生長抑素類似物聯(lián)合培維索孟對肢端肥大癥患者治療效果及安全性的Meta分析

張 麗,劉 翔,劉 萍

寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院內(nèi)分泌科,寧夏銀川 750004

肢端肥大癥是以生長激素(GH)及胰島素樣生長因子-1(IGF-1)分泌異常增多為特征的內(nèi)分泌疾病,常由垂體腺瘤引起[1]。過度分泌的GH和IGF-1可對全身多個器官和系統(tǒng)產(chǎn)生廣泛影響,導(dǎo)致全身軟組織、骨和軟骨過度增生,引起面容改變、手足變大、皮膚改變、內(nèi)臟長大和骨關(guān)節(jié)病變等一系列表現(xiàn),同時可能引起呼吸阻塞、高血壓、頭痛、視野缺損、代謝紊亂,部分患者還可出現(xiàn)胰島素抵抗、糖耐量受損,甚至發(fā)展為糖尿病。肢端肥大癥患病率為40/100萬至125/100萬,年發(fā)病率為3/100萬至4/100萬,好發(fā)年齡為40～60歲,發(fā)病在性別方面無明顯差異[2]。肢端肥大癥可影響機(jī)體多部位的組織器官,所致并發(fā)癥較多,可能導(dǎo)致心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和腫瘤發(fā)生,總體死亡風(fēng)險(xiǎn)約為普通人群的2倍,未得到控制的患者約有一半在50歲前死亡,患者平均壽命約減少10年[3]。肢端肥大癥的治療包括手術(shù)及藥物治療,手術(shù)治療作為首選治療方式,切除垂體微腺瘤后緩解率高達(dá)85%[4],然而并非所有患者均適合手術(shù),對于部分不能行手術(shù)切除、術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的患者,藥物治療顯得尤為重要。目前,治療肢端肥大癥的藥物主要包括生長抑素類似物(SSA),如奧曲肽、蘭瑞肽和帕瑞肽,以及多巴胺受體激動劑(如溴隱亭、卡麥角林)和GH拮抗劑,如培維索孟(PEG)等。SSA是肢端肥大癥患者藥物治療的一線用藥,通過與生長抑素受體結(jié)合抑制GH分泌,可縮小腫瘤體積、控制血清GH和IGF-1水平、明顯改善臨床癥狀(頭痛、疲勞、多汗、關(guān)節(jié)痛、感覺異常等)、控制并發(fā)癥(心血管獲益、改善呼吸功能障礙)[5]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,在單獨(dú)使用SSA的患者中,IGF-1正常率為17%～69%[6-7],部分患者在治療過程中出現(xiàn)SSA抵抗或治療效果不理想,GH及IGF-1無明顯下降的患者,進(jìn)一步采用PEG單藥治療或與SSA聯(lián)合治療通常作為備選方案。本研究旨在評價(jià)SSA聯(lián)合PEG對肢端肥大癥患者的治療效果及安全性,希望能對臨床工作提供一定幫助。

1 資料與方法

1.1一般資料 中文檢索題名或關(guān)鍵詞為肢端肥大癥、生長抑素類似物、奧曲肽、蘭瑞肽、帕瑞肽、培維索孟、聯(lián)合治療。英文檢索關(guān)鍵詞為acromagely、Somatostatin analogue、Octreotide、Pasireotide、lanreotide、pegvisomant、combination therapy。檢索策略:(Acromegaly) OR (Somatotropin Hypersecretion Syndrome) AND (Octreotide) OR (Pasireotide) OR (lanreotide) OR (Somatostatin analogue) OR (SSA) AND (Pegvisomant) AND (combination therapy) OR (combination treatment)。以上述題名或關(guān)鍵詞全面檢索PubMed、Embase、Cochrane library、CNKI、CBM、維普、萬方數(shù)據(jù)庫中相關(guān)文獻(xiàn)并輔以手工檢索。不設(shè)置檢索時間限制,末次檢索時間為2022年10月8日。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)確診為肢端肥大癥;(2)同時使用SSA及PEG治療;(3)研究觀察時間至少3個月;(4)研究有效性指標(biāo)包括聯(lián)合治療后IGF-1正常率、安全性結(jié)局(治療后轉(zhuǎn)氨酶升高的患者數(shù)量或百分比)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)文章為綜述、動物研究、個案報(bào)道;(2)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)或沒有設(shè)立對照的研究;(3)信息不全、數(shù)據(jù)不完整的研究;(4)文章書寫語言為中、英文以外的研究。

1.2資料提取和質(zhì)量評價(jià)

1.2.1建立表格并提取納入研究的資料 對檢索到的文獻(xiàn)嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選,剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究,對可能納入的研究閱讀全文。對以下數(shù)據(jù)進(jìn)行提取:(1)研究設(shè)計(jì);(2)基線特征:患者數(shù)量、年齡、性別、以前的治療、研究觀察時間、SSA和PEG中位數(shù)劑量;(3)按年齡和性別校正后的標(biāo)準(zhǔn)化IGF-1水平的患者數(shù)量或百分比;(4)轉(zhuǎn)氨酶升高的患者數(shù)量或百分比。

1.2.2質(zhì)量評價(jià) 對照試驗(yàn)采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏移運(yùn)算法則,非對照研究采用修改方法指數(shù)進(jìn)行評價(jià)。文獻(xiàn)質(zhì)量根據(jù)NOS標(biāo)準(zhǔn),針對非隨機(jī)對照研究制訂的8個條目,其中研究對象選擇4個條目,4分;組間可比性1個條目,2分;結(jié)果測量3個條目,3分;共計(jì)9分。評價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Rev Man 5.3軟件,以χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析,并采用I2定量分析異質(zhì)性大小,其檢驗(yàn)水平設(shè)定為50%,根據(jù)有無異質(zhì)性選用隨機(jī)效應(yīng)模型或固定效應(yīng)模型,采用固定效應(yīng)模型;若I2≥50%,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究特征 共檢索到文獻(xiàn)163篇,均為英文文獻(xiàn)。嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn),最終納入11項(xiàng)研究[聯(lián)合治療組(SSA+PEG治療)377例和單藥治療組(SSA治療)176例],11項(xiàng)研究均為英文文獻(xiàn),包括7篇前瞻性研究和4篇回顧性研究。納入研究的文獻(xiàn)詳細(xì)特征見表1。所有研究中患者均使用大劑量SSA治療,聯(lián)合治療組聯(lián)合PEG治療,單藥治療組僅使用SSA治療,患者年齡24～81歲,部分患者采用手術(shù)治療,部分患者初始治療采用放療或其他藥物治療(如卡麥角林)。研究周期24周至5年。

表1 納入11項(xiàng)研究的詳細(xì)特征

2.2肢端肥大癥患者使用SSA聯(lián)合PEG治療后IGF-1正常率的Meta分析 聯(lián)合治療組IGF-1正常率更高,但與單藥治療組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.15,95%CI:0.61～2.19,P=0.66)。見表2。

表2 肢端肥大癥患者使用SSA聯(lián)合PEG治療后IGF-1正常率

2.3肢端肥大癥患者使用SSA聯(lián)合PEG治療后安全性的Meta分析 單藥治療組轉(zhuǎn)氨酶升高比例更小,安全性更好,但與聯(lián)合治療組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.63,95%CI:0.35～1.16,P=0.14)。見表3。

表3 肢端肥大癥患者使用SSA聯(lián)合PEG治療的安全性

2.4發(fā)表偏倚及敏感性分析 采用漏斗圖法評估發(fā)表偏倚,見圖1,各項(xiàng)研究分布較分散,提示所納入研究存在發(fā)表偏倚。將效應(yīng)模型更改進(jìn)行敏感性分析,所有合并指標(biāo)的結(jié)果與前均一致,說明結(jié)果可靠性較好。

圖1 漏斗圖

3 討 論

目前對于肢端肥大癥患者,手術(shù)、藥物或放療的目的主要包括以下幾點(diǎn):(1)生化控制,即GH、IGF-1降至正常水平;(2)改善癥狀和體征;(3)逆轉(zhuǎn)并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn);(4)控制局部腫瘤效應(yīng)。部分肢端肥大癥患者長期使用SSA治療后,GH及IGF-1水平無明顯下降,患者癥狀和體征無明顯改善,持續(xù)高GH、IGF-1水平,增加心血管系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。此類難治性肢端肥大癥患者的治療具有挑戰(zhàn)性,需結(jié)合患者IGF-1和GH水平、腫瘤大小和侵襲性、癥狀、患者偏好和治療的成本效益比等因素綜合考慮[19]。

PEG是GH拮抗劑,能夠競爭性地阻斷GH受體,從而阻止與內(nèi)源性GH結(jié)合,降低IGF-1水平。與SSA和多巴胺激動劑比較,PEG并不會減少垂體腫瘤分泌的GH,而是在組織水平上有效阻斷GH。有研究表明,PEG單藥治療可使約70%的肢端肥大癥患者IGF-1水平恢復(fù)正常[20],但由于PEG價(jià)格昂貴,且治療過程中劑量需要逐漸調(diào)整,同時存在轉(zhuǎn)氨酶升高的風(fēng)險(xiǎn),故PEG單藥治療方案并未廣泛使用。YAMAGUCHI等[21]在使用PEG治療的有效性及安全性研究中指出,35.6%的患者在治療過程中出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng),包括肝功能損害(13.6%)、疾病進(jìn)展(2.8%)、頭痛(2.4%)、體質(zhì)量增加(2.0%)及肥胖(2.8%)等。近幾年,有關(guān)PEG單藥或聯(lián)合SSA治療肢端肥大癥的研究逐漸增多,BONERT等[22]研究表明,在SSA治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合PEG治療,IGF-1正常率可高達(dá)到95.0%,可使20%的患者腫瘤體積縮小,糖代謝異常亦有所改善,藥物安全性總體良好。但不同研究之間相關(guān)數(shù)據(jù)存在差異,不同劑量PEG所產(chǎn)生的治療效果及肝功能損害程度不一致,對糖化血紅蛋白、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)、胰島素抵抗指數(shù)等糖代謝指標(biāo)的影響亦存在差別。

本研究通過對SSA聯(lián)合PEG治療肢端肥大癥的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行全面檢索,對治療的有效性及安全性進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,聯(lián)合治療組IGF-1正常率更高,但與單藥治療組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.15,95%CI:0.61～2.19,P=0.66);單藥治療組轉(zhuǎn)氨酶升高比例更小,安全性更好,但與聯(lián)合治療組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.63,95%CI:0.35～1.16,P=0.14)。由此表明,SSA聯(lián)合PEG治療可作為SSA治療效果不佳的備選方案,使用PEG治療后會出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶短暫、一過性升高,但不影響總體治療的安全性。IGF-1正常率及安全性Meta分析結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義可能與納入研究樣本量較小、隨機(jī)對照研究少、文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚等因素有關(guān)。

綜上所述,對于難治性肢端肥大癥,SSA聯(lián)合PEG治療可作為備選方案之一,能夠有效降低IGF-1水平,總體安全性良好,可能為該病的治療提供新方法。但由于納入高質(zhì)量研究有限,部分研究樣本量小,存在發(fā)表偏倚,導(dǎo)致證據(jù)強(qiáng)度不足,聯(lián)合治療的有效性及安全性相關(guān)結(jié)論還需要大樣本、多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)予以證實(shí)。