癌癥進(jìn)化史淺說

安利偉 周兆才

1971年，美國(guó)總統(tǒng)尼克松簽署了《國(guó)家癌癥法》（National Cancer Act），旨在通過擴(kuò)大癌癥研究規(guī)模、增加科研經(jīng)費(fèi)，根除癌癥。在此方案刺激下，癌癥成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域過去50年中研究最多、范圍最廣的疾病，有超過至少100萬篇論文聚焦癌癥發(fā)生機(jī)制及治療措施。盡管如此，但根除癌癥之路依然漫長(zhǎng)。越來越多的證據(jù)表明，癌癥是一種古老的進(jìn)化疾病，癌癥的發(fā)生是一個(gè)多因素、多步驟的漫長(zhǎng)進(jìn)化過程，是一個(gè)體細(xì)胞意外突變后不斷適應(yīng)環(huán)境、改造環(huán)境的求生之路，其內(nèi)在的邏輯與生物進(jìn)化的原理極其類似。簡(jiǎn)言之，癌癥是自然選擇的最適者突變體。

正常情況下，人體細(xì)胞的基因組結(jié)構(gòu)是極其完整且穩(wěn)定的，細(xì)胞的增殖活動(dòng)受到細(xì)胞周期的精準(zhǔn)調(diào)控，不同類型細(xì)胞各司其職、相互協(xié)調(diào)，共同保證各器官功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)及維持組織穩(wěn)態(tài)。然而，體細(xì)胞會(huì)在某些內(nèi)因（如復(fù)制壓力）及外因（如化學(xué)誘變劑、輻照、紫外線等）影響下，發(fā)生染色體基因組的“意外”突變。盡管大部分突變都是同義突變或很快被校正，仍有少量突變發(fā)生在染色體關(guān)鍵部分，導(dǎo)致編碼基因的功能出現(xiàn)異常，開啟癌前細(xì)胞的進(jìn)化之路。從某種程度上說，癌是一種概率，患癌是一種壞“運(yùn)氣”。

與癌癥相關(guān)的基因突變主要分為兩類：抑癌基因的功能失活突變（loss-of-function， LOH）和原癌基因的功能獲得突變（gain-of-function， GOF）。抑癌基因是一類對(duì)細(xì)胞增殖、分化和凋亡起著負(fù)調(diào)控作用的基因，它們通過抑制突變細(xì)胞增殖并促進(jìn)凋亡，來保持機(jī)體內(nèi)部細(xì)胞數(shù)量和功能的平衡，是體細(xì)胞維持基因組穩(wěn)定性和完整性自設(shè)的“警察”。然而，當(dāng)“意外”突變正好干擾“警察”基因的表達(dá)時(shí)，其維持秩序的功能受損，進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞發(fā)生復(fù)制周期的紊亂及增殖失控等問題，正常體細(xì)胞則有可能變?yōu)榘┣安∽兗?xì)胞。例如，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma， Rb）基因是第一個(gè)被鑒定的抑癌基因。正常情況下，Rb蛋白通過調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程保持細(xì)胞的正常增殖和分化。然而，當(dāng)Rb基因發(fā)生突變（如甲基化沉默）會(huì)使其功能喪失，無法有效抑制某些基因的轉(zhuǎn)錄活性，導(dǎo)致大量與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因過度表達(dá)，促使細(xì)胞不受控制地進(jìn)行DNA復(fù)制，細(xì)胞出現(xiàn)異常增殖和惡性轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)變?yōu)榘┣安∽兗?xì)胞。又如，TP53基因是目前研究得最為深入的抑癌基因，自1979年被首次報(bào)道以來，累計(jì)有約3萬篇論文聚焦于該基因失調(diào)與癌癥發(fā)生的因果關(guān)系。一般認(rèn)為，正常細(xì)胞在受到內(nèi)因或外因刺激導(dǎo)致基因組損傷時(shí)，TP53蛋白能夠快速停滯細(xì)胞周期、促進(jìn)損傷修復(fù)，從而避免受損基因組被傳遞到子代細(xì)胞。反之，若損傷難以修復(fù)則會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞死亡程序，使得機(jī)體能快速清除受損宿主細(xì)胞。鑒于其在基因組穩(wěn)定性維持中的重要作用，TP53基因也被稱為“守護(hù)基因”。因此，TP53基因的突變與腫瘤關(guān)系也最為密切，在30%～50%的人類腫瘤中均發(fā)現(xiàn)有不同類型的失活突變，是突變頻率最高的抑癌基因[1]。

與抑癌基因的功能相反，正常細(xì)胞增殖也需要啟動(dòng)一系列生物事件，包括基因復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及蛋白質(zhì)翻譯等，這些活動(dòng)需要包括RAS、Myc等在內(nèi)的基因參與。在細(xì)胞的非增殖階段，這些基因的活性需要被嚴(yán)格“關(guān)閉”，它們也是抑癌基因這些“警察”重點(diǎn)監(jiān)視的對(duì)象。這些基因的異常激活會(huì)促進(jìn)不受細(xì)胞周期調(diào)控的增殖活動(dòng)，加劇癌前病變細(xì)胞的形成，所以它們也被稱為原癌基因[1]。例如，Myc基因是第一個(gè)在腫瘤細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)的異常擴(kuò)增的原癌基因，1982年首次在人伯基特淋巴瘤中被發(fā)現(xiàn)。該基因家族編碼一類在腫瘤發(fā)生和演化中起關(guān)鍵作用的轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)增殖細(xì)胞所需大量蛋白的轉(zhuǎn)錄翻譯。研究表明約20%的人類腫瘤中存在Myc基因的異常表達(dá)，包括常見的乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌等。與此類似，控制細(xì)胞復(fù)制的GTP酶家族成員RAS在約30%的人類惡性腫瘤中存在活化突變。

除此之外，某些發(fā)生在抑癌基因的突變不僅會(huì)喪失“警察”監(jiān)視功能，反而會(huì)被“策反”發(fā)揮加速癌癥進(jìn)化的癌基因功能。例如，TP53基因的某些突變不僅使其喪失抑癌監(jiān)視功能，甚至突變后的蛋白還會(huì)獲得新的促癌功能，增加細(xì)胞遺傳穩(wěn)定性的喪失和腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[2]。

盡管體細(xì)胞的突變是“意外”的，但基因突變啟動(dòng)癌癥進(jìn)化卻是一個(gè)有序的過程。2020年，一項(xiàng)研究通過對(duì)罹患38種癌癥的2658位患者的組織進(jìn)行全基因組測(cè)序，繪制了基因突變?cè)诎┌Y進(jìn)化中的分子時(shí)鐘。發(fā)現(xiàn)幾乎所有癌癥的進(jìn)化都顯示出某種程度的有序性，腫瘤的發(fā)展遵循著驅(qū)動(dòng)突變或拷貝數(shù)變異由罕見至多樣化的進(jìn)化軌跡。例如，抑制基因TP53、APC及癌基因RAS的突變一般發(fā)生在進(jìn)化早期，而包括SMAD4等在內(nèi)的更多癌基因的突變?nèi)菀装l(fā)生在進(jìn)化晚期[3]。與該結(jié)論類似，另一項(xiàng)研究通過譜系示蹤技術(shù)，也發(fā)現(xiàn)腫瘤起始細(xì)胞在雜合性缺失TP53基因后會(huì)誘導(dǎo)一種可預(yù)測(cè)、有序、確定的癌癥基因組進(jìn)化，進(jìn)一步明確了TP53基因突變、基因組不穩(wěn)定性與癌癥發(fā)生的關(guān)系[4]。因此，癌癥的進(jìn)化起始于“意外”的體細(xì)胞突變，但只有遵循進(jìn)化規(guī)律的那些“意外”才能最終生存下來發(fā)展為癌。

當(dāng)癌前病變細(xì)胞按照程序突變逃脫抑癌基因監(jiān)視，獲得抵抗凋亡及不受控制的增殖能力后，即為腫瘤起始細(xì)胞。盡管解決了細(xì)胞內(nèi)自身的性質(zhì)問題，外部的身份認(rèn)同挑戰(zhàn)才剛剛開始。當(dāng)該細(xì)胞“舉目四望”，首先觀察到周圍都是曾經(jīng)的“好兄弟”——正常體細(xì)胞，與此同時(shí)，正常組織細(xì)胞也會(huì)注意到這個(gè)本該走向死亡的“同類”。于是，一場(chǎng)正常細(xì)胞與腫瘤起始細(xì)胞之間的生存之戰(zhàn)隨即展開，細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)也自此貫穿后續(xù)整個(gè)癌癥進(jìn)化過程。癌癥初期，正常體細(xì)胞能識(shí)別鄰近癌變的異常細(xì)胞并通過“擠壓”生存空間清除它們，整個(gè)過程無需免疫細(xì)胞參與。這一過程在上皮組織類型癌癥如食管癌、胃癌、腸癌、肝癌及皮膚癌早期進(jìn)化階段發(fā)揮著極其重要的作用，被稱為上皮防御癌癥機(jī)制或癌癥的上皮監(jiān)視機(jī)制[5]。例如，2021年，一項(xiàng)研究通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)化學(xué)誘變劑引起的食管部位早期突變克隆約90%以上在3個(gè)月內(nèi)消失，僅極少數(shù)突變克隆能在12個(gè)月長(zhǎng)成較大的晚期克隆并最終發(fā)展為癌。其機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)這些早期克隆主要是被周圍正常上皮通過細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)方式進(jìn)行“圍剿”清除的，免疫細(xì)胞并未被招募及發(fā)揮作用[6]。事實(shí)上，考慮到體細(xì)胞突變及演化是無時(shí)無刻不在發(fā)生的，因此，腫瘤起始細(xì)胞的數(shù)量應(yīng)該也是相當(dāng)可觀的，但卻只有非常少的起始細(xì)胞有機(jī)會(huì)長(zhǎng)成早期克隆，主要障礙就是鄰近正常細(xì)胞發(fā)揮了“監(jiān)視”功能。

因此，上皮防御癌癥機(jī)制也是癌癥進(jìn)化首先要攻克的生存難題，即如何在正常組織中建立早期克隆這一“根據(jù)地”。目前研究認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞一方面利用體細(xì)胞晚期突變、代謝重編程、遺傳及表觀遺傳重塑，提高基因轉(zhuǎn)錄及蛋白翻譯活動(dòng)，加強(qiáng)對(duì)組織內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的掠奪，使得自身朝向更有利于高速增殖的方向進(jìn)化，通過生存競(jìng)爭(zhēng)模式反向“擠壓”正常細(xì)胞生存空間。在提高自身增殖能力的同時(shí)，腫瘤細(xì)胞也會(huì)釋放“破壞因子”干擾鄰近正常細(xì)胞的增殖能力，雙管齊下獲得生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。例如，2021年有研究發(fā)現(xiàn)Apc突變型腸癌腫瘤起始細(xì)胞通過分泌NOTUM這樣一種“破壞因子”，關(guān)閉周圍野生型細(xì)胞生長(zhǎng)所需的Wnt信號(hào)通路，從而抑制鄰近細(xì)胞的生長(zhǎng)并誘導(dǎo)其凋亡，實(shí)現(xiàn)早期腸癌克隆的形成和生長(zhǎng)[7-9]?？傮w來看，營(yíng)養(yǎng)爭(zhēng)奪是細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)勝利的關(guān)鍵，在誘導(dǎo)正常細(xì)胞死亡后，腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步吸收后者釋放的代謝營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，以正反饋的形式進(jìn)一步促進(jìn)自身增殖。

當(dāng)腫瘤起始細(xì)胞通過生存競(jìng)爭(zhēng)打敗鄰近細(xì)胞建立早期癌癥克隆后，新的難題又出現(xiàn)在面前。首先，隨著腫瘤細(xì)胞增殖的加快（小兄弟越來越多），光靠克隆周圍“貧瘠”的土壤已經(jīng)難以支撐龐大的隊(duì)伍，如何獲得足夠營(yíng)養(yǎng)支撐是驅(qū)使癌癥下一步進(jìn)化的首要?jiǎng)恿ΑＶ挥信c機(jī)體最龐大的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸系統(tǒng)——血液循環(huán)系統(tǒng)建立聯(lián)系，才能一勞永逸地解決生存問題。然而，并非所有的早期克隆都緊鄰血管，如何建立癌癥克隆與血液循環(huán)系統(tǒng)的聯(lián)系是進(jìn)化首要考慮的問題?！耙?，先修路”這一理念同樣符合癌癥進(jìn)化方向，即建立腫瘤自身的血管系統(tǒng)，連接血液循環(huán)并源源不斷將營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)輸送給克隆內(nèi)部的腫瘤細(xì)胞。腫瘤的血管生成現(xiàn)象最早在1940年就已被確認(rèn)發(fā)現(xiàn)。1972年，腫瘤血管生成研究的先驅(qū)?？寺↗. Folkman）就提出了靶向血管生成的抗腫瘤思路，成就了后來一系列的抗血管生成藥的誕生[10]。經(jīng)過近50年發(fā)展，目前主流理論認(rèn)為腫瘤的存在誘導(dǎo)了血管生成，腫瘤的生長(zhǎng)受周圍血管所控制，而抑制血管生成可引起腫瘤的休眠，新血管的生成又促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)。此外，血管生成也是癌癥從早期同質(zhì)化的腫瘤細(xì)胞克隆，成長(zhǎng)為成熟的腫瘤微環(huán)境的關(guān)鍵步驟，是癌癥形成的重要標(biāo)志特征。

然而，福禍相倚，腫瘤克隆通過連接血管獲得機(jī)體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的同時(shí)，也會(huì)引起循環(huán)免疫細(xì)胞（免疫警察）的注意，從而開啟癌癥進(jìn)化之路的另一場(chǎng)“反圍剿”斗爭(zhēng)。以巨噬細(xì)胞為代表的“偵察兵”——先天免疫細(xì)胞會(huì)通過血管首先到達(dá)克隆部位，一方面分泌大量炎癥因子攻擊殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)發(fā)射救援信號(hào)“呼叫”適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，如T細(xì)胞和B細(xì)胞等聯(lián)合圍剿腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮對(duì)癌癥早期克隆的免疫監(jiān)視及清除功能。因此，躲避免疫監(jiān)視和抵抗殺傷成為癌癥進(jìn)化新的內(nèi)在驅(qū)動(dòng)力。一方面，腫瘤細(xì)胞會(huì)學(xué)習(xí)正常細(xì)胞與自身免疫系統(tǒng)的互相識(shí)別機(jī)制，讓免疫系統(tǒng)誤判為“自己人”。例如，為防止免疫細(xì)胞過度監(jiān)視造成損傷自身正常組織，正常細(xì)胞會(huì)表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子（類似身份證），在遇到免疫細(xì)胞時(shí)，向?qū)Ψ搅撩魃矸菀员苊獗粴宄?。而腫瘤細(xì)胞也利用這套機(jī)制通過提高自身表達(dá)包括PD-L1，CD47和CD24等檢查點(diǎn)分子，分別迷惑T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等，從而躲避免疫細(xì)胞的識(shí)別和殺傷，這一過程稱為免疫逃逸機(jī)制[11]。與戰(zhàn)勝正常體細(xì)胞類似，除增強(qiáng)自身躲避免疫識(shí)別的能力外，腫瘤細(xì)胞也會(huì)采用“策反”戰(zhàn)略化敵為友，通過直接相互作用或者分泌因子改造免疫細(xì)胞。例如，充當(dāng)“偵察兵”的巨噬細(xì)胞會(huì)被誘導(dǎo)從抗腫瘤的M1型轉(zhuǎn)化為促腫瘤的M2型，或者殺傷性T細(xì)胞被解除“武裝”而成為不具有攻擊力的耗竭性細(xì)胞等[11]。簡(jiǎn)言之，腫瘤細(xì)胞通過武裝自己、瓦解敵人這一套組合策略，最終實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，贏得“第二次反圍剿”勝利。

除免疫細(xì)胞外，宿主中包括成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞等多種類型的細(xì)胞都會(huì)加入“圍剿”癌細(xì)胞的戰(zhàn)斗序列。然而，癌細(xì)胞均采用與體細(xì)胞、免疫細(xì)胞斗爭(zhēng)的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)化生存，并充分利用“策反”戰(zhàn)略使這些類型細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橛兄诎┌Y發(fā)生發(fā)展的“幫兇”。此外，本著團(tuán)結(jié)一切可以團(tuán)結(jié)的力量，腫瘤細(xì)胞還會(huì)充分利用血液循環(huán)系統(tǒng)調(diào)用包括細(xì)菌、病毒、真菌等外源微生物的代謝物及活菌體等，進(jìn)一步促進(jìn)自身增殖、增強(qiáng)進(jìn)化動(dòng)力，從而建立起一個(gè)涵蓋多種類型細(xì)胞、連接血液循環(huán)系統(tǒng)、具備強(qiáng)大抵抗力和戰(zhàn)斗力的生態(tài)系統(tǒng)——腫瘤微環(huán)境。

當(dāng)腫瘤微環(huán)境完全在原發(fā)器官建立完成時(shí)，已從最初的腫瘤起始細(xì)胞成長(zhǎng)為“一方諸侯”的癌癥，為繼續(xù)擴(kuò)大影響力，需要從原發(fā)灶部位啟動(dòng)轉(zhuǎn)移建立跨器官的“新殖民地”——轉(zhuǎn)移灶。轉(zhuǎn)移既是癌癥進(jìn)化的末期事件，同時(shí)也可理解為新腫瘤開啟的“海外”進(jìn)化之旅。首先，哪些組織器官適合定植轉(zhuǎn)移是要解決的關(guān)鍵問題，為此，腫瘤微環(huán)境部位會(huì)釋放大量因子通過血液系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到各個(gè)靶器官，通過對(duì)駐地組織細(xì)胞進(jìn)行重塑來建立適合癌細(xì)胞生存的轉(zhuǎn)移前微環(huán)境。同時(shí)，這些先遣部隊(duì)可能會(huì)通過重塑后的轉(zhuǎn)移前微環(huán)境釋放信號(hào)反饋給原發(fā)灶癌，啟動(dòng)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。被選擇的腫瘤細(xì)胞則會(huì)從增殖狀態(tài)轉(zhuǎn)化為更適合移動(dòng)的轉(zhuǎn)移狀態(tài)，從而增強(qiáng)自身的遷移和侵襲能力。這些轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞從原發(fā)灶出發(fā)，通過血液循環(huán)或淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)到繼發(fā)性靶器官定植，這一階段的腫瘤細(xì)胞稱為循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell， CTC）。CTC在轉(zhuǎn)移過程中會(huì)遭受血液流動(dòng)的剪切力、循環(huán)免疫細(xì)胞的攻擊、靶器官“原住民”細(xì)胞的生存競(jìng)爭(zhēng)，它們歷經(jīng)“九死一生”才能在轉(zhuǎn)移器官逐漸建立定居點(diǎn)，完成轉(zhuǎn)移進(jìn)程。

原發(fā)灶的哪些腫瘤細(xì)胞更傾向于發(fā)生轉(zhuǎn)移是目前困擾科學(xué)家的一個(gè)難題。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為那些增殖能力強(qiáng)、生存力旺盛的“領(lǐng)頭”腫瘤細(xì)胞可能會(huì)率先加入到轉(zhuǎn)移隊(duì)伍中去開疆拓土。然而，從進(jìn)化生物學(xué)角度看，這種主動(dòng)“犧牲”的精神卻不一定符合真實(shí)情況，尤其考慮到當(dāng)腫瘤細(xì)胞在原發(fā)灶已先后打敗正常體細(xì)胞及免疫細(xì)胞后，微環(huán)境內(nèi)部的腫瘤細(xì)胞之間也存在激烈的生存之爭(zhēng)，那些“優(yōu)勝者”細(xì)胞是否有需要去開啟一場(chǎng)冒險(xiǎn)之旅仍有待商榷。近期的一項(xiàng)研究認(rèn)為，是原發(fā)性腫瘤內(nèi)部細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的“失利者”，即那些適應(yīng)度不太好的細(xì)胞被迫轉(zhuǎn)移到機(jī)體循環(huán)中，并在遠(yuǎn)端器官中定植生長(zhǎng)發(fā)展為轉(zhuǎn)移灶[12]。由于這些細(xì)胞增殖能力弱，它們甚至?xí)诘竭_(dá)轉(zhuǎn)移灶后啟動(dòng)休眠狀態(tài)，從而保存自身實(shí)力并規(guī)避“原住民”細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)和攻擊，待到環(huán)境逐漸合適時(shí)再啟動(dòng)增殖狀態(tài)。這些潛伏期的轉(zhuǎn)移細(xì)胞也是造成轉(zhuǎn)移難以發(fā)現(xiàn)及完全清除的重要原因[12]。然而，無論哪種理論，癌癥轉(zhuǎn)移都是一場(chǎng)艱難的生存之旅，是癌癥進(jìn)化論的“終極之戰(zhàn)”。

2022年，最新公布的癌癥標(biāo)志特征列舉了腫瘤的14種典型特征，有助于我們透過癌癥表型去深入理解其發(fā)生發(fā)展過程中的本質(zhì)變化[13]。從進(jìn)化的角度來看，包括基因組失穩(wěn)、抵抗細(xì)胞死亡、逃避生長(zhǎng)抑制、持續(xù)增殖信號(hào)及無限復(fù)制能力等五大特征，是癌癥早期進(jìn)化用以規(guī)避自身抑癌基因及鄰近正常體細(xì)胞監(jiān)視、初步建立癌細(xì)胞克隆所需要的生存技能；而促進(jìn)血管生成、逃避免疫清除、腫瘤促炎作用及微生物多態(tài)性等特征，則是癌癥從單純克隆到建立腫瘤微環(huán)境過程中通過進(jìn)化獲得的技能；激活侵潤(rùn)和轉(zhuǎn)移及細(xì)胞衰老等特征則是與癌癥轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的進(jìn)化標(biāo)志。能量代謝重塑、解鎖表型可塑性及表觀遺傳重塑等特征則貫穿癌癥進(jìn)化全過程。正如生物進(jìn)化論所述，癌癥進(jìn)化也是腫瘤起始細(xì)胞改變自身獲得更強(qiáng)生存技能的學(xué)習(xí)之旅。

因此，目前的抗癌策略也是圍繞對(duì)抗癌癥進(jìn)化獲得生存技能展開，例如傳統(tǒng)的放化療策略和靶向藥物PAPR抑制劑，是圍繞基因組失穩(wěn)特征，選擇性促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡；抗血管生成藥物主要是阻斷腫瘤獲取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以達(dá)到“餓死”癌細(xì)胞目的；包括EGFR抑制劑在內(nèi)的一系列信號(hào)通路抑制劑，均是為了阻斷癌癥獲得無限增殖能力。此外，如今最知名的癌癥免疫治療策略，如PD-L1抑制劑（即人們常說的“O”藥、“K”藥）主要是阻斷腫瘤免疫逃逸機(jī)制，提高機(jī)體免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷效果。然而，目前這些治療策略或多或少存在靶向性差、響應(yīng)率低及易耐藥等難題，這也說明治療過程中腫瘤細(xì)胞會(huì)進(jìn)化出新技能以適應(yīng)更加艱難的治療環(huán)境。

從生物進(jìn)化本質(zhì)來看，癌癥被認(rèn)為是多細(xì)胞生物如人類高度分化細(xì)胞出現(xiàn)的返祖現(xiàn)象，即獲得單細(xì)胞生物具備的無限增殖能力。從癌癥進(jìn)化的角度來看，如何在進(jìn)化早期提高對(duì)癌前病變細(xì)胞的監(jiān)測(cè)及清除，可能是根治腫瘤最好的突破口，也是目前開發(fā)癌癥早篩策略的立足之本。在此方面，正常體細(xì)胞與腫瘤起始細(xì)胞的“兄弟之爭(zhēng)”是決定癌癥進(jìn)化的關(guān)鍵事件，如何增強(qiáng)正常細(xì)胞的增殖能力是癌癥早期防御的關(guān)鍵，也是目前科學(xué)家在預(yù)防早癌中大力推進(jìn)的研究方向。然而，現(xiàn)實(shí)卻有不良飲食、酒精、壓力、衰老等諸多環(huán)境因素，通過損傷上皮組織、削弱其監(jiān)視和清除早期克隆的能力，導(dǎo)致腫瘤更易發(fā)生發(fā)展。另一方面，考慮到癌細(xì)胞本是機(jī)體的一部分，如果能夠在實(shí)現(xiàn)共存的條件下阻滯其進(jìn)化轉(zhuǎn)移，也可能是治療癌癥的一種策略。如果癌癥進(jìn)化不可避免，那么減緩其進(jìn)化速率，讓癌癥成為一種慢性病，與生物體一起衰老，也不失為一種較好的思考及應(yīng)對(duì)策略。

（致謝：本文相關(guān)研究受到科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃2020YFA0803200項(xiàng)目支持，韓毅對(duì)插圖繪制提供了幫助。）

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關(guān)鍵詞：癌癥 進(jìn)化 生存競(jìng)爭(zhēng) 免疫逃逸 靶向治療 ■