腫瘤免疫：免疫系統(tǒng)與腫瘤細(xì)胞的持續(xù)戰(zhàn)斗

陳靜 吳濤 劉雪松

腫瘤是由體細(xì)胞基因組DNA突變驅(qū)動(dòng)的復(fù)雜疾病，靶向這些突變的治療策略曾在部分癌癥中取得出色的治療效果，但大部分癌癥通過靶向治療，并不能取得長期有效的根治效果。近十年來，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑、CAR-T（chimeric antigen receptor T cell，嵌合抗原受體T細(xì)胞）為代表的免疫治療策略給部分晚期、難治性腫瘤的治療帶來了革命性的突破。腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，不但取決于腫瘤細(xì)胞自身基因組發(fā)生的變異，也與其所處的微環(huán)境密切相關(guān)。其中，免疫細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的核心成分之一，腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間的斗爭伴隨著腫瘤演化發(fā)展的全過程。

腫瘤最早出現(xiàn)在古希臘學(xué)者希波克拉底的描述中，他根據(jù)腫瘤的外部形狀將其命名為“karkinos”，在希臘語中是“螃蟹”的意思。當(dāng)時(shí)人們對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)非常有限，這個(gè)命名僅僅是基于當(dāng)時(shí)醫(yī)療水平能夠診斷到的實(shí)體瘤的外觀特征，缺乏病理學(xué)的認(rèn)知。1863年，菲爾紹（R. Virchow）發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中除了腫瘤細(xì)胞外，還浸潤有大量淋巴細(xì)胞，由此將炎癥與癌癥聯(lián)系起來。數(shù)十年后，美國醫(yī)生科利（W. B. Coley）的一次偶然發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了免疫治療的先河。他發(fā)現(xiàn)部分腫瘤患者術(shù)后出現(xiàn)感染癥狀的同時(shí)，腫瘤病灶也隨之縮小甚至消失。他認(rèn)為這種現(xiàn)象表明，人體免疫系統(tǒng)不僅能夠清除細(xì)菌感染，還可以消滅腫瘤細(xì)胞。于是他用滅活細(xì)菌刺激骨肉瘤患者的免疫系統(tǒng)，使得腫瘤消退[1]，這是人類歷史上第一次對(duì)腫瘤免疫治療的系統(tǒng)研究。但限于當(dāng)時(shí)的醫(yī)療技術(shù)和理論水平，人們對(duì)免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的機(jī)制并不清楚。

20世紀(jì)初，有學(xué)者提出腫瘤細(xì)胞可能具有啟動(dòng)免疫反應(yīng)的免疫原性。埃利希（P. Ehrlich）試圖通過注射滅活腫瘤細(xì)胞來治療腫瘤，可惜效果并不理想。1940年代，英國生物學(xué)家梅達(dá)沃（P. Medawar）在參與二戰(zhàn)的傷員身上發(fā)現(xiàn)，個(gè)體間的皮膚移植手術(shù)經(jīng)常出現(xiàn)排異反應(yīng)，他認(rèn)為這種異體皮膚移植物排異反應(yīng)是由主動(dòng)免疫機(jī)制引起的。這一現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)也引發(fā)了腫瘤學(xué)家和免疫學(xué)家的思考，他們認(rèn)為異體皮膚移植排異反應(yīng)的生物學(xué)機(jī)制可能與腫瘤在人體內(nèi)受到免疫攻擊的情況非常類似。于是，人們進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)去研究腫瘤是如何激活免疫反應(yīng)的。到1957年，托馬斯（L. Thomas）和伯內(nèi)特（M. Burnet）正式提出腫瘤免疫監(jiān)視理論，即免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別腫瘤表面的腫瘤特異性抗原并清除惡性腫瘤，從而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展[2]。這是腫瘤免疫在理論上的重大突破，其重點(diǎn)是：腫瘤細(xì)胞具有免疫原性，免疫細(xì)胞可以識(shí)別腫瘤特異性抗原并攻擊腫瘤組織。但后來的研究發(fā)現(xiàn)，有部分腫瘤細(xì)胞會(huì)在各種因素作用下逃脫機(jī)體的免疫監(jiān)視，發(fā)展為臨床確診的腫瘤。

2002年，鄧恩（G. P. Dunn）和施萊伯（R. Schreiber）根據(jù)最新的腫瘤免疫學(xué)研究成果，發(fā)展了免疫監(jiān)視學(xué)說，提出免疫編輯假說：免疫系統(tǒng)控制腫瘤生長和塑造腫瘤免疫原性的動(dòng)態(tài)過程，主要包括清除、平衡、逃逸三個(gè)階段[3]。這是目前腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域被廣泛認(rèn)可的理論。在清除階段，先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)共同識(shí)別并殺傷新形成的腫瘤細(xì)胞；少數(shù)存活下來的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入平衡階段，此時(shí)腫瘤生長受到限制但并未被完全清除；同時(shí)，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的持續(xù)選擇壓力及腫瘤細(xì)胞的遺傳不穩(wěn)定性，選擇出免疫原性低、能逃避免疫識(shí)別和破壞的腫瘤亞克隆。經(jīng)過免疫編輯的腫瘤亞克隆進(jìn)入逃逸階段，其生長不受限制，最終形成臨床可檢測到的腫瘤組織。

腫瘤免疫編輯是一個(gè)持續(xù)的過程，不僅發(fā)生于腫瘤發(fā)展過程中，也出現(xiàn)在免疫治療期間。有臨床前研究發(fā)現(xiàn)，抗PD-L1治療可以改變腫瘤突變譜，降低產(chǎn)生新抗原（腫瘤細(xì)胞突變產(chǎn)生的可激活免疫反應(yīng)的非自身多肽）的腫瘤亞克隆突變的數(shù)量。盡管在接受免疫治療的小鼠和患者中都可以檢測到免疫編輯的信號(hào)，但在未接受免疫治療的患者中，腫瘤細(xì)胞是否受到免疫編輯的負(fù)選擇效應(yīng)（即免疫編輯清除階段的信號(hào)），這個(gè)問題目前存在爭議。目前主要通過兩種方法研究這個(gè)問題：基于突變模式的方法和基于克隆頻率的方法。

基于突變模式的方法認(rèn)為，與中性突變相比，能夠改變適應(yīng)性的突變具有不同的突變頻率。其中，廣泛使用的選擇壓力檢測方法是，將同義突變數(shù)量除以非同義突變數(shù)量（dN/dS），根據(jù)各自的發(fā)生概率進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化；dN/dS>1就是正選擇，dN/dS<1導(dǎo)致負(fù)選擇。該方法的關(guān)鍵在于，選擇一個(gè)基因組上不受免疫系統(tǒng)選擇的對(duì)照區(qū)域，但實(shí)際研究中很難選擇到一個(gè)嚴(yán)格意義上完全不受選擇的區(qū)域作為對(duì)照，因此定量的選擇信號(hào)常常被低估。

基于克隆頻率的方法是：在中性演化條件下，可以通過群體遺傳學(xué)理論推導(dǎo)出突變的等位基因頻率應(yīng)該遵循冪律分布。通過比較實(shí)際突變的等位基因頻率累積分布與理論中性演化分布之間的差異，可以檢測是否存在選擇壓力。然而，這種方法的使用受到限制，因?yàn)樗枰谟邢薜膩喛寺☆l率范圍內(nèi)應(yīng)用于突變。此外，對(duì)于與中性演化分布偏差檢驗(yàn)的準(zhǔn)確性存在質(zhì)疑。另外，這種方法無法單獨(dú)在單個(gè)樣本中檢測新抗原介導(dǎo)的負(fù)選擇。

筆者團(tuán)隊(duì)研發(fā)的基于癌細(xì)胞比例（cancer cell fraction）分布模式的新方法[4]，可為個(gè)體提供穩(wěn)定的免疫編輯定量數(shù)據(jù)，并證明免疫編輯清除信號(hào)在未經(jīng)免疫治療的癌癥基因組中是普遍存在的。

免疫細(xì)胞識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞涉及多個(gè)步驟：腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生“非自身”蛋白肽，呈遞到自身細(xì)胞表面或被專職的抗原呈遞細(xì)胞捕獲后呈遞；免疫細(xì)胞識(shí)別該蛋白肽，并被激活；免疫細(xì)胞釋放細(xì)胞因子殺傷腫瘤細(xì)胞。該過程中的任何異常都可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，即免疫逃逸機(jī)制大致有：①抗原呈遞功能缺陷；②T細(xì)胞識(shí)別與激活過程異常；③腫瘤自身免疫原性的降低；④基因組DNA復(fù)雜變異導(dǎo)致未知機(jī)制的免疫逃逸。

腫瘤細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的“非自身”多肽經(jīng)過蛋白酶體降解后，通過抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（TAP）進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，并與I類主要組織相容性復(fù)合物（major histocompatibility complex， MHC-I）結(jié)合，經(jīng)高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面；除MHC-I分子途徑外，腫瘤微環(huán)境中癌細(xì)胞死亡后釋放的癌抗原，被抗原呈遞細(xì)胞如樹突細(xì)胞捕獲，遷移到引流淋巴結(jié)后，樹突細(xì)胞可通過 MHC-II類分子途徑進(jìn)行抗原呈遞?？乖蔬f過程中發(fā)生異常，如B2M基因的突變、TAP1基因的突變或丟失、MHC分子的丟失等，都可能使腫瘤細(xì)胞無法呈遞抗原，導(dǎo)致無法被T細(xì)胞識(shí)別。

當(dāng)抗原被成功呈遞到細(xì)胞表面后，T細(xì)胞識(shí)別這些抗原并被激活。其過程涉及共刺激和共抑制這兩種信號(hào)：共刺激涉及T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）與MHC-肽復(fù)合物的結(jié)合，以及共刺激分子之間的相互作用，如果這些受體發(fā)生了變異，就會(huì)影響T細(xì)胞的激活。此外，正常組織中機(jī)體為避免免疫系統(tǒng)過度激活，會(huì)有一些共抑制信號(hào)平衡T細(xì)胞的激活，狡猾的腫瘤細(xì)胞會(huì)利用這種機(jī)制進(jìn)行逃逸。比如T細(xì)胞表面的程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1， PD-1）是T細(xì)胞活化的抑制分子之一，而腫瘤細(xì)胞則在其表面表達(dá)配體PD-L1，PD-L1與PD1結(jié)合后就抑制了T細(xì)胞活性，即抑制了抗腫瘤免疫。

免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞因經(jīng)刺激而合成分泌的一類具生物學(xué)活性的小分子蛋白質(zhì)——細(xì)胞因子，在T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的過程中也發(fā)揮著重要作用。比如，干擾素γ（IFN-γ）是一種具有促細(xì)胞凋亡和增強(qiáng)免疫能力的細(xì)胞因子，可上調(diào)抗原遞呈和MHC表達(dá)，在識(shí)別抗原后，CD8+T細(xì)胞釋放細(xì)胞溶解顆粒和IFN-γ，引發(fā)腫瘤細(xì)胞死亡。而腫瘤細(xì)胞中的IFN-γ受體和下游效應(yīng)基因，經(jīng)常發(fā)生體細(xì)胞突變或者表觀遺傳修飾的改變，使得這類細(xì)胞因子無法發(fā)揮作用。

腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的抗原肽免疫原性降低的原因包括多方面，如蛋白酶體剪切效率下降、MHC分子親和力降低、與TCR相互作用改變等，這些都可能降低被T細(xì)胞識(shí)別的概率。此外，腫瘤細(xì)胞還可能通過多種途徑降低抗原肽的免疫原性，例如化學(xué)修飾（如糖基化）或表觀遺傳機(jī)制，以減少抗原肽的表達(dá)。例如，腫瘤細(xì)胞中的組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶（SETDB1）通常會(huì)過度表達(dá)，從而抑制轉(zhuǎn)座子源抗原的表達(dá)。另外，腫瘤細(xì)胞的復(fù)雜基因變異也可能導(dǎo)致免疫逃逸。筆者團(tuán)隊(duì)最近發(fā)現(xiàn)含有染色體外環(huán)狀DNA（extrachromosomal DNA， ecDNA）的腫瘤樣本中，免疫細(xì)胞浸潤顯著低于不含ecDNA的腫瘤[5]；也有研究揭示了腫瘤非整倍性可能是通過上調(diào) PD-L1 表達(dá)和抑制瘤內(nèi) CD8+T細(xì)胞反應(yīng)等來逃避免疫監(jiān)視，但是這些復(fù)雜DNA變異導(dǎo)致免疫逃逸的具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

20世紀(jì)末和21世紀(jì)初，在腫瘤免疫理論和免疫細(xì)胞基礎(chǔ)日漸充實(shí)后，腫瘤免疫治療飛速發(fā)展。首先進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的是細(xì)胞因子療法和過繼性細(xì)胞療法。1972年，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院首次鑒定出淋巴細(xì)胞激活因子IL-2對(duì)T細(xì)胞增殖和分化有至關(guān)重要的意義，使得體外培養(yǎng)大量T細(xì)胞成為可能。之后，國際癌癥研究中心（International Agency for Research on Cancer， IARC）率先使用T浸潤淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes， TIL）治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤[6]，他們將從癌組織活檢中分離出的T淋巴細(xì)胞用IL-2大幅擴(kuò)增，然后將其與高劑量IL-2同時(shí)靜脈注入同一患者體內(nèi)。但由于缺少特異性，臨床效果并不佳。由于免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性和對(duì)腫瘤反應(yīng)模式的不確定性，以及對(duì)免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞相互作用機(jī)制認(rèn)識(shí)不夠，限制了這些早期研究的成功。

如前所述，機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)依賴于T細(xì)胞共刺激和共抑制信號(hào)的平衡，而癌細(xì)胞常常利用這些信號(hào)來逃避免疫攻擊。因此免疫治療的重點(diǎn)在于，重新激活抗腫瘤免疫細(xì)胞，防止腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。代表性的方法包括免疫檢查點(diǎn)（immune checkpoint）阻斷療法和CAR-T療法。

免疫檢查點(diǎn)屬于共抑制信號(hào)。通過阻斷免疫檢查點(diǎn)增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞的活性，來抑制腫瘤生長，其發(fā)展是通過靶向CTLA-4/B7-1/2和PD-1/PD-L1這兩條免疫檢查點(diǎn)通路開始的。2011年，第一個(gè)抗CTLA-4抗體——伊匹單抗（iplimumab）被美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤。之后10年內(nèi)，多種免疫檢查點(diǎn)阻斷藥物不斷問世，最為矚目的是PD-1及其配體PD-L1單抗。它們的臨床應(yīng)用革新了免疫治療的范式，尤其是在黑色素瘤患者中取得了振奮人心的療效。這些患者接受PD-1聯(lián)合或不聯(lián)合抗CTLA-4治療后，可見的腫瘤轉(zhuǎn)移灶完全消失，5年隨訪中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)低于10% [7]。免疫檢查點(diǎn)抑制療法最成功的一點(diǎn)在于，即使停止治療也能得到長期緩解，這在傳統(tǒng)癌癥治療中是完全不敢想象的。這一具劃時(shí)代意義的免疫治療策略讓它的開創(chuàng)性貢獻(xiàn)者艾利森（J. P. Alison）和本庶佑（T. Honjo）榮獲2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

另一代表性免疫治療策略CAR-T細(xì)胞療法，是一種創(chuàng)新性免疫細(xì)胞治療方式：將患者體內(nèi)的T細(xì)胞，經(jīng)過基因修飾后表達(dá)嵌合抗原受體，嵌合抗原受體直接與腫瘤表面的靶抗原進(jìn)行特異性識(shí)別與結(jié)合，使T細(xì)胞的激活繞過了TCR和MHC的識(shí)別過程，因而不再受到MHC的限制，從根本上克服腫瘤細(xì)胞通過常見的下調(diào)MHC分子的免疫逃逸問題。在2010年，瓊（C. June）將這一療法引入臨床試驗(yàn)階段，成功治愈了多名白血病患者，開創(chuàng)了細(xì)胞和基因治療新時(shí)代。研究人員通過不斷加強(qiáng)CAR設(shè)計(jì)和優(yōu)化細(xì)胞加工工藝，該法顯示出越來越顯著的臨床效果。CAR-T細(xì)胞療法不僅作為一線治療藥物，在白血病上實(shí)現(xiàn)90%以上的緩解率，也在實(shí)體瘤治療中大放異彩，陽性復(fù)發(fā)肝癌患者在接受治療后病灶明顯縮小，部分病灶甚至全部消退。

除了免疫檢查點(diǎn)抑制療法和CAR-T細(xì)胞療法，還有其他多種免疫治療策略正在蓬勃發(fā)展。其中包括抗體藥物和腫瘤疫苗。比如新興的雙特異性抗體，能引導(dǎo)免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞相互作用，減少對(duì)正常細(xì)胞的影響，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的精準(zhǔn)打擊；個(gè)性化新抗原疫苗已成為腫瘤疫苗研究的重要方向，且在臨床測試中也展現(xiàn)出顯著的治療效果。

腫瘤免疫微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞相互作用所構(gòu)成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)。隨著免疫基因組、免疫蛋白組以及其他能反映腫瘤免疫狀態(tài)的多組學(xué)數(shù)據(jù)的增加，結(jié)合高性能計(jì)算和人工智能技術(shù)，我們有望利用人工智能技術(shù)識(shí)別這些復(fù)雜模式，從而為臨床提供指導(dǎo)。目前，人工智能在腫瘤免疫領(lǐng)域的應(yīng)用主要包括：新抗原的預(yù)測、TCR序列的篩選與優(yōu)化，以及免疫治療效果的預(yù)測。

新抗原是腫瘤疫苗的關(guān)鍵靶點(diǎn)，對(duì)它的預(yù)測是免疫治療計(jì)算方法的重大挑戰(zhàn)，只有少數(shù)突變具有真正的免疫原性。因此利用人工智能預(yù)測新抗原可以幫助縮小疫苗設(shè)計(jì)或者體外 T細(xì)胞識(shí)別實(shí)驗(yàn)的評(píng)估范圍。多肽與MHC的結(jié)合是免疫識(shí)別的關(guān)鍵步驟，近年來逐步積累起來的抗原-MHC親和力數(shù)據(jù)、高通量質(zhì)譜洗脫數(shù)據(jù)，使得利用人工智能模型進(jìn)行親和力預(yù)測成為可能，其中應(yīng)用最廣泛的是NetMHCpan模型[8]，它通過多層人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，利用多肽和MHC的親和力數(shù)據(jù)和質(zhì)譜洗脫數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練。但是與MHC結(jié)合不能保證激活T細(xì)胞，因此，最近有些研究對(duì)直接預(yù)測多肽的免疫原性進(jìn)行了探索，比如DeepImmuno模型利用貝葉斯框架從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中得到連續(xù)的免疫原性值，使用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)直接預(yù)測多肽的免疫原性。然而，目前具有免疫原性的數(shù)據(jù)比較少，為了解決這個(gè)問題，筆者團(tuán)隊(duì)采用遷移學(xué)習(xí)策略結(jié)合長短期記憶循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（LSTM），實(shí)現(xiàn)了對(duì) MHC-II 類抗原肽免疫原性的高精度預(yù)測[9]。

TCR工程化T細(xì)胞（T-cell receptor-engineered T cell， TCR-T）治療的關(guān)鍵在于篩選和鑒定能夠特異性結(jié)合靶點(diǎn)抗原的TCR 序列，而已知的 TCR 序列范圍是巨大的，可以利用人工智能模型加速篩選。pMTnet [10]通過遷移學(xué)習(xí)的策略，分別使用自編碼器和 LSTM對(duì)TCR序列和抗原肽-MHC復(fù)合體序列（pMHC）進(jìn)行編碼，然后融合這兩部分信息來預(yù)測TCR和pMHC分子的親和力，利用該類模型可以在給定抗原的情況下得到候選TCR的親和力排名，從而幫助篩選出合適的TCR序列做進(jìn)一步的驗(yàn)證。除了篩選直接使用已知的TCR序列之外，也可對(duì)現(xiàn)有 TCR序列進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化，甚至生成全新的性能更優(yōu)的TCR序列，以ChatGPT為代表的生成式人工智能大模型將來在這個(gè)領(lǐng)域可能大有可為。

限制腫瘤免疫的主要問題包括患者選擇和治療反應(yīng)的預(yù)測。如果能前瞻性地識(shí)別最能從特定治療計(jì)劃中受益的患者，就可降低不良臨床結(jié)果和高治療成本的風(fēng)險(xiǎn)，治療過程中盡早確定患者的治療反應(yīng)性，對(duì)臨床醫(yī)生考慮是否需要修改治療計(jì)劃也是至關(guān)重要的。人工智能模型可以用來預(yù)測與免疫治療效果相關(guān)的生物標(biāo)志物，從而對(duì)患者進(jìn)行區(qū)分。組學(xué)數(shù)據(jù)的逐步積累使得利用組學(xué)或其他臨床數(shù)據(jù)直接預(yù)測患者的免疫治療反應(yīng)成為可能。

近年來，腫瘤免疫治療是腫瘤治療領(lǐng)域的革命性突破，能夠給部分晚期腫瘤患者帶來疾病治愈的希望。然而，當(dāng)前免疫治療的有效性和適用范圍仍需提升。研究腫瘤細(xì)胞和免疫系統(tǒng)之間深層次相互作用的腫瘤免疫理論在最近一個(gè)世紀(jì)也發(fā)生了演變，深入研究腫瘤細(xì)胞和免疫系統(tǒng)之間的互作機(jī)制有助于開發(fā)新的免疫治療策略，以及提升現(xiàn)有免疫治療的適用范圍和治療效果。未來結(jié)合了大數(shù)據(jù)分析、人工智能的個(gè)性化精準(zhǔn)免疫治療有望為免疫治療研究帶來新的突破，從而讓更多的癌癥患者受益免疫治療效果。

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