SII、NLR 和PLR 水平對(duì)急性缺血性卒中伴發(fā)卵圓孔未閉的診斷價(jià)值

肖麗姣 溫小軍

廣州市第一人民醫(yī)院（華南理工大學(xué)附屬第二醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科（廣東廣州 510180）

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）是全球范圍內(nèi)死亡和殘疾的第二大原因。約15%～40%的患者病因不明，其中卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）約占40%～56%［1-2］。炎癥在AIS發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，中性粒細(xì)胞通過(guò)釋放炎癥介質(zhì)激活炎癥反應(yīng)，而淋巴細(xì)胞則下調(diào)炎癥［3］。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）和血小板/淋巴細(xì)胞比值（platelet/lymphocyte ratio，PLR）作為易于測(cè)量的炎癥和預(yù)后標(biāo)志物，在不同疾病中受到廣泛關(guān)注［4-5］，也在AIS和多發(fā)性硬化等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中被研究探討［6-7］。

NLR和PLR等參數(shù)在AIS患者中被廣泛應(yīng)用于炎癥標(biāo)志物的預(yù)后和診斷，其升高與嚴(yán)重程度和不良預(yù)后相關(guān)［6］。全身免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammatory index，SII）通過(guò)將NLR與血小板計(jì)數(shù)相乘來(lái)評(píng)估患者的免疫和炎癥狀態(tài)，可預(yù)測(cè)AIS后1年的功能結(jié)局［8］。PFO患者的平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）升高，與血小板活化指標(biāo)增加相關(guān)［9］，炎癥與PFO患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［10］。在PFO患者中，NLR和PLR升高可能與隱源性卒中相關(guān)［11］。血小板和炎癥可能在AIS和PFO等疾病中發(fā)揮交互作用。目前還缺乏關(guān)于這些參數(shù)在AIS伴發(fā)PFO和非伴發(fā)PFO患者的鑒別診斷中的作用研究。因此，本研究旨在評(píng)估這些參數(shù)在AIS伴發(fā)PFO和非伴發(fā)PFO患者鑒別診斷中的意義。

1 資料與方法

1.1 研究人群與設(shè)計(jì)

本研究為一項(xiàng)回顧性單中心研究，共納入2021年2月—2021年12月廣州市第一人民醫(yī)院收治的100例成年AIS患者（年齡≥18歲）。該研究遵循《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》的相關(guān)規(guī)定，并獲得廣州市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（倫理批件號(hào)：K-2021-010-01）。所有參與者均已簽署知情同意書(shū)。參與者均經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（transesophageal echocardiograph，TEE）或經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（transthoracic echocardiography，TTE）確診為PFO。AIS的定義為突然出現(xiàn)持續(xù)24 h以上的全腦或大腦功能障礙，并經(jīng)過(guò)磁共振成像確認(rèn)。所有患者都接受了檢查以確定AIS的主要病因。

1.2 實(shí)驗(yàn)室測(cè)量指標(biāo)

從醫(yī)院數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索了入組PFO患者的基本人口學(xué)信息、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果以及TEE或TTE檢查結(jié)果。收集患者住院期間常規(guī)檢查的血液樣本。使用Beckman Coulter UniCel DxH800自動(dòng)血液分析儀測(cè)定中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板和MPV計(jì)數(shù)。血清胱抑素C、C-反應(yīng)蛋白和高密度脂蛋白水平也按照Beckman Coulter Image 800的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行分析。

各項(xiàng)指標(biāo)的參考值范圍如下：MPV 9.4～12.5 fL、血小板（125～350）×109/L、淋巴細(xì)胞（1.1～3.2）×109/L，中性粒細(xì)胞（1.8～6.3）×109/L，單核細(xì)胞（0.1～0.6）×109/L，C-反應(yīng)蛋白0～5 mg/L。根據(jù)以下公式計(jì)算SII、NLR和PLR：SII=血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，PLR=血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 R 統(tǒng)計(jì)軟件（版本4.1.1）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)量資料使用Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)評(píng)估正態(tài)性，組間比較運(yùn)用t檢驗(yàn)。分類變量資料以n（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。使用受試者操作特征（ROC）曲線分析 SII、NLR 和 PLR在AIS伴發(fā)PFO 患者方面的鑒別診斷價(jià)值。計(jì)算SII、NLR 和PLR 的 ROC 曲線下面積（AUC）值，以評(píng)估其準(zhǔn)確性。此外，對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行了單因素分析，計(jì)算每個(gè)自變量的比值比（odds ratio，OR）、95%置信區(qū)間（confidence interval，CI），然后進(jìn)行了兩個(gè)多因素 Logistic 回歸分析。模型一包含了 PLR和 NLR 兩個(gè)自變量，而模型二則包含了所有自變量（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、PLR、NLR和 SII）。通過(guò)將多個(gè)自變量納入模型，評(píng)估在控制其他因素影響的情況下，各個(gè)自變量對(duì)因變量的影響。

2 結(jié) 果

2.1 伴發(fā)與非伴發(fā)PFO的AIS患者人口學(xué)數(shù)據(jù)比較

共納入伴發(fā)PFO的AIS患者50例，其中男40例、女10例，年齡（50.48±8.86）歲；非伴發(fā)PFO的AIS患者50例，其中男38例、女12例，年齡（54±10.3）歲。2組的年齡、性別構(gòu)成相近。根據(jù)研究目的，2組對(duì)可能的混雜因素進(jìn)行了調(diào)整，如吸煙、糖尿病、高血壓和高脂血癥（表1）。2組間共病的發(fā)生率相似。

表1 伴發(fā)與非伴發(fā)PFO的AIS患者人口學(xué)數(shù)據(jù)比較

表2 伴發(fā)與非伴發(fā)PFO的AIS患者血液學(xué)參數(shù)比較 （±s）

2.2 伴發(fā)與非伴發(fā)PFO的AIS患者血液學(xué)參數(shù)比較

2組間血小板計(jì)數(shù)、MPV、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、高密度脂蛋白、胱抑素C或同型半胱氨酸比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。作為炎癥的預(yù)測(cè)因子，C-反應(yīng)蛋白水平組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.283）。2組患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較參考值范圍增加，但淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（P=0.002）。伴發(fā)PFO的AIS患者SII、NLR和PLR水平高于非伴發(fā)PFO的患者（P＜0.001）。

2.3 AIS是否伴發(fā)PFO的Logistic單因素和多因素分析

單因素 Logistic 回歸分析顯示，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、PLR、NLR 和 SII與AIS并伴發(fā) PFO的發(fā)生具有相關(guān)性（P＜0.05）（表3）。把上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入到兩個(gè)多因素Logistic 回歸分析模型。模型一包含了 PLR 和 NLR兩個(gè)自變量，而模型二則包含了所有自變量（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、PLR、NLR 和SII）。在控制其他因素影響的情況下，模型一中的 PLR 和 NLR 與 AIS是否伴發(fā) PFO的發(fā)生有關(guān)（P＜0.05）。而在模型二中，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、PLR、NLR 和 SII與AIS是否伴發(fā) PFO無(wú)關(guān)（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表3 單因素Logistics回歸分析結(jié)果

表4 多因素Logistics回歸分析結(jié)果

2.4 SII、NLR、PLR預(yù)測(cè)PFO患者卒中的ROC曲線分析

ROC曲線分析顯示，SII、NLR、PLR預(yù)測(cè)PFO患者卒中的最佳截?cái)嘀捣謩e為476.4、1.99、115.3（圖1），SII的靈敏度和特異度分別為70%、70%，NLR的靈敏度和特異度分別為73%、74%，PLR的靈敏度和特異度分別為78%、54%。SII的AUC為0.777（95%CI：0.674～0.861），NLR的AUC為0.767（95%CI：0.674～0.861），PLR的AUC為0.708（95%CI：0.608～0.809）。

圖1 SII、NLR 和PLR 的ROC 曲線

3 討 論

本研究是首個(gè)探討SII、NLR和PLR指數(shù)在AIS伴發(fā)和非伴發(fā)PFO患者中的鑒別診斷作用的研究。研究結(jié)果表明，AIS伴發(fā)PFO患者的SII、NLR和PLR值高于非伴發(fā)PFO患者。因此，SII、NLR和PLR可能有助于識(shí)別AIS伴發(fā)PFO患者。

雖然炎癥參與了AIS的進(jìn)程，但中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞對(duì)炎癥過(guò)程的影響不同［12］。先前的研究表明，NLR和PLR已被研究作為各種疾病環(huán)境中的炎癥預(yù)后標(biāo)志物［6］。然而，NLR和PLR在PFO卒中患者中的鑒別診斷作用尚未明確。之前的一項(xiàng)研究表明，NLR在卵巢癌和子宮內(nèi)膜異位癥之間的鑒別作用，截?cái)嘀禐?.92（95%CI：0.86～0.98），靈敏度和特異度分別為92.6%和79.2%［13］。

本研究結(jié)果顯示，AIS伴發(fā)PFO患者的NLR高于非PFO患者（2.49±0.82vs1.77±0.60），也高于之前對(duì)206例PFO患者的研究（2.41±1.69）［11］?，F(xiàn)有研究和既往研究均提示PFO導(dǎo)致卒中患者PLR升高；本研究結(jié)果也顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（126.30±42.75vs96.61±27.88，P＜0.001），而前一項(xiàng)研究則沒(méi)有觀察到差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（120.94±55.45vs118.01±52.21，P=0.72）［11］?；谶@些發(fā)現(xiàn)，筆者認(rèn)為升高的NLR和PLR可以作為鑒別AIS患者是否伴發(fā)PFO的有價(jià)值的指標(biāo)。然而，目前仍不清楚導(dǎo)致NLR升高和靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加之間差異的具體原因。筆者猜測(cè)，NLR升高與靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加可能相關(guān)，并需要更大的樣本量來(lái)進(jìn)一步研究其具體機(jī)制。

單因素 Logistic 回歸結(jié)果顯示，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、PLR、NLR 和 SII 自變量與AIS伴發(fā)PFO有關(guān)（P＜0.05）。以上發(fā)現(xiàn)揭示了這些免疫炎癥指標(biāo)在PFO與非PFO患者中的潛在作用，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了它們?cè)诩膊≡\斷和臨床決策中的價(jià)值。生物學(xué)意義方面，SII、NLR 和 PLR 反映了患者體內(nèi)的免疫炎癥狀態(tài)。這些指標(biāo)與AIS伴發(fā)PFO的發(fā)生有關(guān)，可能是因?yàn)檠装Y和免疫反應(yīng)在卒中發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

眾所周知，血小板除了有止血作用外，還在宿主炎癥、免疫反應(yīng)和血栓形成的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。由此推測(cè)血小板可能是重要的炎癥生物標(biāo)志物［14］。結(jié)合3種生化因子（血小板、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞），SII可能是一種新的、更實(shí)用的炎癥參數(shù)。既往研究表明，SII升高是結(jié)直腸癌、胃食管腺癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在AIS患者中，有研究顯示較高的SII水平與靜脈溶栓相關(guān)的癥狀性急性腦出血發(fā)生率升高相關(guān)［15］，SII是AIS嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。AIS伴PFO患者的SII指數(shù)（613.08±202.03）高于非伴發(fā)PFO患者（411.64±157.81）。卒中伴發(fā)PFO患者SII的截?cái)嘀禐?76.44，靈敏度和特異度均為70%。

SII可以看作是血小板計(jì)數(shù)乘以NLR的結(jié)果，血小板計(jì)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（253.16±63.26vs233.1±56.38，P=0.097），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的SII指數(shù)主要是因?yàn)椴町愑薪y(tǒng)計(jì)學(xué)意義的NLR值較高。此外，與先前的研究不同，本研究表明SII可能優(yōu)于其他炎癥指標(biāo)，因?yàn)樵赗OC曲線分析中，SII的AUC最大。通過(guò)納入促炎和促血栓形成指標(biāo)，SII代表了鑒別AIS伴發(fā)PFO患者的可重復(fù)性參數(shù)。因此，本研究有助于闡明AIS患者PFO與全身炎癥指標(biāo)之間的關(guān)系。

本研究也存在一定的局限性。由于患者樣本量相對(duì)較小，無(wú)法根據(jù)PFO通道的大小評(píng)估SII、NLR和PLR指標(biāo)。此外，這是一項(xiàng)單中心研究，不可避免地受到患者來(lái)源和基礎(chǔ)疾病信息的影響。為了獲得更有力的證據(jù)，還需要對(duì)更大的患者系列行進(jìn)一步的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。綜上所述，SII、NLR和PLR是可靠且重要的血清學(xué)分析工具，可用于區(qū)分AIS患者是否伴發(fā)PFO。