孕早期空腹血糖、糖化血紅蛋白及白細(xì)胞聯(lián)合檢測對妊娠期糖尿病的預(yù)測價(jià)值

李潔,胡坤,王春安生,馬藝,趙新瑞 （.首都醫(yī)科大學(xué),北京 00043;2.首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院北京市石景山醫(yī)院,北京 00043）

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是指孕產(chǎn)婦在妊娠前無糖耐量異常，在妊娠期才確診糖代謝異常的疾病，為孕期常見的并發(fā)癥[1]。妊娠期糖尿病可能出現(xiàn)多種不良妊娠結(jié)局[2]，包括羊水過多、巨大胎兒、胎兒畸形等。但此疾病多在妊娠24-28周行75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）時才能被診斷，這時對母兒已經(jīng)產(chǎn)生不利影響。因此，若能發(fā)現(xiàn)妊娠期糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的早期指標(biāo)并予以干預(yù)，就能及時控制并延緩病情的進(jìn)展，從而提高孕期母兒的安全和預(yù)后。目前國際上尚無在孕早期準(zhǔn)確預(yù)測妊娠期糖尿病的應(yīng)用指標(biāo)，有文獻(xiàn)報(bào)道，孕早期空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）及白細(xì)胞（white blood cell，WBC）與妊娠期糖尿病發(fā)生存在聯(lián)系，但預(yù)測價(jià)值高低不一[3-7]。為探究孕早期空腹血糖、糖化血紅蛋白及白細(xì)胞對GDM的預(yù)測價(jià)值，本次研究對比分析了2018年1月-2020年12月于北京市石景山醫(yī)院產(chǎn)檢檢測的163名孕婦孕早期空腹血糖、糖化血紅蛋白及白細(xì)胞水平，總結(jié)了三者聯(lián)合檢測的效果，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，本研究選取于北京市石景山醫(yī)院建檔產(chǎn)檢及診斷的GDM孕婦78例納入GDM組，選取同時期接受產(chǎn)檢的非GDM孕婦85例作為對照并納入非GDM組。GDM組年齡22-35歲，平均（29.58±2.61）歲，初次妊娠45例、再次妊娠33例，入組時體重指數(shù)20-25kg/m2，平均（23.34±1.12）kg/m2， 孕早期入組檢查時孕周9-13周，平均（10.12±2.54）周；非GDM組年齡20-33歲，平均（28.02±2.36）歲，初次妊娠55例、再次妊娠30例，入組時體重指數(shù)19-24kg/m2，平均（22.54±1.27）kg/m2，孕早期入組檢查時孕周8-13周，平均（9.54±2.23）周。兩組在年齡、孕次、體重指數(shù)及孕周等一般資料上對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) GDM組孕婦確診為妊娠期糖尿病，即孕24-28周行OGTT試驗(yàn)，0h及服糖后1h、2h血糖水平中，任何一項(xiàng)分別達(dá)到或超過5.1mmol/L、10.0mmol/L、8.5mmol/L者即診斷為GDM[8]；入組時孕周均不超過13+6；B超檢查顯示為單胎妊娠；孕前無糖尿病等慢性疾??；基本信息以及臨床數(shù)據(jù)真實(shí)且完整；孕婦及家屬均知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病合并妊娠的孕婦；妊娠前有惡性腫瘤、甲狀腺功能異常、感染等疾病或其他內(nèi)科疾病的孕婦[9]。

1.4 方法 所有孕婦在首次產(chǎn)檢時（孕8-13+6周）接受空腹血糖、糖化血紅蛋白及白細(xì)胞檢測，同時收集產(chǎn)次情況，妊娠時年齡、孕婦身高及孕早期體重，并計(jì)算孕早期體重指數(shù)（Body Mass Index，BMI）=體重（kg）÷身高2（m2）。

實(shí)施空腹血糖及糖耐量檢測時，采集孕婦的空腹靜脈血作為檢測樣本，采集量為3mL，之后讓孕婦口服含葡萄糖75g溶液300mL，1h、2h后分別采集其3mL靜脈血，以全自動生化分析儀進(jìn)行葡萄糖水平的檢測。實(shí)施糖化血紅蛋白檢測時，采集孕婦2mL靜脈血，通過全自動糖化血紅蛋白分析儀以離子交換高效液相色譜法實(shí)施檢測。

1.5 觀察指標(biāo) ①對比兩組孕婦孕早期空腹血糖、糖化血紅蛋白及白細(xì)胞水平。②以Logistic回歸分析判斷孕早期空腹血糖、糖化血紅蛋白及白細(xì)胞與妊娠期糖尿病的相關(guān)性。③通過計(jì)算不同檢測指標(biāo)的AUC值，判斷孕早期空腹血糖、糖化血紅蛋白及白細(xì)胞單一和聯(lián)合預(yù)測妊娠期糖尿病的價(jià)值。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料經(jīng)Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)，正態(tài)分布的資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)及四分間距（第25百分位數(shù)，第75百分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較應(yīng)用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；二元Logistic回歸分析孕早期FPG、HbA1c及WBC是否為GDM發(fā)生的影響因素，通過計(jì)算ROC曲線下面積（AUC值）評估對GMD的預(yù)測價(jià)值；P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 孕早期FPG、HbA1c、WBC水平比較 GDM組孕早期FPG、HbA1c、WBC高于非GDM組（P＜0.01），見表1。

表1 兩組孕婦FPG、HbA1c、WBC水平的比較

2.2 二元Logistic回歸分析 經(jīng)二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示孕早期FPG、HbA1c、WBC均是GDM發(fā)生的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 GDM影響因素分析

2.3 孕早期FPG、HbA1c、WBC及聯(lián)合診斷對GDM的預(yù)測價(jià)值根據(jù)ROC受試者工作曲線得出孕早期血清FPG、HbA1c及WBC單獨(dú)預(yù)測GDM的曲線下面積（AUC）分別為0.646、0.678、0.614；FPG與HbA1c聯(lián)合預(yù)測GDM時AUC為0.699；三者聯(lián)合預(yù)測GDM時其AUC為0.735，見表3。

表3 孕早期血清FPG、HbA1c、WBC及聯(lián)合診斷對GDM的預(yù)測價(jià)值

3 討論

目前國內(nèi)常規(guī)篩查GDM的方法是在24-28周行OGTT試驗(yàn)[8]，但國內(nèi)、外均有研究發(fā)現(xiàn)GDM的孕婦在孕早期即可表現(xiàn)出多種變化，即當(dāng)產(chǎn)婦確診為GDM時，機(jī)體可能已長期處于異常狀態(tài)中，此時對產(chǎn)婦及胎兒的不良影響已經(jīng)造成，甚至不可逆轉(zhuǎn)。因此，在孕早期篩查GDM高風(fēng)險(xiǎn)人群并盡早實(shí)施干預(yù)，將GDM并發(fā)癥有效防控，對減少孕婦及胎兒的不良妊娠結(jié)局具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，GDM組孕早期FPG高于非GDM組，與Correa PJ[9]、Ozgu-Erdinc AS[10]等人的研究結(jié)果一致，且HbA1c、WBC也具有同樣的表現(xiàn)。進(jìn)一步通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，孕早期FPG、HbA1c、WBC均是GDM發(fā)生的影響因素（P＜0.05），說明對于GDM的診斷，這三項(xiàng)指標(biāo)均有一定價(jià)值。

目前尚不能明確GDM的發(fā)病機(jī)制，研究表明多種因素可能共同誘發(fā)GDM，其中起重要作用的可能是胰島素抵抗（IR）和胰島B細(xì)胞功能異常[11]，F(xiàn)PG作為反映血糖水平最直觀的指標(biāo)之一一直備受關(guān)注。姜艷[12]等人的研究發(fā)現(xiàn)，隨著孕早期FPG的升高，孕婦GDM的發(fā)生率明顯升高，提示FPG與GDM的發(fā)生有著密切的聯(lián)系。AUC是ROC曲線下面積，是用于評估診斷性試驗(yàn)準(zhǔn)確性的重要指標(biāo)，數(shù)值在0.5-1.0之間后數(shù)值越高，預(yù)測準(zhǔn)確性越高，當(dāng)AUC0.7時，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Hao M[13]等人的一項(xiàng)納入820名受試者的研究中孕早期FPG預(yù)測GDM發(fā)生所得AUC為0.666，而本研究FPG預(yù)測GDM發(fā)生的AUC為0.646，均小于0.7，表明單獨(dú)利用FPG預(yù)測GDM的準(zhǔn)確度稍低。這可能與FPG易受到當(dāng)天飲食等客觀因素影響有關(guān)，因此需要聯(lián)合更穩(wěn)定的指標(biāo)綜合評價(jià)產(chǎn)婦血糖水平。HbA1c通過一種糖化反應(yīng)形成，這個過程緩慢、持續(xù)且不可逆，可較穩(wěn)定地反映患者2-3個月的平均血糖情況，從而彌補(bǔ)單獨(dú)依據(jù)FPG作為GDM預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)的不足。Bozkurt Latife[14]等人的研究認(rèn)為HbA1c反映了β細(xì)胞功能和葡萄糖處理功能的早期病理生理紊亂。目前國內(nèi)已有較多的研究[7,18]發(fā)現(xiàn)孕早期GDM孕婦HbA1c高于非GDM孕婦。本研究結(jié)果也顯示GDM組HbA1c明顯高非GDM組（P＜0.001），且是GDM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=6.682，P＜0.05）。Bender Whitney[15]等人的研究利用HbA1c預(yù)測GDM發(fā)生的AUC達(dá)到了0.75，但Osmundson[16]等人的研究卻認(rèn)為妊娠早期單獨(dú)依據(jù)HbA1c對GDM的預(yù)測價(jià)值不高。Hanna[17]等學(xué)者也提出單獨(dú)使用HbA1c對GDM進(jìn)行篩查可能會漏診部分存在妊娠期血糖異常風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)婦。岑立微[18]的研究發(fā)現(xiàn)單一HbA1c預(yù)測GDM發(fā)生的AUC為0.684，本研究發(fā)現(xiàn)HbA1c的AUC為0.678，與之相近，雖然對GDM的預(yù)測能力大于FPG（AUC＝0.678＞0.646），但所得AUC仍低于0.7，而且聯(lián)合PFG預(yù)測GDM時，AUC仍不能達(dá)到0.7（AUC=0.699），表明HbA1c單獨(dú)預(yù)測GDM或聯(lián)合PFG預(yù)測GDM均存在局限性。

近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，對于GDM的發(fā)生，WBC也參與其中。妊娠期間激素變化可引起糖代謝的改變[19]，同時可能會誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥因子分泌增多，WBC水平增高，而機(jī)體長期處于低度炎癥環(huán)境又可能進(jìn)一步誘發(fā)IR，甚至可形成惡性循環(huán)[20]。Mac-Marcjanek K[21]等人的研究也發(fā)現(xiàn)WBC可能在GDM誘導(dǎo)的代謝紊亂發(fā)展中發(fā)揮著潛在的重要作用，其影響甚至是作用于分子層面的。Pattanathaiyanon Paranee[22]等學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)孕早期WBC升高的孕婦GDM發(fā)生率增高，且WBC是GDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究亦有相同的發(fā)現(xiàn)，說明WBC對GDM有診斷價(jià)值。但目前關(guān)于WBC單獨(dú)預(yù)測GDM的能力相關(guān)研究較少，本研究中繪制ROC曲線可見孕早期WBC單獨(dú)預(yù)測GDM的AUC僅為0.614，小于0.7，其單獨(dú)預(yù)測GDM的能力有限，但聯(lián)合孕早期FPG、HbA1c、WBC后再次評估GDM預(yù)測能力發(fā)現(xiàn)其AUC達(dá)到0.735，大于0.7，并且特異度可以達(dá)到80.2%，表明三者聯(lián)合預(yù)測GDM的能力高于三者單獨(dú)預(yù)測的能力。

在孕早期目前國際上尚無公認(rèn)的預(yù)測GDM的方法，本研究發(fā)現(xiàn)FPG、HbA1c、WBC聯(lián)合檢測可提高三者單獨(dú)預(yù)測能力，并有較高的特異度，有一定的預(yù)測價(jià)值，通過關(guān)注孕早期血清FPG、HbA1c及WBC的水平，有可能盡早發(fā)現(xiàn)GDM高風(fēng)險(xiǎn)人群，并及早進(jìn)行干預(yù)，以提高孕婦及胎兒遠(yuǎn)期的健康水平和生活質(zhì)量。但本研究樣本有限，雖然三者聯(lián)合預(yù)測AUC達(dá)到0.735，但仍低于0.8，因此，對于孕早期GDM的預(yù)測是否還需要加入其他因素以增加預(yù)測率，還需要多中心大樣本研究。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)FPG、HbA1c及WBC聯(lián)合預(yù)測的AUC高于任何一項(xiàng)單獨(dú)預(yù)測的AUC，說明聯(lián)合預(yù)測價(jià)值高于單獨(dú)預(yù)測價(jià)值，為以后發(fā)現(xiàn)及制定最佳預(yù)測組合提供了思路。