高與循環(huán)炎癥標(biāo)志物(如IL-6)濃度較低有關(guān)[146].鑒于VK在調(diào)節(jié)凝血因子產(chǎn)生、維持骨密度和抗炎方面的作用,IBD患者補(bǔ)充VK可能具有多種治療效果,如降低出血和骨折的風(fēng)險(xiǎn)、改善腸道炎癥.然而,目前沒有臨床試驗(yàn)證據(jù)證實(shí)VK的這種有益作用.未來的工作仍需探索VK在人類腸道炎癥中的作用,并闡明VK治療是否有助于改善IBD的癥狀.

2 礦物質(zhì)

2.1 鈣 鈣(Ca2+)在機(jī)體和細(xì)胞的生理生化功能中起著重要作用.除了與VD一起維持骨骼穩(wěn)態(tài)[147]外,Ca2+還作為信號(hào)分子或第二信使調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)[148].例如,干擾Ca2+信號(hào)可以通過Ca2+釋放激活的Ca2+(Ca2+release-activated Ca2+,CRAC)通道控制T細(xì)胞過度激活[149].在低Ca2+濃度時(shí),淋巴細(xì)胞會(huì)處于靜息狀態(tài)[150].Ca2+反應(yīng)失調(diào)與一些自身免疫性和炎癥性疾病有關(guān),包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病和IBD等[151].IBD住院患者常伴有缺鈣,鈣缺乏的患者比鈣水平正常的患者住院時(shí)間更長.鈣含量低表明生活質(zhì)量差[10].Wang等[152]發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+儲(chǔ)存異常會(huì)促進(jìn)UC結(jié)腸運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)展并加重腸道炎癥.Letizia等[153]報(bào)道,CRAC通道抑制劑可以減少人類結(jié)腸T細(xì)胞和先天淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子,包括白介素2(interleukin-2,IL-2)、IL-4、IL-6、IL-17A、TNF和IFN-γ,減少B細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6和髓系細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ.它的全身應(yīng)用有效地減少了小鼠IBD模型中的腸道炎癥.但CRAC通道抑制劑對腸上皮細(xì)胞的活力、分化和功能沒有影響.這表明在IBD中靶向CRAC通道治療可以在不影響健康腸道上皮細(xì)胞的情況下特異性地減少炎癥.這為IBD治療開辟了一種新的策略.

此外,飲食中的鈣對IBD的嚴(yán)重程度有獨(dú)立影響[154].低鈣飲食會(huì)導(dǎo)致VD缺乏小鼠出現(xiàn)更嚴(yán)重的IBD[155].膳食鈣可改善人白細(xì)胞抗原B27轉(zhuǎn)基因大鼠結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度.飲食中的鈣有效地防止了炎癥性腸病患者腸道通透性的增加,減輕了腹瀉[156].鈣對IBD的影響可能是由于膳食鈣進(jìn)入小腸后與小腸上端的磷酸鹽結(jié)合形成不溶性的磷酸鈣.磷酸鈣再與管腔中的膽汁酸和脂肪酸結(jié)合,從而限制這些刺激性物質(zhì)的溶解度,減少其對結(jié)腸上皮細(xì)胞的損傷,加強(qiáng)黏膜屏障[157].還有研究表明膳食鈣可以減少大鼠和人類腸道細(xì)菌或細(xì)菌抗原的移位,預(yù)防食源性細(xì)菌病原體引起的腸道感染[158-160].

鈣敏感受體(calcium-sensing receptor,CaSR)是一種在鈣穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮核心作用的G蛋白偶聯(lián)受體[161].腸道特異性敲低CaSR使小鼠更容易患DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎[162],這似乎表明CaSR在腸道炎癥中具有保護(hù)作用.然而,Elajnaf等[163]的研究發(fā)現(xiàn)了CaSR激動(dòng)劑在小鼠結(jié)腸炎中的促炎作用.其表現(xiàn)為血漿中黏液蛋白的減少和促炎細(xì)胞因子的增加.CaSR拮抗劑則能顯著降低炎癥評分,減少炎癥細(xì)胞浸潤.這些結(jié)果突出了CaSR在腸道炎癥中前所未有的作用,值得進(jìn)一步研究探討.盡管如此,膳食鈣對IBD的有益作用在動(dòng)物模型中已經(jīng)得到證實(shí)[156,163],未來需要探索IBD中鈣信號(hào)通路的變化,為臨床治療和預(yù)防提供指導(dǎo).

2.2 鐵 鐵作為人體必需的微量元素,參與人體的許多生理過程,包括氧氣運(yùn)輸、能量產(chǎn)生和免疫調(diào)節(jié)等[164].膳食鐵有三種形式:無機(jī)鐵、血紅蛋白和鐵蛋白.所有形式的鐵吸收都發(fā)生在十二指腸和空腸上部[165].缺鐵(iron deficiency,ID)是世界上最常見的營養(yǎng)缺乏[166],也是IBD常見的腸外表現(xiàn)[164].IBD期間ID的發(fā)生是由于黏膜病變中反復(fù)腸出血導(dǎo)致的鐵損失和炎癥誘導(dǎo)的鐵調(diào)素上調(diào)引起的鐵吸收障礙[167,168].ID引起的缺鐵性貧血(iron deficiency anemia,IDA)也是IBD的常見并發(fā)癥[169],其患病率從門診患者的16%到住院患者的68%不等[71].IDA是ID的一種相對較晚的表現(xiàn),會(huì)導(dǎo)致疲勞、頭痛、眩暈、心動(dòng)過速和勞力性呼吸困難等癥狀[169].最近有研究強(qiáng)調(diào)了IBD患者中不伴有貧血的鐵缺乏的高患病率[18,166].不伴有貧血的IBD患者的ID與健康相關(guān)的生活質(zhì)量非正常化之間存在顯著相關(guān)性.在多因素分析中,ID是與健康相關(guān)生活質(zhì)量非正?；嚓P(guān)的獨(dú)立因素[166].此外,患有IBD的ID患者更有可能經(jīng)歷抑郁和疲勞,但這些癥狀與炎癥無關(guān)[170].考慮到ID伴或不伴貧血引起的這些表現(xiàn),ESPEN指南強(qiáng)烈建議將ID治療加入IBD患者的臨床營養(yǎng)治療中[12].

口服補(bǔ)鐵是治療缺鐵的常用方法.然而,口服鐵替代療法耐受性差,經(jīng)常會(huì)引起胃腸道的不良反應(yīng),包括惡心、脹氣、腹瀉、胃糜爛和腸道鐵離子沉積等[171].有研究指出,從標(biāo)準(zhǔn)的200 ppm增加或減少口服鐵濃度均會(huì)加重DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎的臨床和組織學(xué)嚴(yán)重程度[172].在小鼠中,低鐵飲食改變了普雷沃氏菌科和卟啉單胞菌科[173]家族的豐度.未被吸收的鐵在結(jié)腸中產(chǎn)生自由基[174],刺激一些細(xì)菌的生長,并導(dǎo)致宿主被大腸桿菌等關(guān)鍵腸道病原體感染[175-177].因此,管腔內(nèi)鐵的低水平和高水平似乎都可能影響微生物群,導(dǎo)致胃腸道副作用并加劇腸道炎癥[178].Chen等[179]研究了鐵攝入量和血清鐵水平與成人IBD和慢性腹瀉癥狀的關(guān)系.結(jié)果顯示,男性鐵攝入量與慢性腹瀉癥狀呈正相關(guān),而女性則不然.鐵攝入量或血清鐵水平與IBD風(fēng)險(xiǎn)之間不存在顯著關(guān)聯(lián).鐵攝入量與腹瀉呈正相關(guān)的確切機(jī)制尚不清楚.可能有以下幾個(gè)方面:(1)補(bǔ)充鐵可能增加革蘭氏陰性菌的致病潛力,并改變腸上皮界面的微生物群落[180];(2)鐵可能通過形成攻擊細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)和DNA的羥基自由基來產(chǎn)生氧化應(yīng)激[181];(3)過量攝入鐵可能通過超氧化物過量產(chǎn)生的破壞作用誘發(fā)腸道炎癥,即鐵死亡[181,182].鐵死亡可能參與IBD的發(fā)病機(jī)制.Xu等[183]于2020年首次報(bào)道了UC患者和UC小鼠模型發(fā)生鐵死亡.Xu等[184]隨后報(bào)道,TNBS誘導(dǎo)的小鼠CD樣結(jié)腸炎同樣發(fā)生了鐵死亡.同時(shí),鐵死亡特異性抑制劑Ferrostatin-1改善了TNBS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎.在DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎中,鐵死亡抑制劑治療降低了疾病活動(dòng)評分并改善了結(jié)腸長度縮短,這提示抑制鐵死亡的有益作用[183,185,186].盡管已經(jīng)觀察到各種鐵死亡抑制劑在減輕結(jié)腸炎相關(guān)的組織損傷方面具有積極作用,但其潛在的分子機(jī)制仍然難以捉摸,進(jìn)一步的分子機(jī)制研究對于鑒定更具選擇性的鐵死亡調(diào)節(jié)劑非常重要.相比之下,靜脈注射鐵療法提供了一種有效的替代治療選擇.因?yàn)樗粫?huì)產(chǎn)生副作用,而且更能有效的恢復(fù)患者的鐵狀態(tài)[187],但疾病活動(dòng)性的變化與鐵治療方式無關(guān)[188].此外,最近的一項(xiàng)研究調(diào)查了腹腔內(nèi)補(bǔ)鐵對結(jié)腸炎的影響,并表明腹腔內(nèi)補(bǔ)鐵可通過增強(qiáng)腸道屏障功能、減少CD4+T細(xì)胞浸潤和抑制炎癥反應(yīng)來抑制DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎的發(fā)展[189].這一發(fā)現(xiàn)為我們提供了一種治療炎癥性腸病ID的新方法,但其安全性和有效性還需要進(jìn)一步測試.

2.3 鋅 鋅是人體中含量第二豐富的微量元素,主要在十二指腸遠(yuǎn)端和空腸近端的小腸中被吸收[190].鋅對各種生理功能至關(guān)重要,如生長、發(fā)育、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)等[191,192].據(jù)報(bào)道,世界上大約30%的人口患有鋅缺乏癥[193].鋅缺乏會(huì)導(dǎo)致皮炎、食欲不振、傷口愈合障礙、血氨增加和性腺功能下降等疾病[194].同樣,缺鋅在IBD患者中很常見,其患病率在15%-40%之間[195].一項(xiàng)大型單中心隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)與鋅水平正常的個(gè)體相比,伴有鋅缺乏癥的IBD患者的住院率、外科干預(yù)率和疾病相關(guān)并發(fā)癥都有所增加[196].CD患者的血清鋅水平與臨床活動(dòng)性指標(biāo)Harvey-Bradshaw指數(shù)呈負(fù)相關(guān)[197].缺鋅加重了TNBS/DSS誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎[198,199].關(guān)于鋅在IBD中的作用可能有幾個(gè)方面.

首先,鋅可以減少促炎細(xì)胞的數(shù)量和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生.鋅通過影響STAT3信號(hào)通路抑制Th17的發(fā)育[200],并通過增強(qiáng)IL-1受體相關(guān)激酶4的磷酸化削弱與Th17相關(guān)的炎癥反應(yīng)[201].鋅缺乏通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中白介素23p19的表達(dá)和激活Th17而加劇結(jié)腸炎[198].鋅似乎也可以通過增加iTreg的數(shù)量參與調(diào)控效應(yīng)T細(xì)胞的活性和免疫耐受[202].鋅缺乏似乎會(huì)減少M(fèi)2巨噬細(xì)胞的數(shù)量[203].因此,鋅似乎通過增加iTreg和M2巨噬細(xì)胞的數(shù)量來減弱IBD的炎癥過程.Iwaya等[199]報(bào)道,飲食誘導(dǎo)的鋅缺乏通過調(diào)節(jié)離體腸系膜白細(xì)胞中TNF-α和腫瘤壞死因子受體1的表達(dá),加劇DSS誘導(dǎo)的大鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎.鋅還能通過抑制NF-κB信號(hào)通路下調(diào)促炎細(xì)胞因子(即IL-6和TNF-α)的表達(dá)[71].先前的研究表明,健康志愿者的低鋅飲食可能導(dǎo)致Th1細(xì)胞因子、IFN-γ和IL-2的減少,以及自然殺傷細(xì)胞的溶解活性降低[204].此外,鋅缺乏導(dǎo)致淋巴組織發(fā)育不良、自然殺傷細(xì)胞活性降低、B細(xì)胞和T細(xì)胞凋亡增加,從而影響先天免疫、體液免疫和細(xì)胞免疫過程[205],增加炎癥風(fēng)險(xiǎn).

研究表明,鋅缺乏可能導(dǎo)致不同細(xì)胞和組織出現(xiàn)氧化應(yīng)激.補(bǔ)充鋅有助于預(yù)防氧化損傷[206].作為細(xì)胞抗氧化防御系統(tǒng)的一員,鋅通過誘導(dǎo)金屬硫蛋白的合成、抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的活性和激活核因子紅系2相關(guān)因子2通路,在IBD中發(fā)揮抗氧化保護(hù)作用[207].同時(shí),鋅可以降低活化巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶的活性,從而防止活性氧和鎳離子的產(chǎn)生和預(yù)防細(xì)胞損傷[208].

此外,缺鋅還會(huì)破壞腸道黏膜屏障.一項(xiàng)研究表明[209],缺鋅會(huì)破壞細(xì)胞間連接,增加腸道通透性,而補(bǔ)充鋅則通過增強(qiáng)Caco-2細(xì)胞的分化和緊密連接蛋白ZO-1的表達(dá)來改善腸道屏障功能[210].鋅缺乏還影響杯狀細(xì)胞的合成和黏液蛋白的分泌進(jìn)而影響腸道黏液層的穩(wěn)定性[211].腸道微生物群的生長和繁殖需要鋅的參與.鋅缺乏導(dǎo)致腸道微生物群多樣性降低,最終導(dǎo)致腸道微生態(tài)紊亂[212].簡而言之,缺鋅增加了腸道屏障受損的風(fēng)險(xiǎn),使外源性抗原更容易直接接觸腸道上皮細(xì)胞,增加腸道感染的風(fēng)險(xiǎn).同時(shí),鋅缺乏引起腸道菌群失調(diào)和機(jī)體免疫失衡,最終引起腸道炎癥,促進(jìn)CD或UC的發(fā)生和發(fā)展.鑒于此,提供足夠水平的鋅可能有助于更有效地治療這種慢性疾病.鋅缺乏癥患者最初建議食用富含鋅的食物,如牡蠣、扇貝和肝臟等.當(dāng)飲食治療不足時(shí),日本實(shí)用指南建議對缺鋅患者補(bǔ)鋅,劑量為成人50-100 mg/d,兒童1-3 mg/kg/d.治療期間需要監(jiān)測不良反應(yīng)和血清鋅水平[213].

2.4 硒 硒是一種可作為催化劑和抗氧化劑的重要非金屬微量元素[214].它通常以含硒蛋白的硒半胱氨酸形式存在于人體內(nèi)[215].硒的主要膳食來源是面包和谷物、肉、魚、蛋和牛奶/乳制品[216],也通常包含在各種維生素/礦物質(zhì)補(bǔ)充劑中[217,218].據(jù)報(bào)道,IBD患者硒缺乏的患病率為30.9%[219].CD患者血清中的硒蛋白P水平顯著降低[220],低硒水平也導(dǎo)致硒依賴性紅細(xì)胞GPx活性下降[221].在IBD患者中,異常低的硒水平與前列腺素E2、IL-6和TNF-α等促炎介質(zhì)水平升高有關(guān)[222].硒缺乏加重了DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎.與其他微量營養(yǎng)素不同,硒缺乏可能在炎癥性癌變中促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[223].補(bǔ)充硒還可以通過自噬和細(xì)胞凋亡途徑減少腸道損傷的影響[224,225].有研究證明[222],硒通過與硒蛋白結(jié)合調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞中的花生四烯酸途徑減少TNF-α和前列腺素E2的產(chǎn)生進(jìn)而抑制炎癥.在IBD中,氧化應(yīng)激可導(dǎo)致NF-κB活化.LPS刺激巨噬細(xì)胞后補(bǔ)充硒可抑制NF-κB的激活,這可能得益于硒的抗氧化功能[226,227].Shi等[228]證明,兩種含硒氨基酸—硒半胱氨酸和硒胱氨酸—通過降低小鼠體內(nèi)ROS和丙二醛活性以及增加SOD和GPx活性,顯著改善DSS誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激減少腸黏膜損傷并通過降低促炎細(xì)胞因子(IL-1、MCP-1、IL-6和TNF-α)水平改善結(jié)腸炎癥.

硒會(huì)影響腸道菌群.不同硒水平的飲食會(huì)影響大鼠的微生物組成[229],飲食硒會(huì)增加腸道微生物群的多樣性.最近,研究人員發(fā)現(xiàn),硒化的α-D-1,6-提取物是一種有機(jī)硒化合物,可以修復(fù)DSS改變的結(jié)腸炎小鼠的腸道菌群組成,尤其是擬桿菌門、厚壁菌門、變形菌門和放線菌門.此外,硒化的α-D-1,6-提取物通過促進(jìn)緊密連接蛋白ZO-1和閉塞蛋白的表達(dá)來保護(hù)結(jié)腸黏膜屏障[230].基于此,在IBD患者膳食中補(bǔ)充硒似乎是一種有效的治療方法,但目前相關(guān)的臨床研究尚處于初步階段,因此需要進(jìn)一步的隨機(jī)臨床試驗(yàn)來評估硒缺乏對活動(dòng)期和靜止期IBD的短期和長期影響.

2.5 鎂 鎂對人體健康至關(guān)重要,它參與了人體的多種生理過程,包括酶促過程、磷酸化、蛋白質(zhì)合成等.人體中的鎂主要來自飲食攝入[231].它在腸道中通過兩種不同的方式被吸收:一種是在小腸中,由電化學(xué)梯度驅(qū)動(dòng);另一種是盲腸和結(jié)腸中的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)[如瞬時(shí)受體電位通道6(transient receptor potential melastatin 6,TRPM6)][231].鎂缺乏似乎與多種炎癥驅(qū)動(dòng)的慢性疾病的發(fā)展和維持有關(guān),如糖尿病、代謝綜合征、心血管疾病和癌癥[232].鎂攝入量不足(＜250 Mg/d)導(dǎo)致血清鎂濃度降低[≤0.75 mM]和血清CRP升高[232].相反,補(bǔ)充鎂會(huì)降低炎癥個(gè)體的CRP水平[233].IBD患者鎂缺乏的患病率在13%-88%之間[13].Trapani等[234]報(bào)道了IBD患者嚴(yán)重的鎂缺乏,且血清鎂水平與疾病活動(dòng)性呈負(fù)相關(guān).早發(fā)性IBD兒童最常見的微量營養(yǎng)素缺乏癥從高到低是鎂、血清鐵、VD、鋅和鈣[235].然而,有人認(rèn)為血清鎂水平并不一定代表全身鎂狀況[236].毛發(fā)沉積可以反映更準(zhǔn)確的全身鎂狀況,從而更好地檢測缺鎂人群[237].最近,一項(xiàng)大型單中心前瞻性隊(duì)列研究通過測量頭發(fā)中的鎂濃度評估IBD患者的鎂水平.結(jié)果顯示,與健康對照組相比,IBD組的頭發(fā)鎂濃度顯著降低[238].研究發(fā)現(xiàn),在結(jié)腸炎小鼠模型中,DSS處理通過TNF-α在信使核糖核酸和蛋白質(zhì)水平上顯著降低TRPM6的表達(dá)[234].TRPM6在腸道中是維持系統(tǒng)鎂穩(wěn)態(tài)所必需的,其功能不能被其他離子通道取代[239].DSS結(jié)腸炎中TRPM6的下調(diào)嚴(yán)重影響腸道鎂的吸收并加劇腸道炎癥.補(bǔ)充鎂減弱了TNF-α對TRPM6表達(dá)的影響,這可以解釋腸道炎癥中鎂缺乏的現(xiàn)象[234].

膳食鎂還通過調(diào)節(jié)腸道菌群來減輕實(shí)驗(yàn)性小鼠結(jié)腸炎,因?yàn)檠a(bǔ)充鎂會(huì)增加參與腸道健康和代謝穩(wěn)態(tài)的細(xì)菌豐度[240].異甘草酸鎂是甘草酸的鎂衍生物,臨床上常用于治療肝病[241].它被發(fā)現(xiàn)可顯著抑制免疫細(xì)胞(CD45+、CD4+、F4/80+)的浸潤和促炎細(xì)胞因子(IL-1β、IL-6、IL-17、IFN-γ和TNF-α)的產(chǎn)生,以緩解DSS誘導(dǎo)的急/慢性結(jié)腸炎,還可以顯著減輕結(jié)腸纖維化和降低ROS水平,以減少腸道屏障的破壞[242].此外,鎂還可以修復(fù)上皮的炎癥損傷[243].上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,補(bǔ)充鎂可能是一種安全可行的減少炎癥和恢復(fù)正常腸道黏膜功能的策略.未來還需要更多的臨床研究來探索鎂在IBD中的具體作用,并為臨床實(shí)踐提供指導(dǎo).

2.6 銅 銅是酶和電子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基本輔助因子.這些酶和電子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是抗氧化劑、神經(jīng)遞質(zhì)、組胺代謝、氧化磷酸化和鐵轉(zhuǎn)運(yùn)所必需的[244].由于銅大量儲(chǔ)存在肝臟、肌肉和骨骼中,其缺乏癥非常罕見[13].各種研究報(bào)告了IBD患者和健康人血清銅濃度的差異.挪威的一項(xiàng)病例對照研究發(fā)現(xiàn),IBD患者的血清銅水平高于對照組[245].另一項(xiàng)來自伊朗的研究發(fā)現(xiàn),IBD患者和對照組之間的銅濃度沒有差異[208].最近的一項(xiàng)病例對照研究報(bào)告稱,IBD患者在診斷時(shí)血清銅水平低于對照組[246].這些差異可能是由不同程度的疾病嚴(yán)重程度引起的,但具體原因仍有待探索.據(jù)報(bào)道,在急性期反應(yīng)期間,血清銅濃度增加[247].炎癥可能會(huì)增加銅水平,全身炎癥與血清中高銅水平之間存在相關(guān)性.高CRP是高銅水平的預(yù)測因子[15,248].血清銅濃度升高也會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸黏膜中自由基的產(chǎn)生,導(dǎo)致IBD炎癥的持續(xù)循環(huán)[249,250].此外,銅作為SOD的一種成分,可能有助于降低IBD的氧化應(yīng)激[208].IBD患者血清銅水平的變化與發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系尚不清楚,但其與炎癥反應(yīng)標(biāo)志物的關(guān)系可能使其成為IBD患者炎癥過程的潛在標(biāo)志物.

2.7 錳 錳是正常細(xì)胞功能和生理過程所需的必需微量營養(yǎng)素,在新陳代謝、骨骼生長、酶活性和免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[251].當(dāng)供應(yīng)水平超過生理需求時(shí),錳可能是有毒的.在飲食中添加過量的錳可能導(dǎo)致自由基的產(chǎn)生、抗氧化酶的失活、免疫反應(yīng)的損傷以及出現(xiàn)影響其他微量元素生物利用度的拮抗作用[252].錳缺乏會(huì)加重DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎.即使沒有DSS處理,單獨(dú)的膳食錳缺乏也會(huì)破壞腸道緊密連接,從而增加腸道通透性[253],這提示錳在維持腸道屏障方面的作用.然而,錳在腸道穩(wěn)態(tài)中的進(jìn)一步作用仍然未知,其對IBD的貢獻(xiàn)仍有待探索.

2.8 其他 除了上述礦物質(zhì)外,人體必需的常量或微量元素還有鉀、碘、鉬、鈷、鉻等.但目前關(guān)于這些元素和IBD的研究很少.已知鉬具有良好的ROS清除能力,可通過降低小鼠的ROS水平來抑制NF-κB信號(hào)通路,從而緩解小鼠結(jié)腸炎[254].鉻是NF-κB抑制劑家族的一員.補(bǔ)充鉻改善了實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎的組織學(xué)表現(xiàn),提高IL-10水平的同時(shí)降低了TNF-α和IFN-γ的水平[248].未來仍需要大量的動(dòng)物和臨床研究來探索這些元素在IBD中的作用,為臨床治療提供更多指導(dǎo).

3 結(jié)論和未來展望

近年來,微量營養(yǎng)素因其對人體的廣泛生理作用而日益受到關(guān)注.有人認(rèn)為,微量營養(yǎng)素在多種疾病中發(fā)揮著重要作用,如IBD、肝硬化等.然而,微量營養(yǎng)素在IBD中的作用及其具體機(jī)制尚不清楚,因此需要全面研究.本文首先介紹了不同種類微量營養(yǎng)素的基本知識(shí),包括它們的定義、組成、來源、生理功能和活性形式.接下來,我們系統(tǒng)全面地闡明了這些微量營養(yǎng)素在IBD基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐中的作用.我們還討論了微量營養(yǎng)素缺乏對IBD患者的不良影響.就一些廣泛研究的微量營養(yǎng)素而言,我們強(qiáng)調(diào)了這些元素在IBD中發(fā)揮作用的具體機(jī)制,包括調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、減少氧化應(yīng)激、改善腸道微生物群和維持腸道屏障功能.總之,我們得出的結(jié)論是,有必要監(jiān)測IBD患者的微量營養(yǎng)素狀況,并根據(jù)缺乏情況及時(shí)補(bǔ)充.

盡管已有大量研究證明微量營養(yǎng)素在IBD中的重要作用,但仍存在一些疑問.首先,基礎(chǔ)研究與臨床實(shí)踐之間存在巨大差距,這可能是因?yàn)槿狈ψ銐虻难芯縼硖剿魑⒘繝I養(yǎng)素在IBD中的作用.其次,一些微量營養(yǎng)素如VB12、葉酸、VD、鐵和鈣的作用已經(jīng)得到了很好的證明[69,75,156,163],但其他微量營養(yǎng)素的類似研究很少,僅限于小規(guī)模研究.此外,關(guān)于這些微量營養(yǎng)素治療的安全性和有效性的研究沒有得到充分的討論和探索,阻礙了其在IBD甚至其他相關(guān)疾病中的應(yīng)用.

總之,我們有必要充分認(rèn)識(shí)到不同微量營養(yǎng)素在IBD中的重要作用,并進(jìn)一步進(jìn)行充分的研究,以探究其背后的深層機(jī)制.此外,未來仍需要進(jìn)行大規(guī)模的循證臨床研究,以揭示微量營養(yǎng)素缺乏對不同人群的不良影響和預(yù)后,并確定在IBD中補(bǔ)充這些元素的適當(dāng)劑量.