直腸LARS危險因素分析及風險預測模型構建

張登云,高玉熙,張凱,劉波,向姿,張堅

(青島大學附屬醫(yī)院平度院區(qū)胃腸外科,山東 青島 266700)

直腸癌是常見的胃腸道腫瘤，對于大多數(shù)直腸癌病人手術仍然是重要的治療方式。隨著外科手術方式及醫(yī)療器材的不斷變革，很大一部分低位直腸惡性腫瘤病人在切除原發(fā)腫瘤的同時也保留住肛門，從而減少了病人永久性腸造瘺的可能。但是低位前切除術，尤其是超低位前切除術和經(jīng)括約肌切除術后，許多病人會發(fā)生一定程度的肛門排便功能方面的問題，如大便頻繁、排便急迫感、大便失禁、排便困難等一系列癥狀，即所謂的低位前切除綜合征(LARS)，降低了直腸癌術后病人的生活質量，給病人及家屬的生活帶來諸多不便[1-2]。目前LARS的治療方法很多，其中早期干預治療在整體治療中起著關鍵作用，但LARS的早期診斷相對滯后，導致早期干預治療效果不盡人意，因此LARS的早期診斷在其治療中顯得尤為重要。本研究收集了單中心行保肛手術病人的臨床資料，分析LARS的發(fā)生率及導致 LARS的潛在危險因素，并構建列線圖風險預測模型，用于早期準確識別高風險人群并制定LARS的預防與治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年9月—2020年9月青島大學附屬醫(yī)院收治的242例行直腸前切除術直腸癌病人臨床資料。納入標準：①術前或術后病理確診為直腸癌；②完成直腸前切除術；③病人年齡為18～85歲；④病歷資料完整。排除標準：①造口未還納；②既往盆底、直腸、肛門手術史；③術前存在排便功能障礙(如腹瀉、腸易激綜合征、功能性便秘等)；④手術方式為Hartmann或Miles;⑤合并其他盆腔或肛門疾病(如直腸脫垂等)。

1.2 資料收集

收集病人資料，包括性別、年齡、臨床特征(有無高血壓史、糖尿病史，是否行新輔助治療，手術時長，手術方式，是否行臨時性造口，吻合口位置，是否發(fā)生吻合口瘺，術后恢復時間，體質量指數(shù)(BMI)，術后病理結果(包括腫瘤TNM分期)，病灶大小，腫瘤位置(腫瘤下緣距肛緣的距離)等)。按照美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)公布的第8版直腸癌TNM分期標準進行分期。腫瘤位置分為低位(≤5 cm)、中高位(>5 cm)。術后恢復時間為病人恢復正常排氣排便至隨訪時的時間。

1.3 排便功能評價及LARS診斷標準

應用LARS量化評分表評價直腸癌術后病人的排便功能，依據(jù)病人是否有排氣、大便失禁、里急后重感及排便頻率、是否排便急迫進行評分，根據(jù)得分將病人分為無LARS(0～20分)、輕度LARS(21～29分)、重度LARS(30～42分)，評分越高說明LARS病情越重[3-6]。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 28.0軟件進行統(tǒng)計學分析。以性別、術后病理學檢查結果(包括TNM分期)及臨床特征(包括有無高血壓史、糖尿病史，是否行新輔助治療、手術方式，是否行臨時性造口，是否發(fā)生吻合口瘺)作為分類變量，年齡、腫瘤病灶大小、腫瘤位置、手術時間、術后恢復時間、BMI作為數(shù)值變量，將數(shù)值變量按研究要求轉變?yōu)榉诸愖兞?。分類變量比較采用χ2檢驗，對差異有統(tǒng)計學意義的變量進行多因素Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

1.5 Nomogram模型構建及評價方法

首先使用R語言4.0.2版本軟件的隨機抽樣函數(shù)將病人按7∶3的比例隨機劃分為訓練隊列和驗證隊列，其中訓練隊列170例，驗證隊列72例。將上述篩選出的有統(tǒng)計學意義變量利用訓練隊列數(shù)據(jù)構建Nomogram模型，將Logistic回歸線性模型系數(shù)轉換成0～100分，通過各變量相對應得分的總和得出相應的預測概率。Nomogram模型評價方法：基于訓練、驗證組數(shù)據(jù)計算或繪制列線圖在訓練組和驗證組中的校準曲線、C-index、ROC曲線、AUC值、DCA曲線。校準曲線中，校準曲線與參考線越相近，表明預測值與實際觀測值越接近。通過C-index和AUC值來評價Nomogram模型的預測精確度，其中C-index區(qū)間為0.5～1.0，C-index值越接近1表明Nomogram模型的預測精確度越高。同時進行Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗，P>0.05表明模型的預測值與實際值無偏差，P值越大表明預測模型的一致性越好。應用DCA曲線評價列線圖的臨床應用價值，正向凈收益越大，說明該模型預測訓練集、驗證集直腸惡性腫瘤病人LARS發(fā)生有良好臨床實用性。

2 結 果

2.1 臨床特征分析

入組病人出現(xiàn)臨床癥狀包括便頻、排便急迫感、大便失禁136例，無以上癥狀者106例。LARS評分量表評估顯示有76例病人(31.4%)發(fā)生LARS，166例病人(68.6%)術后未發(fā)生LARS。單因素方差分析顯示，直腸保肛術后LARS的發(fā)生與病人BMI、新輔助治療、吻合口瘺、恢復時間、腫瘤位置有關(χ2=5.348～41.482,P<0.05)。見表1。

表1 病人臨床特征分析(例(χ/%))

2.2 LARS發(fā)生預測變量的篩選

將BMI、新輔助治療、吻合口瘺、恢復時間、腫瘤位置納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示，BMI≥24 kg/m2(OR=3.616，95%CI=1.757～7.442，P<0.05)、腫瘤距肛緣距離≤5 cm(OR=5.305，95%CI=2.568～10.956，P<0.05)、新輔助治療(OR=5.082，95%CI=2.267～11.393,P<0.05)和吻合口瘺(OR=14.265，95%CI=4.706～43.244,P<0.05)是直腸惡性腫瘤保肛根治術后LARS發(fā)生的獨立危險因素。見表2。

表2 直腸癌保肛根治術后發(fā)生LARS的多因素Logistic回歸分析

2.3 Nomogram模型的構建及評價

訓練隊列和驗證隊列基線數(shù)據(jù)差異無顯著性。見表3。根據(jù)多因素Logistic回歸分析結果，以訓練隊列中的4項變量BMI≥24 kg/m2、腫瘤距肛緣距離≤5 cm、新輔助治療和吻合口瘺為基礎，構建預測直腸癌保肛根治術后LARS發(fā)生風險的Nomogram模型。結果顯示，訓練集Nomogram預測的C-index為0.834(95%CI=0.684～0.953)，AUC值為0.868(95%CI=0.737～0.936)；驗證集評價C-index為0.893(95%CI=0.697～0.964)，AUC值為0.819(95%CI=0.767～0.945)。繪制校準曲線示訓練集和驗證集的校準曲線與理想曲線校準良好，且經(jīng)Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗，預測模型與實際觀察值之間無差異(χ2=2.179，P>0.05)，表明本研究建立的列線圖模型擬合優(yōu)度良好，本研究模型預測的直腸保肛術后LARS發(fā)生率與實際發(fā)生率相符。應用DCA曲線評價列線圖的臨床應用價值，結果顯示，在訓練集與驗證集病人的廣泛患病風險范圍內(nèi)，列線圖均顯示了很大的正向凈收益，說明該模型在預測訓練集、驗證集病人LARS患病情況方面均擁有良好臨床實用性。見圖1～4。

表3 訓練集與驗證集病人基線資料比較(例(χ/%))

圖1 預測直腸癌保肛根治術后LARS發(fā)生風險的Nomogram模型

A：訓練集；B：驗證集。圖2 Nomogram模型訓練集及驗證集的ROC曲線

A：訓練集；B：驗證集。圖3 Nomogram模型訓練集及驗證集的校準曲線

A：訓練集；B：驗證集。圖4 Nomogram模型訓練集及驗證集的DCA曲線

3 討 論

LARS可出現(xiàn)在直腸癌保肛手術后，嚴重損害了病人的生活質量，其嚴重程度與病人術后的生活質量顯著相關。LARS的發(fā)展可能涉及多方面問題的相互作用。本研究構建的列線圖納入的危險因素包括腫瘤位置、術后吻合口瘺、BMI、新輔助治療，顯示出良好的預測能力。

本研究中LARS的發(fā)生率為31.4%。有研究表明，25%～80%腸道吻合病人術后出現(xiàn)了一系列腸道排便功能障礙的表現(xiàn)，如便頻、大便失禁等，即前切除綜合征[7-8]。目前LARS的病因尚不明確，有研究指出其發(fā)病機制可能與肛門內(nèi)和外括約肌功能紊亂、肛管抑制反射減弱、直腸儲量和順應性降低等有關[9-13]。

本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤位置是LARS發(fā)生的重要因素。國外學者關于LARS發(fā)生的危險因素分析表明，腫瘤位置較低及吻合口位置較低對保肛術后病人的腸道功能恢復有明顯的負面影響，殘留直腸≤4 cm的病人發(fā)生LARS的風險為殘留直腸>4 cm病人的4.6倍[8]。有研究表明，“新直腸”易受到糞便的影響而增加收縮或痙攣的次數(shù)，從而引起便頻、便急、便不盡感等排便功能障礙癥狀[14]?？梢娊?jīng)過腸切除及腸吻合后，病人本身直腸結構發(fā)生改變，“新直腸”的容量及順應性較前下降，導致新建直腸的儲備容量顯著下降，這也可能是病人出現(xiàn)LARS的基礎。

本研究顯示，BMI是另一個LARS發(fā)生的危險因素，病人體質量越大，LARS發(fā)生的可能性越高。肥胖病人往往解剖間隙及解剖標志較模糊，術中進行游離時會增加盆腔、肛周神經(jīng)及肛門括約肌損傷的可能性，使LARS發(fā)生的風險提高。

本研究顯示，術前新輔助治療是LARS發(fā)生的高危因素。有研究表明，術前進行新輔助放化療是病人術后排便功能障礙發(fā)生的重要影響因素[15-17]，本研究結果與其一致。術前新輔助治療可能導致排便相關神經(jīng)損傷，同時損傷肛門直腸括約肌，影響正常的排便功能[18]。有研究表明，新輔助治療后腸管水腫較重，在一定程度上增加了吻合口瘺的發(fā)病風險[19]。術后吻合口瘺可引起吻合口周圍炎癥反應，導致盆腔及肛周局部膿腫，在一定程度上使腸管纖維增生，引起腸壁的順應性降低，導致腸管容量減少、腸腔狹窄，引起病人排便障礙等。

綜上所述，本研究通過分析導致LARS的潛在危險因素，構建了Nomogram模型預測直腸癌病人術后LARS的發(fā)生，對早期準確識別高風險人群并制定LARS的預防與治療方案具有指導意義。但本研究存在以下問題：①本研究為單中心研究，樣本量較少，所得結論仍需更多樣本量進行驗證；②本研究為回顧性分析，隨訪調查時間較短，對病人術后短期及長期的動態(tài)、持續(xù)觀察及研究相對不足；③一些臨床指標的缺失導致納入影響因素較少，如新輔助治療的不同治療方案和時間、病人進食時間及術后進食情況等是否會影響LARS發(fā)生尚不清楚。