乙型肝炎病毒感染對(duì)妊娠期糖尿病孕婦的結(jié)局分析

趙己未 沙曉燕 伍金娟 吳 雪 張國正

1 廣州中醫(yī)藥大學(xué)金沙洲醫(yī)院消化內(nèi)科（廣東廣州 510400）

2 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心產(chǎn)科（廣東廣州 510623）

我國是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染大國。2014年，我國流行病學(xué)調(diào)查顯示，1～4歲、5～14歲和15～29歲人群乙型肝炎表面抗原，（hepatitis B virus antigen，HBsAg）流行率分別為0.32%、0.94%和3.84%［1］，而目前我國育齡女性的感染率仍然在5%～6%［2］，妊娠合并HBV感染對(duì)母嬰危害較大，妊娠期間HBV活動(dòng)可能導(dǎo)致孕婦出現(xiàn)肝衰竭，危及孕婦生命。有研究表明急性HBV感染的孕婦出現(xiàn)足月低體重兒和早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)升高；慢性HBV感染導(dǎo)致的肝硬化與妊娠高血壓疾病、胎盤早剝、早產(chǎn)及胎兒生長受限有關(guān)，并增加孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)期死亡率［3］。雖然慢性HBV 感染女性大部分可以很好耐受妊娠，但研究認(rèn)為慢性HBV 感染可能與妊娠期高血壓疾病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）、早產(chǎn)、胎盤早剝、低出生體重兒以及產(chǎn)后出血有關(guān)［4-5］。HBV感染與妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM ）是否有關(guān)聯(lián)目前尚存在爭(zhēng)議。本文旨在探討慢性HBV感染對(duì)GDM孕婦的妊娠期并發(fā)癥、孕晚期生殖道B族鏈球菌（group B streptococcus，GBS）感染及母兒結(jié)局的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020年1月1日—2020年12月31日期間，在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心產(chǎn)科定期產(chǎn)檢并診斷為GDM的583例單胎足月的孕婦為研究對(duì)象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：① 慢性HBV感染：孕婦在懷孕前檢查發(fā)現(xiàn)血清HBsAg陽性，且持續(xù)超過6個(gè)月，初次產(chǎn)檢時(shí)肝功能結(jié)果正常，服用或未服用抗病毒治療藥物均可；②患者在妊娠24～28周行75 g糖耐量（oral glucose tolerance test，OGTT）檢查結(jié)果異常，診斷為GDM；③患者年齡21～35歲，分娩孕周在37周～41+6周。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期間合并其他疾病如自身免疫系統(tǒng)疾病、原有的糖尿病、高血壓、精神疾病等；②妊娠期間合并其他感染：人類免疫缺陷病毒/艾滋病病毒（human immunodeficiency virus，HIV）、梅毒、致畸四項(xiàng)（弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒）或EB病毒感染；③合并其他類型肝炎及肝功能異常者；④心、肺、腎功能明顯異常。本研究內(nèi)所有疾病診斷均根據(jù)第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

新教師需求為工科新教師培訓(xùn)目標(biāo)之基石。學(xué)校培訓(xùn)總目標(biāo)與學(xué)校培訓(xùn)分目標(biāo)均以新教師需求為出發(fā)點(diǎn)，結(jié)合學(xué)校與國家之要求，高于新教師之需求，成為新教師參加培訓(xùn)的指揮棒、力量發(fā)動(dòng)機(jī)、效率生發(fā)器。

根據(jù)孕婦是否感染慢性H B V 分為G D M 組（n=535）和 GDM+HBV組（n=48），慢性HBV感染者中有9例孕婦在孕期口服替諾福韋抗病毒治療，所有孕婦孕期肝功能均正常。本研究已經(jīng)通過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

患者診斷為GDM后，營養(yǎng)科和產(chǎn)科聯(lián)合管理，對(duì)其進(jìn)行飲食及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，監(jiān)測(cè)血糖情況，入組孕婦孕期血糖均控制良好，無需使用胰島素，達(dá)到末梢血空腹血糖≤5.6 mmol/L，餐后2小時(shí)血糖≤6.7 mmol/L。記錄孕婦出現(xiàn)妊娠并發(fā)癥，如妊娠期高血壓疾病、ICP、妊娠期甲狀腺功能減退、妊娠期特發(fā)性血小板減少、羊水過多及羊水過少，孕晚期（孕35～37周）生殖道GBS感染（GBS培養(yǎng)法），以及足月胎膜早破的發(fā)生情況。分娩后，記錄并比較兩組孕婦的妊娠結(jié)局，如產(chǎn)后出血、胎盤早剝、小于孕齡兒、巨大兒的發(fā)生率，比較陰道分娩孕婦出現(xiàn)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱、產(chǎn)后出血、羊水糞染、新生兒低Apgar評(píng)分以及新生兒入住新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（neonatal intensive care unit，NICU）等情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過對(duì)2組孕婦妊娠期并發(fā)癥的統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，GDM+HBV組ICP的發(fā)生率（P=0.033）、孕晚期（孕35～37周）生殖道GBS 感染率（P=0.044）高于GDM組。2組間妊娠期高血壓疾病、足月胎膜早破、羊水過多、羊水過少、妊娠期甲狀腺功能減退癥、妊娠期特發(fā)性血小板減少的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表2。

通過對(duì)2組陰道分娩孕婦的母兒結(jié)局統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，GDM+HBV組孕婦陰道分娩過程中出現(xiàn)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱（P=0.029）、羊水糞染（P=0.026）和新生兒入住NICU（P=0.038）者比例高于GDM組。2組新生兒低Apgar評(píng)分及產(chǎn)后出血比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表4。

2 結(jié) 果

2.1 2組孕婦妊娠基線資料比較

教學(xué)評(píng)價(jià)是利用可行的評(píng)價(jià)方法和技術(shù)對(duì)教學(xué)過程及預(yù)期效果進(jìn)行價(jià)值判斷，是研究教師的教和學(xué)生的學(xué)的價(jià)值過程[4]。教學(xué)評(píng)價(jià)對(duì)教學(xué)活動(dòng)具有引導(dǎo)、調(diào)控、完善作用，有利于推進(jìn)教學(xué)改革，完善教學(xué)體系，提高教學(xué)質(zhì)量。做好組織學(xué)與胚胎學(xué)的教學(xué)評(píng)價(jià)工作，能夠及時(shí)反映出課堂教學(xué)中存在的問題，利于教師改進(jìn)教學(xué)方法和學(xué)生正確認(rèn)識(shí)自己的學(xué)習(xí)效果。教學(xué)中采用形成性評(píng)價(jià)與終結(jié)性評(píng)價(jià)相結(jié)合的評(píng)價(jià)方式，進(jìn)行終結(jié)性評(píng)價(jià)的同時(shí)兼顧形成性評(píng)價(jià)環(huán)節(jié)，因?yàn)榻K結(jié)性評(píng)價(jià)只是對(duì)成績進(jìn)行最終的考核，不能有效反映出學(xué)生的真實(shí)能力，尤其是對(duì)于期末采用突擊復(fù)習(xí)的學(xué)生來說，評(píng)價(jià)不夠客觀。

表1 2組孕婦基線資料比較

2.2 2組孕婦妊娠并發(fā)癥情況比較

本研究共包括583例產(chǎn)婦，其中GDM組535例，GDM+HBV組48例。2組孕婦的年齡、分娩孕周、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、初產(chǎn)婦比率等基線情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

表2 2組孕婦妊娠并發(fā)癥比較 ［例（%）］

2.3 2組孕婦妊娠結(jié)局比較

ICP是由于膽汁酸代謝異常引起的妊娠期特異性肝病，常發(fā)生于妊娠中晚期，其病因尚未完全清楚，可能與地域、種族、遺傳、免疫、環(huán)境及雌激素代謝異常等因素有關(guān)。ICP的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)差異很大，從0.1%～15.6%不等。已有研究［6］證明膽汁酸會(huì)導(dǎo)致人胎盤絨毛膜靜脈血管收縮，提高子宮肌對(duì)縮宮素的敏感性，母體高膽汁酸可能會(huì)導(dǎo)致胎盤結(jié)構(gòu)受損，從而減少對(duì)胎兒氧氣和營養(yǎng)的輸送。大量研究［4，6-7］發(fā)現(xiàn)慢性HBV感染與ICP發(fā)生率有一定相關(guān)性，HBV感染對(duì)ICP的影響的可能生物學(xué)機(jī)制包括促進(jìn)HBsAg載體狀態(tài)引起的肝細(xì)胞全身炎癥反應(yīng)、加速病毒復(fù)制及其相互作用，并通過破壞肝細(xì)胞而導(dǎo)致雌激素代謝異常從而導(dǎo)致母體肝功能進(jìn)一步惡化。本研究也顯示合并慢性HBV感染的GDM孕婦的ICP發(fā)生率高于無慢性HBV 感染組，與既往研究結(jié)果一致。

表3 2組孕婦妊娠結(jié)局比較 ［例（%）］

2.4 2組孕婦陰道分娩母兒結(jié)局比較

雖然類似的看法并沒有從這位牧馬人車主的言談舉止中流露出來，但我也能體會(huì)到他從一開始接觸到這輛全新梅賽德斯-AMG G 63 先型特別版時(shí)的些許抵觸已經(jīng)逐漸被主駕駛席上舒適、柔軟且?guī)в胸S富按摩功能的designo Nappa真皮材質(zhì)座椅所征服。如此說來，牧馬人和G級(jí)越野車之間雖然擁有不少相似的進(jìn)化歷程，但至少在乘坐舒適性方面，全新G級(jí)越野車座椅的文明程度明顯更高，當(dāng)然選購的代價(jià)也更大。

3 討 論

妊娠期孕婦肝臟負(fù)荷加重，且妊娠免疫狀態(tài)改變，研究認(rèn)為妊娠合并HBV感染患者更容易發(fā)生ICP、妊娠期高血壓疾病、早產(chǎn)、胎盤早剝、產(chǎn)后出血等。本研究顯示合并慢性HBV感染的GDM孕婦ICP發(fā)生率、孕晚期生殖道GBS感染發(fā)生率、妊娠期胎盤早剝的發(fā)生率高于無慢性HBV感染的GDM孕婦，且陰道分娩者出現(xiàn)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱、羊水糞染、新生兒入住NICU者比例明顯較高。

通過對(duì)2 組孕婦妊娠結(jié)局的統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，GDM+HBV組出現(xiàn)胎盤早剝者比例高于GDM組（P=0.033）。2組孕婦的分娩方式（陰道分娩率、剖宮產(chǎn)率）、陰道分娩中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，產(chǎn)后出血、小于胎齡兒發(fā)生率、巨大兒發(fā)生率比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表3。

GBS是一種革蘭陽性、B族溶血性鏈球菌，正常寄居于胃腸道和泌尿生殖道，是一種機(jī)會(huì)致病菌，在孕婦泌尿生殖道的定植率約為12.7%，與母兒結(jié)局密切相關(guān)。GBS對(duì)絨毛膜有較強(qiáng)的吸附能力和穿透能力，感染后可快速吸附于母體組織，繼而侵入絨毛膜，主要通過產(chǎn)生黏附和侵襲因子，以及干擾免疫應(yīng)答的毒力因子致病，引發(fā)宿主免疫應(yīng)答而導(dǎo)致胎膜早破、早產(chǎn)、死胎、新生兒感染甚至死亡，以及產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎、菌毒血癥等不良妊娠結(jié)局［4，8-9］。本研究顯示合并HBV感染的GDM孕婦，其孕晚期生殖道GBS感染發(fā)生率高于無HBV感染組。這可能與HBV感染的妊娠狀態(tài)，為了減輕對(duì)胎兒的排斥妊娠期間母體的免疫功能減弱，免疫清除功能不足等有關(guān)。因此，這種免疫狀態(tài)可能使GBS更易在生殖道定植。

滋養(yǎng)細(xì)胞是胎盤的主要細(xì)胞，在胚胎著床、胎盤發(fā)育及胎兒生長中發(fā)揮重要作用，而慢性HBV感染引起的亞臨床炎癥可導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而影響滋養(yǎng)細(xì)胞的遷移和侵襲能力，進(jìn)而引發(fā)相關(guān)疾?。?0］。HBV感染胎盤組織，然后在滋養(yǎng)細(xì)胞中產(chǎn)生功能性蛋白HBxAg，進(jìn)而造成滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡減少、侵襲能力增強(qiáng)和炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，從而導(dǎo)致宮內(nèi)感染及胎盤功能異常相關(guān)疾?。?1］。有研究表明胎盤慢性炎癥反應(yīng)減少了絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲功能［12］，表現(xiàn)為胚胎著床和母胎界面螺旋動(dòng)脈重塑障礙，可能參與前置胎盤和胎盤早剝的發(fā)病機(jī)制。也有觀點(diǎn)認(rèn)為，慢性炎癥所致的母胎界面免疫細(xì)胞的數(shù)量和功能變化可能是導(dǎo)致胎盤早剝等產(chǎn)科疾病的機(jī)制［13］。

按Minitab 17軟件中的 Box-Benhnken設(shè)計(jì)進(jìn)行試驗(yàn),并進(jìn)行響應(yīng)面分析,試驗(yàn)因素水平表見表1，結(jié)果見表2．

有研究認(rèn)為，HBV 感染會(huì)導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病、胎兒生長受限、低出生體重兒、產(chǎn)后出血等不良結(jié)局。本研究未發(fā)現(xiàn)相似結(jié)果，可能與本研究內(nèi)慢性HBV患者肝功能均正常有關(guān)，也可能由于樣本量不足?？傊狙芯堪l(fā)現(xiàn)合并慢性HBV感染的GDM患者，其妊娠期和分娩期母兒風(fēng)險(xiǎn)均增加，臨床中應(yīng)重視慢性HBV感染孕婦的妊娠合并癥篩查以及孕晚期GBS 感染篩查，關(guān)注產(chǎn)程中感染指標(biāo)及羊水情況，加強(qiáng)分娩期母嬰監(jiān)護(hù)，盡可能減少不良妊娠結(jié)局。