丁苯酞序貫治療對(duì)腦卒中后認(rèn)知功能障礙患者療效及安全性的Meta分析*

代敏慧,祝 凱,張鈺華,劉忠和,熊小平,張艷芳

1.吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院,湖南吉首 416000;2.重慶市黔江中心醫(yī)院消化內(nèi)科,重慶 409000;3.重慶市黔江中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,重慶 409000;4.重慶市黔江中心醫(yī)院科教科,重慶 409000

急性缺血性腦卒中(AIS)為我國(guó)最常見(jiàn)的腦卒中類型[1],是神經(jīng)內(nèi)科最常見(jiàn)、多發(fā)疾病之一[2]。腦卒中后認(rèn)知功能障礙是腦卒中后常見(jiàn)的并發(fā)癥[3],其終末期為血管性癡呆,在腦卒中后1年及5年內(nèi)發(fā)病率約為33%和31%[4]。腦卒中后認(rèn)知功能障礙以注意力和執(zhí)行功能障礙為核心癥狀[5],嚴(yán)重影響患者日常生活質(zhì)量及獨(dú)立生活能力,給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān),其治療方法主要為藥物和非藥物治療。目前主要治療藥物有鹽酸多奈哌齊、卡巴拉汀等膽堿酯酶抑制劑及美金剛等,但上述藥物能否緩解腦卒中后認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知功能仍存在爭(zhēng)議。因此,尋求有效治療認(rèn)知功能障礙的藥物具有重要的社會(huì)和臨床意義。丁苯酞是國(guó)家開(kāi)發(fā)的Ⅰ類化學(xué)新藥,可通過(guò)減輕氧化損傷、減輕炎癥反應(yīng)、改善線粒體功能、抑制細(xì)胞凋亡等作用于急性缺血性腦卒中多個(gè)病理環(huán)節(jié),2002年被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)用于治療缺血性腦卒中。丁苯酞序貫治療指急性期的腦梗死患者使用丁苯酞14 d靜脈輸液后改為丁苯酞口服膠囊3個(gè)月[6]。目前,臨床上視病情輕重一般采用丁苯酞治療1～3個(gè)月。馮志國(guó)等[7]在2018年對(duì)丁苯酞治療腦卒中后認(rèn)知功能障礙進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)得出丁苯酞能明顯改善腦卒中后患者的認(rèn)知功能和日常生活活動(dòng)能力的結(jié)論。一項(xiàng)關(guān)于丁苯酞治療認(rèn)知功能障礙的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析結(jié)果顯示,丁苯酞對(duì)腦卒中后認(rèn)知功能障礙、阿爾茨海默病腦微循環(huán)障礙和線粒體功能障礙所致的認(rèn)知功能障礙均有改善作用[8]。有研究認(rèn)為,丁苯酞可促進(jìn)認(rèn)知功能和日常生活能力的恢復(fù)及減輕神經(jīng)功能缺損癥狀[9]。然而,上述系統(tǒng)評(píng)價(jià)遴選病歷均以使用丁苯酞藥物治療為條件,未單獨(dú)針對(duì)丁苯酞序貫治療進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本文擬系統(tǒng)搜索并分析丁苯酞序貫治療腦卒中后認(rèn)知功能障礙的研究,期望評(píng)估其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1搜索策略 由1位研究者系統(tǒng)全面搜索6個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù),主要為中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、PubMed、Cochrane圖書館和EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù),并在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心和美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心搜索注冊(cè)的正在進(jìn)行的研究。搜索策略為主題詞與自由詞結(jié)合,以“缺血性腦卒中”“認(rèn)知功能障礙”“丁苯酞序貫治療”“隨機(jī)對(duì)照”等作為主題詞,檢索時(shí)間為2000年1月1日至2022年10月8日。納入標(biāo)準(zhǔn):臨床診斷為腦卒中后認(rèn)知功能障礙的患者(具體診斷標(biāo)準(zhǔn)由研究作者決定)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)綜述、病例報(bào)道、動(dòng)物相關(guān)研究、評(píng)論、信件等非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(RCT);(2)無(wú)法獲取全文、重復(fù)的研究,對(duì)于重復(fù)研究則納入最新研究;(3)不是中、英文發(fā)表的文章;(4)數(shù)據(jù)明顯有誤或不可信的研究。

1.2納入研究類型 評(píng)估丁苯酞序貫治療腦卒中后認(rèn)知功能障礙的臨床療效和安全的RCT。2000年1月1日至2022年10月8日發(fā)表的中、英文全文文獻(xiàn)。

1.3干預(yù)措施 治療組單獨(dú)給予丁苯酞序貫治療或丁苯酞序貫治療聯(lián)合常規(guī)西藥治療,對(duì)照組給予安慰劑、同樣的常規(guī)西藥或常規(guī)治療(抗血小板聚集、他汀類藥物治療,對(duì)于基礎(chǔ)疾病給予相應(yīng)治療,如控制血壓、血糖、感染等)。丁苯酞序貫治療以丁苯酞注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司,100 mL∶25 mg)靜脈滴注2周,每次25 mg,靜脈滴注50 min以上,2次/天;給予丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司,0.1 g×24粒)口服,每次0.2 g,3次/天,持續(xù)用2～3個(gè)月。

1.4結(jié)局指標(biāo) (1)主要結(jié)局指標(biāo):臨床療效(具體由研究作者決定)、主要認(rèn)知功能。主要認(rèn)知功能評(píng)估量表至少含下列任意一項(xiàng):①蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MoCA);②簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE);③血管性癡呆評(píng)估量表-認(rèn)知子量表(VADAS-Cog);④韋氏記憶量表(WMS);⑤Hastgawa癡呆量表(HDS)。(2)次要結(jié)局指標(biāo):日常生活能力,至少含下列任意一項(xiàng),①Barthel指數(shù);②日常生活活動(dòng)量表(ADL);③美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS);④改良Rankin評(píng)分量表(MRS)。(3)安全性:不良事件及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5文獻(xiàn)選擇與數(shù)據(jù)提取 NoteExpress用于文獻(xiàn)管理。1位研究者下載從搜索策略中識(shí)別出的文獻(xiàn)信息,并根據(jù)標(biāo)題和作者排除重復(fù)內(nèi)容。然后,2位研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選和提取數(shù)據(jù)信息,產(chǎn)生分歧時(shí)由第3位研究者進(jìn)行裁決。通過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要和全文,確定最終納入的研究,并記錄排除的原因。根據(jù)預(yù)先設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)化信息提取表,提取合格文獻(xiàn)的相關(guān)數(shù)據(jù),包括發(fā)表年份、第1作者、文獻(xiàn)標(biāo)題、總樣本量、試驗(yàn)及對(duì)照組人數(shù)、性別、平均年齡、干預(yù)措施、藥物劑量及療程、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)等。篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

1.6質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane圖書館合作的偏差風(fēng)險(xiǎn)工具評(píng)估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。1個(gè)RCT報(bào)道使用的隨機(jī)信封法[6],4個(gè)RCT報(bào)道了他們使用隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生序列的方法[7-10],其余研究只提及隨機(jī)。所有研究均沒(méi)有詳細(xì)說(shuō)明結(jié)果評(píng)估人員的致盲及分配隱藏情況,因此均被評(píng)為“風(fēng)險(xiǎn)不清”。見(jiàn)表1。

表1 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Review Manager 5.3軟件對(duì)所納入的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,其中二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為效應(yīng)量,連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD,效應(yīng)值單位一致時(shí)使用)作為效應(yīng)量。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性評(píng)估,若P≥0.1,I2≤50%表明各研究間無(wú)異質(zhì)性,選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。若P<0.1,I2>50%表明各研究間存在較高異質(zhì)性,則進(jìn)行靈敏度分析尋找異質(zhì)性來(lái)源。靈敏度分析通過(guò)隨機(jī)排除某一研究進(jìn)行。通過(guò)繪制漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1納入研究的基本特征 本研究最終納入12項(xiàng)[10-21]RCT,樣本量為50～136例不等,共1 087例。所有研究均使用國(guó)際公認(rèn)的量表來(lái)評(píng)估認(rèn)知功能:5項(xiàng)研究使用MMSE,2項(xiàng)研究使用MoCA,其中1項(xiàng)研究同時(shí)使用MMSE和MoCA。除1項(xiàng)研究外,其余研究治療療程均為3.0個(gè)月。8項(xiàng)研究報(bào)道了不良事件,包括惡心嘔吐、肝功能異常等。每項(xiàng)研究的基本特點(diǎn)見(jiàn)表2。

表2 納入研究的基本特征

2.2主要結(jié)局及次要結(jié)局指標(biāo)的Meta分析 (1)主要結(jié)局指標(biāo)。在7項(xiàng)[10,11,14-17,19]研究中提到了臨床療效,共592例患者。這些研究無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0%,P=0.70),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,治療組臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.27,95%CI:1.19～1.35,P<0.05)。3項(xiàng)研究共包括298例參與者在內(nèi)的研究使用MoCA對(duì)認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估,由于研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=49%,P=0.14),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,發(fā)現(xiàn)丁苯酞作為MoCA評(píng)分的序貫治療相對(duì)于對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (WMD=3.45,95%CI:3.11～3.79,P<0.05))。共包括891例在內(nèi)的10項(xiàng)[10-13,15,17-21]研究使用MMSE對(duì)認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估,結(jié)果顯示,研究間存在較大異質(zhì)性(I2=99%,P<0.1),通過(guò)靈敏度分析發(fā)現(xiàn)無(wú)法通過(guò)刪減個(gè)別研究減少異質(zhì)性,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,發(fā)現(xiàn)丁苯酞序貫治療相對(duì)于對(duì)照組在改善患者M(jìn)MSE評(píng)分方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=2.94,95%CI:0.50～5.38,P<0.05)。(2)次要結(jié)局指標(biāo)。包括246例在內(nèi)的4項(xiàng)研究報(bào)告了Barthel指數(shù),通過(guò)靈敏度分析去除1項(xiàng)[17]研究后無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0%,P=0.82),最終納入2項(xiàng)研究采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果提示,治療組Barthel指數(shù)明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=11.65,95%CI:11.21～12.09,P<0.05)。包括299例在內(nèi)的4項(xiàng)研究以ADL評(píng)估日常生活能力,各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0%,P=0.59),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果提示,治療組ADL評(píng)分明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=17.92,95%CI:16.00～19.85,P<0.05)。本Meta分析中2項(xiàng)[14,16]研究未報(bào)告NIHSS評(píng)分,其余10項(xiàng)研究均采用NIHSS評(píng)估神經(jīng)缺損功能,包括891例在內(nèi)的10項(xiàng)研究報(bào)告了丁苯酞序貫治療的臨床療效,結(jié)果顯示,研究間存在較大異質(zhì)性(I2=98%,P<0.1),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,發(fā)現(xiàn)治療組可明顯降低NIHSS評(píng)分(WMD=-2.19,95%CI:-3.25～-1.14,P<0.05)。納入的12項(xiàng)研究中有8項(xiàng)[10-14,18,20-21]研究報(bào)告了不良反應(yīng),其中4項(xiàng)研究未報(bào)告不良反應(yīng),其他8項(xiàng)研究報(bào)道的大多數(shù)不良反應(yīng)為惡心嘔吐、胃腸道不適、膽紅素升高、頭暈、皮疹。8項(xiàng)研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0%,P=0.98),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,兩組間不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.04,95%CI:0.58～1.86,P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 主要結(jié)局及次要結(jié)局指標(biāo)的Meta分析

2.3發(fā)表偏倚 MoCA評(píng)分的漏斗圖顯示,由于左右散布點(diǎn)不對(duì)稱,表明存在發(fā)表偏倚的可能性,其余結(jié)果未發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚。

3 討 論

腦卒中后認(rèn)知功能障礙定義為發(fā)生在腦卒中事件后并持續(xù)到腦卒中后6個(gè)月時(shí)仍有的以認(rèn)知功能下降為特征的臨床綜合征,其被歸類于血管性認(rèn)知功能障礙[22-23]。海馬是大腦參與學(xué)習(xí)和記憶的核心機(jī)構(gòu)[24],在情景記憶、空間導(dǎo)航、鞏固長(zhǎng)時(shí)記憶等認(rèn)知功能方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[25-26]。而海馬對(duì)缺血、缺氧極其敏感,有研究表明,全腦或海馬血流供應(yīng)情況與認(rèn)知功能呈正相關(guān)[27]。當(dāng)急性腦卒中發(fā)生時(shí),腦組織灌注不足、氧化應(yīng)激反應(yīng)和神經(jīng)炎癥反應(yīng)均可引起海馬結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變,從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[28]。當(dāng)腦缺血、缺氧誘發(fā)海馬神經(jīng)元之間穩(wěn)態(tài)失衡,引起氧化應(yīng)激反應(yīng)和鈣離子超載,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,引起海馬神經(jīng)元損傷而引發(fā)認(rèn)知功能障礙[29];而外周炎癥反應(yīng)則通過(guò)各種途徑進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),引起神經(jīng)炎癥反應(yīng),進(jìn)而干擾神經(jīng)發(fā)生、影響神經(jīng)傳遞、破壞突觸可塑性并造成樹突分支萎縮,導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[30]。腦卒中后認(rèn)知功能障礙涉及多個(gè)領(lǐng)域,注意力、記憶力和執(zhí)行功能的損害對(duì)患者日常生活影響最大。

近年來(lái),丁苯酞對(duì)認(rèn)知功能的改善作用逐步被發(fā)現(xiàn),其主要作用機(jī)制可能與減輕氧化損傷、抑制炎癥反應(yīng)、改善線粒體功能、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡等有關(guān)。有研究報(bào)道丁苯酞對(duì)改善腦卒中后認(rèn)知功能障礙有積極作用,且不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異,但未對(duì)丁苯酞的給藥方式及療程進(jìn)行限制[30]。因此,本研究進(jìn)行此項(xiàng)Meta分析,以評(píng)估丁苯酞序貫治療對(duì)腦卒中后認(rèn)知功能障礙的有效性和安全性。

本Meta分析評(píng)估了丁苯酞序貫治療腦卒中后認(rèn)知功能障礙的有效性和安全性,12項(xiàng)已發(fā)表的包括1 087例患者的RCT被納入,結(jié)果表明,治療組在臨床療效、MMSE檢查和MoCA評(píng)分、降低NIHSS評(píng)分及改善日常生活能力方面均優(yōu)于對(duì)照組。本研究納入的疾病類型均為腦卒中后認(rèn)知功能障礙。干預(yù)措施要求為丁苯酞序貫治療,納入研究中除1篇研究口服丁苯酞膠囊療程為2.2個(gè)月外,其余研究療程均為3.0個(gè)月。

本Meta分析多數(shù)研究采用MMSE和MoCA量表評(píng)估認(rèn)知功能。MMSE量表是評(píng)估一般認(rèn)知功能的最常用指標(biāo),也有研究表明在識(shí)別輕度認(rèn)知功能障礙方面,MoCA量表比MMSE量表更具特異性[31]。本研究結(jié)果提示,治療組在改善MMSE和MoCA評(píng)分方面與對(duì)照組存在明顯差異,與既往研究得出丁苯酞可改善認(rèn)知功能障礙的結(jié)論一致[3-5]。丁苯酞可通過(guò)以下途徑減輕患者的認(rèn)知功能障礙:減少海馬組織中活性氧產(chǎn)生;通過(guò)調(diào)節(jié)磷肌酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路抑制神經(jīng)元凋亡及提高Bcl-2表達(dá)[32];恢復(fù)腦白質(zhì)的慢性低灌注等[33]。故以丁苯酞注射液靜脈滴注14 d,每天2次,14 d后以丁苯酞軟膠囊序貫治療可維持穩(wěn)定的藥物濃度,從而獲得較好的治療效果。

對(duì)于降低NIHSS評(píng)分及改善日常生活能力方面,治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組,與既往研究得出的丁苯酞可減少神經(jīng)功能缺損及促進(jìn)日常生活能力的恢復(fù)方面的結(jié)論一致[33]。在腦卒中發(fā)生后,炎癥反應(yīng)主要通過(guò)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活及其隨后產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo),進(jìn)而引起神經(jīng)元損傷和細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損。Toll樣受體(TLRs)家族參與神經(jīng)炎癥反應(yīng)及認(rèn)知損害的進(jìn)程[34],其中TLR4作為一種免疫受體主要表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞,其介導(dǎo)的一系列炎癥反應(yīng)是小膠質(zhì)細(xì)胞激活的經(jīng)典途徑[35]。TLR4/核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)信號(hào)通路在小膠質(zhì)細(xì)胞激活和神經(jīng)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要調(diào)控作用。而從芹菜籽中提取的丁苯酞可通過(guò)調(diào)節(jié)STAT3/NF-κB信號(hào)通路抑制炎癥反應(yīng)[36],從而減輕神經(jīng)功能缺損。

本研究發(fā)現(xiàn),治療組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異。納入研究中報(bào)告較多的不良反應(yīng)為胃腸道不適癥狀,如惡心嘔吐、腹瀉等,以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,如失眠、焦慮,未見(jiàn)明顯的嚴(yán)重不良反應(yīng)。血管性認(rèn)知功能障礙最終可進(jìn)展為血管性癡呆,目前臨床上用于治療認(rèn)知功能障礙的藥物主要為膽堿酯酶抑制劑和非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑,其中膽堿酯酶抑制劑的不良事件主要是胃腸道反應(yīng)。而KAVIRAJAN等[37]的Meta研究表明,膽堿酯酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑代表藥物美金剛對(duì)輕度至中度血管性癡呆患者的認(rèn)知功能改善不明顯。因此,在無(wú)明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況下,丁苯酞序貫可用于治療血管性認(rèn)知障礙患者,并改善其認(rèn)知功能。

本研究存在一定的局限性。首先,本研究納入研究只有中文文獻(xiàn),且均未使用盲法,存在一定的發(fā)表偏倚。其次,部分結(jié)果存在異質(zhì)性,由于本研究納入研究疾病類型均為腦卒中后認(rèn)知功能障礙,故不存在疾病類型為異質(zhì)性來(lái)源,未進(jìn)一步分析其他異質(zhì)性來(lái)源,如患者的一般特征:性別、平均年齡、病程等。

綜上所述,由于本研究使用丁苯酞序貫治療腦卒中后認(rèn)知功能障礙的證據(jù)相對(duì)較弱,建議納入更多的隨機(jī)、雙盲、多中心的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。