2 型糖尿病患者二線用藥偏好研究：基于離散選擇實(shí)驗(yàn)

劉志剛，劉世蒙，鄭呂云，薛文靜，曹晨晨，劉靜*，陳英耀*

1.571199 海南省?？谑校Ｄ厢t(yī)學(xué)院管理學(xué)院

2.570102 海南省?？谑?，海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院

3.200032 上海市，復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

我國(guó)糖尿病患者數(shù)量位居世界第一［1］，且患病率逐年遞增［2］，其中2 型糖尿?。═2DM）占糖尿病患病總數(shù)的90%以上［3］。有效控制血糖、預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生是目前糖尿病疾病管理的主要原則之一［4］。美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)頒布的《2022 年糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)》和《中國(guó)老年2 型糖尿病防治臨床指南（2022 年版）》在推薦二甲雙胍為一線降糖藥物的同時(shí)，均強(qiáng)調(diào)“以患者為中心”，根據(jù)患者的臨床特征及其偏好選擇適當(dāng)?shù)慕笛撬幬镏委煟?-6］。隨著“以患者為中心”的糖尿病管理策略的不斷完善［7-8］，臨床治療過(guò)程中獲取患者的體驗(yàn)、見(jiàn)解以及偏好等數(shù)據(jù)，并將其有效地融入到患者的治療和管理方案之中愈來(lái)愈得到重視［9-10］。有學(xué)者通過(guò)實(shí)證研究對(duì)T2DM 患者二線降糖藥物偏好進(jìn)行測(cè)量，在所納入的4 個(gè)屬性（管理方式、每月支付藥物費(fèi)用、空腹血糖控制效果、低血糖事件發(fā)生的頻率）中，低血糖事件發(fā)生頻率對(duì)藥物選擇的影響最大，而其他偏好的證據(jù)還相對(duì)匱乏［11］。離散選擇實(shí)驗(yàn)（DCE）是一種用來(lái)測(cè)量偏好的定量研究方法，目前已成為衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)和目標(biāo)人群偏好分析中的一種常用工具［12-13］?；诖耍狙芯坷肈CE 方法測(cè)量T2DM 患者二線降糖藥物的選擇偏好，以期在“以患者為中心”的T2DM 醫(yī)患共同決策中提供更多的偏好證據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

研究采用多階段分層隨機(jī)抽樣的方式開(kāi)展調(diào)查，于2021 年10 月—2022 年1 月開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)調(diào)研。首先，基于地理位置和經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平選取海南省和山西省；其次在2 個(gè)省隨機(jī)選取2 個(gè)城市；然后在選取的每個(gè)城市中再分別隨機(jī)選擇1 所三級(jí)醫(yī)院、1 所二級(jí)醫(yī)院、2 家基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)，對(duì)前來(lái)就診的門(mén)診和住院患者進(jìn)行整群調(diào)查。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18 歲，并已被醫(yī)療機(jī)構(gòu)確診為T(mén)2DM 的門(mén)診和住院患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：未接受降糖藥物治療的T2DM 患者。該研究遵循《赫爾辛基宣言》的倫理原則，獲得復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院倫理審查委員會(huì)的批準(zhǔn)（No.IRB#2021-07-0911），患者均知情同意。

1.2 研究方法

研究主要通過(guò)DCE 測(cè)量T2DM 患者用藥偏好。

1.2.1 DCE 的理論基礎(chǔ)：（1）各選項(xiàng)可通過(guò)若干屬性（血糖控制效果、發(fā)生低血糖事件及胃腸道不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)等）進(jìn)行解釋?zhuān)唬?）被調(diào)查者的偏好價(jià)值取決于這些屬性的水平；（3）被調(diào)查者是基于潛在的效用函數(shù)（效用最大化）進(jìn)行選擇的［14］?；谝陨侠碚摷僭O(shè)，被調(diào)查者從用藥方案中獲得的效用值可用以下公式表達(dá)：

其中， Uji為i 個(gè)糖尿病治療相關(guān)屬性（X1ji… Xmji）的函數(shù)，εji為殘差項(xiàng)?；谔囟ǖ慕y(tǒng)計(jì)分析模型，可以得出以上方程的系數(shù)值（β0...βm，β0為常數(shù)項(xiàng)），這些系數(shù)代表著不同屬性水平發(fā)生變化時(shí)所帶來(lái)的邊際效用的改變。

1.2.2 確定患者偏好屬性及水平：使用PubMed、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)等中、英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索在T2DM 領(lǐng)域發(fā)表的所有相關(guān)偏好研究［15-21］和指南［3，22-23］，并生成一個(gè)屬性的初始列表。為了進(jìn)一步完善屬性列表并確定可能的水平，邀請(qǐng)?zhí)悄虿∨R床工作十年以上的10 名臨床醫(yī)生進(jìn)行了焦點(diǎn)小組討論，其中，男6 名（60.0%）、女4 名（40.0%），中級(jí)職稱(chēng)4 名（40.0%）、副高級(jí)職稱(chēng)3 名（30.0%）、高級(jí)職稱(chēng)3 名（30.0%），本科3 名（30.0%）、碩士研究生5 名（50.0%）、博士研究生2 名（20.0%）。在焦點(diǎn)小組討論期間，臨床醫(yī)生要討論基于文獻(xiàn)綜述開(kāi)發(fā)的9個(gè)屬性的初始列表，并提供額外的屬性，以便可能被納入最終的屬性列表。最后確定11 個(gè)降糖藥物屬性，包括血糖控制效果、低血糖事件、服藥方式、給藥頻率、自付費(fèi)用/月、胃腸道不良反應(yīng)、心血管健康、尿路感染和生殖器感染不良反應(yīng)、半年內(nèi)體重變化、水腫和骨折等。2021 年3—6 月課題組在海南省儋州市進(jìn)行了預(yù)試驗(yàn)，通過(guò)對(duì)8 例臨床醫(yī)生和10 名T2DM 患者進(jìn)行深度訪談和調(diào)研，進(jìn)一步了解T2DM 患者在選擇降血糖藥物時(shí)的重要屬性，最終確定7 個(gè)屬性及水平，見(jiàn)表1。

表1 DCE 屬性及水平Table 1 Attributes and levels of DCE

1.2.3 確定樣本量：采用拇指法則計(jì)算DCE 主效應(yīng)模型所需的最小樣本量，即N＞500c/（t×a）［24］。其中500 為固定變量，c 為任意屬性中最大的水平數(shù)，t 為每一問(wèn)卷DCE 問(wèn)題的數(shù)量，a 指每個(gè)DCE 問(wèn)題包含的選項(xiàng)個(gè)數(shù)。本研究中c=6，t=6，a=2，最小樣本量為250。

1.2.4 問(wèn)卷設(shè)計(jì)：本研究調(diào)查問(wèn)卷共由三部分組成，第一部分為研究對(duì)象的個(gè)人基本信息，第二部分為研究對(duì)象疾病治療相關(guān)信息，第三部分為選擇偏好問(wèn)題（DCE）。DCE 共納入7 個(gè)屬性，其中有2 個(gè)屬性包含2 個(gè)水平，有4 個(gè)屬性包含4 個(gè)水平，有1 個(gè)屬性包含6 個(gè)水平，因此可以組成22×44×7=7 168 種組合。利用SAS 9.4 軟件采用高效設(shè)計(jì)（D-efficiency）生成48 組選擇方案，為進(jìn)一步減輕患者的問(wèn)卷填寫(xiě)負(fù)擔(dān)，將其平均分配到8個(gè)版本中。研究對(duì)象對(duì)2 種假設(shè)藥物替代品選擇，并描述7 個(gè)特征（血糖控制效果、發(fā)生低血糖事件的風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)、半年內(nèi)體重變化、能否保護(hù)心血管、服藥方式、自付費(fèi)用/月）。在調(diào)查質(zhì)量控制方面，進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，即通過(guò)設(shè)置一組具有“明顯優(yōu)勢(shì)選項(xiàng)”的DCE 問(wèn)題來(lái)區(qū)分有效數(shù)據(jù)和無(wú)效數(shù)據(jù)（藥物1 優(yōu)于藥物2，若患者選擇藥物2，則視為無(wú)效數(shù)據(jù)）。最終每例患者完成7 個(gè)DCE 選擇集，表2 為一個(gè)離散選擇問(wèn)題示例。問(wèn)卷初步完成后，課題組對(duì)問(wèn)卷進(jìn)行了兩次重測(cè)。第一次對(duì)30 例T2DM 患者進(jìn)行了預(yù)調(diào)查，以檢驗(yàn)問(wèn)卷的可理解性、可接受性和可操作性，對(duì)問(wèn)卷的語(yǔ)言和問(wèn)題表述進(jìn)行了部分修改和微調(diào)。之后，選用同一批人員進(jìn)行第二次重復(fù)測(cè)量，逐步提高問(wèn)卷的信效度。為保證問(wèn)卷質(zhì)量，課題組在規(guī)范調(diào)研步驟的基礎(chǔ)上，嚴(yán)把調(diào)研問(wèn)卷質(zhì)量，問(wèn)卷均由調(diào)研人員面對(duì)面現(xiàn)場(chǎng)交流溝通完成，以減少誤差，提高問(wèn)卷質(zhì)量。

表2 離散選擇問(wèn)題示例Table 2 Examples of discrete choice problems

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 16.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用混合Logit回歸模型量化T2DM 患者對(duì)二線降糖藥物相關(guān)屬性偏好程度，回歸系數(shù)反映該因素影響T2DM 患者對(duì)二線降糖藥物各屬性水平偏好的方向和大小。支付意愿（willingness to pay，WTP）反映不同屬性水平變動(dòng)后患者愿意支付或獲得補(bǔ)償?shù)呢泿胖怠?/p>

2 結(jié)果

2.1 調(diào)查對(duì)象基本情況

本次調(diào)查共收集問(wèn)卷1 443 份，其中無(wú)效問(wèn)卷15 份，40 名被調(diào)查者未通過(guò)DCE 一致性檢驗(yàn)，納入有效問(wèn)卷1 388 份，問(wèn)卷有效率為96.2%。調(diào)查對(duì)象中男712 名（51.3%）、女676 名（48.7%），平均年齡（61.9±11.8）歲，城鎮(zhèn)979 名（70.5%）、農(nóng)村409 名（29.5%），BMI 為（23.46±3.25）kg/m2，873 名（62.9%）確診時(shí)長(zhǎng)達(dá)5年以上。在疾病治療方面，超過(guò)一半（61.4%）被調(diào)查者正在服用兩種及以上降糖藥，86.2%的被調(diào)查者更偏好口服藥；53.2%被調(diào)查者目前僅口服用藥，27.5%同時(shí)接受口服+注射/打針?biāo)幬镏委煟?0.0%僅接受注射/打針治療，9.3%未服藥。52.1%的被調(diào)查者自付費(fèi)用/月在200 元以下，見(jiàn)表3。

表3 調(diào)查對(duì)象個(gè)人基本信息和疾病治療相關(guān)信息（n=1 388）Table 3 Basic personal information and treatment-related information of respondents

2.2 T2DM 患者二線用藥偏好

研究進(jìn)行了混合Logit 模型及條件Logit 模型分析，并分別計(jì)算了兩個(gè)模型的赤池信息量準(zhǔn)則（AIC）和貝葉斯信息準(zhǔn)則（BIC）以評(píng)估模型的擬合優(yōu)度，混合Logit模型的AIC 和BIC 分別為8 989.228，9 220.843，條件Logit 模型的AIC 和BIC 分別為9 441.680，9 557.488。根據(jù)回歸模型選擇原理，AIC 與BIC 越小則回歸模型的擬合優(yōu)度越好，因此混合Logit 模型擬合度更優(yōu)。7 個(gè)屬性的偏好結(jié)果均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），偏好選擇自付費(fèi)用/月為 0 元、血糖降低幅度為2.5%、無(wú)低血糖事件風(fēng)險(xiǎn)、能保護(hù)心血管、無(wú)胃腸道不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)、服藥方式為口服和半年內(nèi)體重變化降低的二線降糖藥物。血糖降低幅度為2.5%對(duì)T2DM 患者帶來(lái)的效用最高（β=1.567），無(wú)胃腸道不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)和無(wú)低血糖事件的風(fēng)險(xiǎn)所帶來(lái)的效用相當(dāng)，分別在7 個(gè)屬性中位列第二（β=1.402）和第三（β=1.326），能保護(hù)心血管所帶來(lái)的效用排第四（β=1.062），服藥方式為口服（β=0.693）和半年內(nèi)體重降低2 000 g（β=0.369）對(duì)用藥偏好帶來(lái)的影響較低，見(jiàn)表4。

2.3 T2DM 患者WTP 分析

通過(guò)計(jì)算WTP，獲取T2DM 患者對(duì)用藥屬性的貨幣價(jià)值評(píng)估，即T2DM 患者為改善藥物治療的相關(guān)特性而愿意支付的價(jià)格。結(jié)果顯示，T2DM 患者支付意愿較高的3 個(gè)屬性依次為血糖控制效果、發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)生低血糖事件的風(fēng)險(xiǎn)，排在最后兩位的分別是服藥方式和半年內(nèi)體重變化。當(dāng)血糖降低幅度由0.5%升高為2.5%時(shí)，T2DM 患者每月愿意支付411.16 元。當(dāng)發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)由較高換為無(wú)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，T2DM 患者每月愿意支付368.03 元。當(dāng)發(fā)生低血糖事件的風(fēng)險(xiǎn)由較高換為無(wú)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，T2DM 患者每月愿意支付347.97 元。當(dāng)半年內(nèi)體重變化由增加3 000 g 轉(zhuǎn)換為降低2 000 g 時(shí)，T2DM 患者每月僅愿意支付96.78 元（表4）。

3 討論

了解患者對(duì)藥物屬性選擇偏好能更好地指導(dǎo)“以患者為中心”的臨床決策［25］，本研究測(cè)量T2DM 患者降糖藥物選擇偏好，對(duì)疾病診治具有重要的價(jià)值和意義。研究結(jié)果與項(xiàng)目組針對(duì)全國(guó)總樣本人群分析的偏好結(jié)果具有良好的一致性［26］。

3.1 血糖控制效果對(duì)T2DM 患者二線用藥偏好具有顯著影響

研究發(fā)現(xiàn)T2DM 患者在選擇二線降糖藥物時(shí)，血糖控制效果在所有屬性中排名第一。為了能夠獲得更強(qiáng)的血糖控制效果，T2DM 患者每月愿意支付411.16 元，這與LIU 等［27］學(xué)者的研究結(jié)果一致。一項(xiàng)多國(guó)訪談研究顯示，T2DM 患者認(rèn)為血糖控制效果是最重要的治療相關(guān)屬性之一［28］。血糖控制效果是T2DM 患者選擇藥物的主要因素［29］，在實(shí)踐中，T2DM 患者可能會(huì)在更理想的血糖控制效果與避免短期的不便之間進(jìn)行權(quán)衡［30］。例如，T2DM 患者在了解發(fā)生低血糖事件風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)下，選擇血糖控制效果強(qiáng)的藥物。這是基于T2DM 患者視角的一個(gè)重要屬性，因此，在臨床實(shí)踐中，鼓勵(lì)醫(yī)療保健提供者考慮患者偏好和健康狀況，以達(dá)到最佳血糖控制效果。

3.2 發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)生低血糖事件的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)T2DM 患者二線用藥偏好具有較大影響

發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)對(duì)T2DM 患者二線用藥偏好具有較大影響，24.0%的T2DM 患者在服藥過(guò)程中發(fā)生過(guò)胃腸道不良反應(yīng)，對(duì)胃腸不良反應(yīng)存在恐懼心理。在用藥選擇過(guò)程中，可能放棄血糖控制效果較強(qiáng)的藥物，而選擇不發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的藥物。日本的一項(xiàng)研究證明，T2DM 患者選擇降糖藥物時(shí)，胃腸道不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)是影響其決策的重要因素之一［31］。在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，T2DM 患者對(duì)藥物的使用不當(dāng)也是胃腸道不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的原因，例如，患者隨意增加藥物劑量；或在未進(jìn)食、進(jìn)食量少、延遲進(jìn)食或出現(xiàn)嘔吐、腹瀉等情況下，患者仍按原劑量服用降糖藥物或注射胰島素；或使用降糖藥物后未及時(shí)進(jìn)食等。在本研究中部分T2DM 患者選擇了胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高的治療方案，這可能是由于該治療方案在其他方面具有更好的特性，如血糖的控制效果更佳。

相對(duì)于其他屬性，發(fā)生低血糖事件的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)患者的二線用藥偏好同樣具有較大影響，這與GóMEZPERALTA 等［32］通過(guò)定量分析糖尿病患者對(duì)藥物治療糖尿病的偏好研究結(jié)果較為一致。有研究表明，T2DM患者將不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)視為最重要的因素［33］。部分T2DM 患者恐懼低血糖事件，并對(duì)藥物的感知需求和最終選擇產(chǎn)生影響［34］。從T2DM 患者的角度來(lái)看，護(hù)理計(jì)劃的有效性是最重要的，避免嚴(yán)重低血糖對(duì)偏好的影響最大［35］。為了管控糖尿病患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，需制定個(gè)體化的血糖控制目標(biāo)、加強(qiáng)T2DM 患者的健康教育、督促患者進(jìn)行自我血糖監(jiān)測(cè)、選擇合理的降糖藥物和治療方案等［36］。

3.3 是否保護(hù)心血管和服藥方式是T2DM 患者選擇二線用藥時(shí)考慮的主要因素

本研究中，分別有17.7%和10.2%的T2DM 患者曾被確診為冠心病和心力衰竭。心血管疾病是T2DM 的主要并發(fā)癥和致死原因，嚴(yán)重威脅糖尿病患者的生存［37］。心血管風(fēng)險(xiǎn)在抗糖尿病藥物的決策中可能發(fā)揮更大的作用，盡管糖尿病患者本身就具有心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加，但使用降糖藥物通常與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)［19］。日本的一項(xiàng)DCE 研究證明，在T2DM 患者用藥偏好的研究中，降低心血管風(fēng)險(xiǎn)是T2DM 患者選擇藥物的關(guān)鍵因素之一［29］。

研究表明，86.2% T2DM 患者更傾向于口服降糖藥，這與SHUBROOK 等［38］學(xué)者的研究結(jié)果一致。由于T2DM 治療是需要長(zhǎng)期服藥，因此使用更方便的給藥途徑是提高T2DM 患者服藥依從性的主要考慮因素。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，部分患者對(duì)注射/打針持有抗拒態(tài)度，更青睞口服用藥，認(rèn)為其更為方便。因此，大多數(shù)T2DM 患者偏好于選擇可隨時(shí)服用、方便攜帶的口服藥。

3.4 半年內(nèi)體重變化對(duì)T2DM 患者二線用藥偏好影響程度較低

半年內(nèi)體重變化是影響程度較低的屬性，這與以往的部分研究結(jié)果不一致，有研究證明，“體重變化”的一個(gè)重要因素在T2DM 患者治療偏好中排名第二，體重增加可能與T2DM 患者的期望相沖突（并影響藥物依從性），并使T2DM 的管理復(fù)雜化［34，38］。這可能是因?yàn)楸狙芯恐刑峁┑膶傩裕ㄑ强刂菩Ч軓?qiáng)和無(wú)胃腸道不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)）與其他研究中提供的屬性（例如，輕微低血糖事件的頻率，血紅蛋白水平，短暫的惡心，距離近）相比，是T2DM 患者更關(guān)心的。在調(diào)查中，大部分T2DM 患者并不關(guān)注半年內(nèi)體重增加的影響，這可能是因?yàn)槲匆庾R(shí)到超重對(duì)血糖控制和其他糖尿病合并癥（如心血管風(fēng)險(xiǎn)）的后果［39］。超重是導(dǎo)致和加重T2DM 患者病情的主要因素［40］，超重嚴(yán)重影響患者血糖血脂等代謝指標(biāo)的控制，因此，控制體重成為治療糖尿病的手段之一［41］。而本研究中大約一半的T2DM 患者（43.2%）超重（BMI ≥24.0 kg/m2），少部分患者（5.6%）偏瘦（BMI ≤18.5 kg/m2）。一般來(lái)說(shuō)，由于大多數(shù)降糖藥物會(huì)增加體重，T2DM 患者會(huì)更加重視體重的變化及控制體重，作為有效糖尿病管理的一部分，以實(shí)現(xiàn)最佳血糖控制。

綜上，T2DM 患者在選擇二線降糖藥物時(shí)，更看重血糖控制效果，胃腸道不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)和低血糖事件風(fēng)險(xiǎn)，半年內(nèi)體重變化對(duì)患者的藥物選擇偏好影響較低。這些研究結(jié)果進(jìn)一步更新了T2DM 患者用藥偏好證據(jù)，可以指導(dǎo)臨床醫(yī)生診療決策，提高患者依從性和生活質(zhì)量，研究結(jié)果具有較強(qiáng)的指導(dǎo)意義。但由于納入研究的樣本僅為海南省和山西省的患者，研究結(jié)論進(jìn)行外推時(shí)需考慮到地域因素的影響。同時(shí)，由于篇幅有限，本研究未能進(jìn)一步展開(kāi)不同亞組偏好的分析。

作者貢獻(xiàn)：劉志剛主要負(fù)責(zé)文章設(shè)計(jì)、論文撰寫(xiě)；劉世蒙主要負(fù)責(zé)調(diào)查問(wèn)卷設(shè)計(jì)、論文修訂與審閱；鄭呂云、薛文靜、曹晨晨主要負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集和調(diào)研；劉靜指導(dǎo)論文撰寫(xiě)、論文修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)；陳英耀負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章知識(shí)性?xún)?nèi)容進(jìn)行審閱，提供國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目支持，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)；所有作者確認(rèn)了論文最終稿。

本文無(wú)利益沖突。