芪歸藥對(duì)防治糖尿病腎病的研究進(jìn)展*

孫 榕，趙泉霖

1 山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院,山東 濟(jì)南 250355； 2 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 濟(jì)南 250011

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是糖尿病（diabetes mellitus，DM）的一種高發(fā)病率并發(fā)癥，其主要腎臟病理學(xué)改變包括腎小球膜擴(kuò)張、腎小球和腎小管基底膜增厚、結(jié)節(jié)性腎小球硬化。DKD 常以臨床綜合征的形式表現(xiàn)，包括持續(xù)性蛋白尿、血壓升高、腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）降低，還可導(dǎo)致心血管事件［1］。近年來黃芪當(dāng)歸配伍被證實(shí)可抑制腎臟纖維化、減輕蛋白尿、緩解腎損傷，還有改善心血管功能等作用［2］?，F(xiàn)綜述芪歸藥對(duì)在DKD 治療中的應(yīng)用，以期為今后更深入的研究提供參考。

1 DKD的重要病機(jī)之一為氣虛血瘀

中醫(yī)病名無(wú)DKD 的說法，可將其歸于“水腫”“尿濁”等范疇?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論篇》載：“血?dú)獠缓?，百病乃變化而生”，表明氣血失調(diào)對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展有重要影響，諸多臨床醫(yī)家［3-5］認(rèn)為氣虛血瘀病機(jī)貫穿DKD 的進(jìn)展過程。陰虛為本，燥熱為標(biāo)是消渴病的基本病機(jī)，消渴日久，內(nèi)熱自生，壯火食氣，可致氣虛；《血證論》載：“運(yùn)血者，即是氣”，氣能行血，氣虛日久則血行無(wú)力，瘀血實(shí)邪隨之產(chǎn)生，氣虛為本，瘀血為標(biāo)，累積于腎絡(luò)，終致DKD［6］。因此益氣活血為DKD 的常見治法，既補(bǔ)氣虛之本，又治血瘀之標(biāo)，標(biāo)本兼治，氣足則推動(dòng)血液運(yùn)行，瘀血化而腎絡(luò)通暢，氣血運(yùn)行，腎絡(luò)得氣血濡養(yǎng)，病情自可緩解。

2 黃芪、當(dāng)歸的功效及配伍意義

黃芪的歸經(jīng)為脾、肺經(jīng)，有補(bǔ)氣升陽(yáng)、益胃固表等功效，黃芪為歷代醫(yī)家治療消渴病的良藥，如《開寶本草》載其“止渴”，施今墨常用黃芪、山藥藥對(duì)治療2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）［7］；黃芪歷來被認(rèn)為是補(bǔ)氣效藥，葉天士《本草經(jīng)解》載黃芪“補(bǔ)益氣血”，黃元御《長(zhǎng)沙藥解》載其“入肺衛(wèi)而補(bǔ)氣”。當(dāng)歸歸肝心脾經(jīng)，既可補(bǔ)血，又可活血，有雙重作用，張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》載：“當(dāng)歸……使氣血各有所歸”，意為當(dāng)歸有調(diào)氣和血之效。黃芪、當(dāng)歸在李杲當(dāng)歸補(bǔ)血湯中用量為黃芪一兩，當(dāng)歸二錢，配比為5∶1，黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng)，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，芪歸配伍是臨床中常用的補(bǔ)氣生血、補(bǔ)氣活血組合。氣屬陽(yáng)，血屬陰，芪歸相配，調(diào)氣血，和陰陽(yáng)，氣足血行，陰平陽(yáng)秘，疾病自消，黃芪當(dāng)歸是治療DKD的重要藥對(duì)。

3 芪歸藥對(duì)防治DKD的現(xiàn)代藥理研究

DKD 發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，主要包括高糖狀態(tài)下導(dǎo)致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、自噬、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等［8-12］。當(dāng)歸補(bǔ)血湯可通過改善糖代謝、調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)節(jié)足細(xì)胞自噬、抑制炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng)而防治DKD。目前對(duì)當(dāng)歸補(bǔ)血湯的研究較多而對(duì)芪歸藥對(duì)的研究較少。

3.1 改善糖代謝DM是導(dǎo)致DKD的先決條件，目前研究證明高糖狀態(tài)可導(dǎo)致GFR 過高進(jìn)而損傷腎小球基底膜；可激活RAS 系統(tǒng)從而升高腎小球囊內(nèi)壓；增加細(xì)胞氧化應(yīng)激（細(xì)胞炎性反應(yīng)）導(dǎo)致腎臟微血管病變［13］。周珍等［14］用當(dāng)歸補(bǔ)血湯（黃芪∶當(dāng)歸=2∶1）對(duì)DM大鼠連續(xù)灌胃5周，發(fā)現(xiàn)芪歸藥對(duì)可能通過抑制PTP1B 蛋白表達(dá)、增加胰島素敏感性從而降低大鼠血糖。SUN 等［15］實(shí)驗(yàn)證明當(dāng)歸補(bǔ)血湯主要通過增加胰島素敏感性、調(diào)節(jié)糖脂代謝及抗炎來延緩T2DM 進(jìn)程。艾望等［16］用當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療T2DM大鼠5周，發(fā)現(xiàn)黃芪當(dāng)歸可改善大鼠血糖水平，上調(diào)肝臟和骨骼肌組織中蛋白激酶C（protein kinase C-ζ，PKC-ζ）表達(dá)，從而推斷當(dāng)歸補(bǔ)血湯可通過促進(jìn)肝臟、骨骼肌組織中PKC-ζ表達(dá)來調(diào)節(jié)血糖。

3.2 抑制炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)在DKD 進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，實(shí)驗(yàn)研究表明定向調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)分子是治療DKD 的新途徑［17］。當(dāng)p38MAPK 信號(hào)通路被激活時(shí)，炎癥反應(yīng)加強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致DKD 進(jìn)展［18］。馬文靜等［19］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補(bǔ)血湯會(huì)降低P38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen activated protein kinase，p38 MAPK）信號(hào)通路活性，從而抑制炎癥發(fā)展。腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1）均為炎癥因子，在DKD 的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。張佩琛等［20］、王秀萍等［21］通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，當(dāng)歸補(bǔ)血湯可抑制TNF-α、IL-6 以及NF-κB、MCP-1 表達(dá)，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)，延緩DKD進(jìn)程。

3.3 調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)當(dāng)?shù)鞍资艿礁鞣N刺激時(shí)，可發(fā)生錯(cuò)誤折疊或未折疊并聚集，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生一系列對(duì)蛋白質(zhì)的反應(yīng)而促使功能恢復(fù)，此過程稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）［22-23］。目前研究發(fā)現(xiàn)，ERS 對(duì)于DKD的進(jìn)展是雙刃劍，適當(dāng)?shù)腅RS 可起保護(hù)作用，過強(qiáng)的反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，加快疾病進(jìn)展。葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）標(biāo)志著蛋白質(zhì)正確折疊，可體現(xiàn)ERS 水平［24］，半胱天冬氨酸蛋白酶12（cysteinyl aspartate specific proteinase 12，Caspase-12）、IRE1α-JNK 等通路是ERS 的重要通路。張曼玲等［25］給予DN 大鼠當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療8 周后發(fā)現(xiàn)，大鼠GRP78表達(dá)水平受抑制。帥瑜等［26］證實(shí)DBD可抑制DKD 大鼠腎臟IRE1α-JNK 通路，減輕ERS。張思泉等［27］用DBD治療DKD大鼠后發(fā)現(xiàn)可抑制GRP78、Caspase-12蛋白及其mRNA表達(dá)，抑制Caspase-12通路，減少腎組織細(xì)胞凋亡，對(duì)大鼠腎功能起保護(hù)作用。

3.4 調(diào)節(jié)足細(xì)胞自噬自噬是一種溶酶體降解途徑，可通過消除受損細(xì)胞器和蛋白質(zhì)聚集體來維持機(jī)體平衡，DM 患者自噬失調(diào)可能導(dǎo)致DKD 進(jìn)展。足細(xì)胞是高度分化的腎小球上皮細(xì)胞，交叉覆蓋于腎小球基底膜表面，構(gòu)成腎小球?yàn)V過屏障。目前認(rèn)為DKD 的發(fā)病機(jī)制是由于某些物質(zhì)激活了哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），足細(xì)胞自噬被抑制［28］。葉太生等［29］觀察到當(dāng)歸補(bǔ)血湯能抑制總mTOR 表達(dá)，進(jìn)而減輕mTOR 對(duì)足細(xì)胞自噬的抑制作用，延緩纖維化進(jìn)程，減緩DKD的進(jìn)展。

3.5 抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)氧化應(yīng)激是DKD 的常見致病原因之一，機(jī)體受到刺激后，活性氮、活性氧（reactive oxygen species，ROS）等物質(zhì)隨之產(chǎn)生且不能被機(jī)體及時(shí)清除氧化，還原平衡被打破，導(dǎo)致氧化應(yīng)激。高糖狀態(tài)是氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要誘因之一。一氧化氮（nitric oxide，NO）和一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）是重要標(biāo)志物，核轉(zhuǎn)錄因子2（nuclear transcription factor 2，Nrf2）信號(hào)通路是導(dǎo)致腎臟氧化應(yīng)激的重要通路［30］。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)芪歸藥對(duì)（芪歸配比3∶2 效佳）可降低DKD 患者8-iso-PGF2α等氧化應(yīng)激產(chǎn)物及相關(guān)臨床指標(biāo)水平，可見芪歸藥對(duì)可通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)治療DKD［31］。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃芪當(dāng)歸（芪歸配比為3∶2 時(shí)療效最佳）可改善早期DKD 患者血清NO 和NOS 水平，緩解氧化應(yīng)激，治療早期DKD［32］。另有研究［33］表明黃芪當(dāng)歸配伍可激活Nrf2通路，從而改善DKD。

4 黃芪、當(dāng)歸單藥防治DKD的現(xiàn)代藥理研究

黃芪和當(dāng)歸在臨床中應(yīng)用廣泛，1 項(xiàng)組方規(guī)律研究發(fā)現(xiàn)黃芪是治療早期DKD 使用頻次最高的藥物，當(dāng)歸位列第八［34］。近年來黃芪當(dāng)歸單藥也被證實(shí)對(duì)DKD有效。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)黃芪的有效成分包括黃芪多糖、皂苷、氨基酸等在內(nèi)的多種成分［35］。YI 等［36］用黃芪注射液（成分為黃芪）治療KKAy 小鼠24 周發(fā)現(xiàn)，小鼠腎小管上皮細(xì)胞分化受抑制，證明黃芪注射液可預(yù)防或延緩DKD 進(jìn)展。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［37］表明黃芪多糖可降高脂飲食與低劑量鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）聯(lián)合喂養(yǎng)的DKD 模型大鼠24 h 尿微量白蛋白、肌酐、尿素氮等指標(biāo)，可降低血糖，證明黃芪多糖可改善DKD。有研究證明黃芪甲苷在體內(nèi)體外均具有抑制氧化應(yīng)激、抗炎癥反應(yīng)等作用，可改善高糖引起的腎損傷，治療DN［38］。

當(dāng)歸的有效化學(xué)成分包括阿魏酸、藁本內(nèi)酯、酯化合物、門冬氨酸、蛇床子素等多種物質(zhì)［39-40］。SUI 等［41］用從當(dāng)歸中分離出的有效成分阿拉伯葡聚糖治療STZ 誘導(dǎo)的DKD 模型大鼠8 周后發(fā)現(xiàn)，阿拉伯葡聚糖可抑制腎小球系膜細(xì)胞過度增殖，并且有抗炎癥反應(yīng)的作用，可作為治療DN 的有效藥物。LIU 等［42］予STZ 誘導(dǎo)的DKD 大鼠灌服當(dāng)歸根提取物治療8 周后發(fā)現(xiàn)大鼠尿白蛋白、24 h 尿白蛋白排泄率、肌酐清除率降低，表明當(dāng)歸根可減輕STZ 誘導(dǎo)的DKD 大鼠的腎損傷，保護(hù)大鼠腎功能，緩解大鼠DKD病情。QI等［43］實(shí)驗(yàn)說明阿魏酸可通過抑制STZ 誘導(dǎo)的DKD 模型大鼠氧化應(yīng)激、炎癥、腎臟纖維化及改善足細(xì)胞損傷而保護(hù)腎臟。有研究［44］顯示阿魏酸可抑制過量ROS 生成，誘導(dǎo)自噬并抑制在高糖環(huán)境下細(xì)胞凋亡從而抑制DKD發(fā)展。

5 討論

DKD 的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，本文通過探討DKD的病因病機(jī)，芪歸藥對(duì)配伍意義及DKD 的現(xiàn)代藥理作用，證明芪歸對(duì)治療DN具有臨床價(jià)值。

然而，目前的研究多屬于理論方面，仍有可繼續(xù)挖掘的方面。需要更多的臨床觀察來支持其療效。雖有實(shí)驗(yàn)已證明黃芪、當(dāng)歸配比為3∶2、2∶1、5∶1 等在部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有效，但仍無(wú)法驗(yàn)證臨床中的最優(yōu)比例。同時(shí)，目前此類研究樣本量較小，缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究為中醫(yī)藥治療DKD提供科學(xué)依據(jù)。