心臟淀粉樣變性與心房顫動的關(guān)系及發(fā)病機制的研究進展

吳博 賴珩莉 沈國旺 陳震寰 劉源

1南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院（南昌 330000）；2江西省人民醫(yī)院（南昌醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院）（南昌 330000）

心臟淀粉樣變性（cardiac amyloidosis，CA）是一種限制性疾病，主要由免疫球蛋白輕鏈（lightchain proteins，AL）或轉(zhuǎn)甲狀腺素（transthyretin，ATTR）蛋白引起的心內(nèi)淀粉樣沉積所致［1］。AF是CA患者最常見的心律失常，可誘發(fā)腦卒中、老年癡呆、心力衰竭等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至危及生命［2］。心肌淀粉樣蛋白沉積會使心臟結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，使CA 發(fā)生AF 的風(fēng)險顯著升高，然而其發(fā)病機制仍不明確。因此，探討CA 患者AF 發(fā)生的危險因素，進行早期干預(yù)，對改善患者預(yù)后有重要意義。本文將就CA 與AF 的關(guān)系及引發(fā)AF 的可能機制的研究以及治療展開綜述。

1 心臟淀粉樣變與心房顫動的關(guān)系

1.1 CA 與AF 發(fā)生的關(guān)系 CA 與AF 的高發(fā)生率相關(guān)，研究［3］報告的總患病率從15% ～ 88%不等，這取決于所檢查的CA 亞型以及隊列規(guī)模。一項納入133 例主要的CA 亞型患者研究中AF 的總患病率為48%，與社區(qū)中估計的1% ～ 2%的房顫患病率相比顯著升高［1］。因此，CA 與AF 的發(fā)生率增加明顯相關(guān)。

1.2 CA 與AF 血栓栓塞的關(guān)系 CA 與血栓栓塞的風(fēng)險增加明顯相關(guān)，AF 的存在則增加了該風(fēng)險，然而CHA2DS2-VASc 評分對這類患者的風(fēng)險預(yù)測有限［4］。研究［5］也發(fā)現(xiàn)CA 合并AF 患者盡管CHA2DS2-VASc 評分較低，但血栓栓塞發(fā)生顯著升高。因此，早期進行抗凝治療可能降低CA 中AF 患者的血栓栓塞風(fēng)險。

2 心臟淀粉樣變引起心房顫動的可能機制

CA 患者AF 發(fā)生涉及多種病理機制，而心房電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)是AF 發(fā)生、發(fā)展的重要基礎(chǔ)。CA 是由心肌細(xì)胞外的淀粉樣蛋白錯誤折疊導(dǎo)致，這種錯誤蛋白的沉積可能導(dǎo)致CA 患者由于血流動力學(xué)改變、心室壁應(yīng)激增加、心房淀粉樣沉積及自主神經(jīng)功能障礙等機制促進心房電-結(jié)構(gòu)重構(gòu)而誘發(fā)AF。

2.1 血流動力學(xué)改變

2.1.1 心房后負(fù)荷增加 淀粉樣沉積可通過直接心房、心室淀粉樣浸潤導(dǎo)致電機械功能障礙，致使左心室充盈壓力增加引起左心房后負(fù)荷升高，并導(dǎo)致LA 增大和重構(gòu)而誘發(fā)AF。這在關(guān)于對起搏操縱房室間隔的研究中得到證實，通過增加心房后負(fù)荷可以誘發(fā)AF［6］。另有研究［7］也表明，心房不應(yīng)期的縮短會促進AF 的維持和發(fā)展。這都提示增加心房后負(fù)荷可能是促進AF 潛在機制之一。此外，心室淀粉樣纖維的浸潤所引起的重度心室僵硬和順應(yīng)性變差導(dǎo)致左室舒張末期壓升高而產(chǎn)生心房壓力負(fù)荷增加，這些因素都會加劇AF 的發(fā)生［8］。因此，心房后負(fù)荷的急劇增加，可能成為誘發(fā)AF 的因素之一。

2.1.2 心房前負(fù)荷增加 CA 常表現(xiàn)為心臟舒張性功能不全，其也可通過增加心房前負(fù)荷而增加心房壁壓力致使心房體積增大，從而提高AF 的發(fā)生率。有研究［9］表明，相比于存在左心疾病和AF的患者，竇性心律的患者通常具有低于左室舒張末期壓的肺靜脈壓力。在與AF 相關(guān)的舒張功能不全的超聲心動圖模式中，E 波峰值的增加與AF風(fēng)險的增加是一致相關(guān)的［10］。從生理學(xué)角度看，前負(fù)荷增加將增加施加在心房細(xì)胞上的拉伸作用，這也可能引起AF［6］。此外，當(dāng)心律失常發(fā)生時，心房會分泌心鈉素（atrial natriuretic peptide，ANP）來降低外周血管阻力及容量負(fù)荷，進而減輕前負(fù)荷以保護心房免受血流動力學(xué)負(fù)荷增加的影響，這說明心房前負(fù)荷的增加可能導(dǎo)致AF 發(fā)生。

2.2 心房壁應(yīng)激增加

2.2.1 心房擴大 LA擴大對AF發(fā)生風(fēng)險的臨床意義已被充分證實，而心室淀粉樣沉積產(chǎn)生的限制性生理可導(dǎo)致LA 增大和AF 的進一步底物形成。關(guān)于多小波假設(shè)的研究［11］指出，LA 擴大可提升了適應(yīng)多小波再入的能力而增加AF 發(fā)生的概率。當(dāng)左室舒張末期壓力升高時，LA 擴大被認(rèn)為是激活各種信號的重要介質(zhì)，并導(dǎo)致AF 發(fā)生時的心房結(jié)構(gòu)重塑［12］。因此，心房擴大被認(rèn)為是AF 發(fā)展的一個重要預(yù)測因素。然而，多數(shù)AF 患者LA 表現(xiàn)為增大，但也有部分AF 患者LA 大小正常。有研究［13］提出，在約一半左心房容積指數(shù)正常受試者中有LA 功能障礙，這表明LA 機械功能障礙可能先于LA 擴大。因此，除了觀察LA 擴大之外，評估LA 功能也可能為AF 患者評估提供重要信息。

2.2.2 神經(jīng)體液激活 淀粉樣蛋白可在心房沉積，干擾心肌細(xì)胞的傳導(dǎo)和收縮，而有研究報道ANP原纖維也會引起心房細(xì)胞的細(xì)胞毒性和電生理作用促進心律失常的易感性，兩者相互作用可引起心房結(jié)構(gòu)永久性的改變，這都可能導(dǎo)致AF 的發(fā)生［14-15］。這提示ANP 原纖維是導(dǎo)致心房淀粉樣沉積繼而誘發(fā)AF 的因素之一，能夠降解ANP 淀粉樣蛋白并誘導(dǎo)其再吸收的治療方法可能成為未來研究方向。此外，心房纖維化在CA 的AF 發(fā)生中可能也起重要作用，而血管緊張素系統(tǒng)是纖維化發(fā)生的分子機制之一［16］。目前研究［17］表明血管緊張素Ⅱ會促進心房成纖維細(xì)胞的增殖而導(dǎo)致心房纖維化，而使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）可以降低纖維化程度和AF 風(fēng)險，這表明ACEI 或血管緊張素受體阻滯劑可能在預(yù)防新發(fā)AF 具有益處。因此，心肌淀粉樣蛋白的沉積可能與ANP 及血管緊張素系統(tǒng)等相互作用導(dǎo)致心肌神經(jīng)體液的激活，加速心房電-結(jié)構(gòu)重構(gòu)而發(fā)生AF。

2.3 心房淀粉樣沉積 淀粉樣變性可影響心房并導(dǎo)致LA 的結(jié)構(gòu)和功能改變。淀粉樣蛋白在心肌和傳導(dǎo)系統(tǒng)中浸潤，引起電生理改變和心臟信號傳遞中斷繼而導(dǎo)致去極化異常，因此使LA 成為AF 的基質(zhì)。一項研究［18］也表明病理性心房淀粉樣蛋白浸潤與AF 呈正相關(guān)。此外，也有研究［19-20］發(fā)現(xiàn)AF 在CA 患者中可能會調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白沉積量，而并非淀粉樣蛋白形成的啟動因子，因此淀粉樣蛋白不僅增加了發(fā)生AF 的風(fēng)險，而且AF 反之還會增加淀粉樣蛋白的沉積導(dǎo)致兩者相互作用形成惡性循環(huán)。

2.4 機械性改變 心肌淀粉樣蛋白沉積和浸潤可引起心房和心室壁增厚、松弛受損，心房心室等限制性充盈導(dǎo)致的機械性改變也有助于提高CA 中AF 的發(fā)生率。研究［21］表明，心肌變形的減少是CA 的早期標(biāo)志，斑點追蹤超聲心動圖上證明了LA 應(yīng)變的減少，因此它可以作為AF 的預(yù)測因子。LOHRMANN 等［22］在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，對92 例患有AL 淀粉樣變性的患者采用斑點追蹤超聲心動圖進行大劑量馬法蘭和自體干細(xì)胞移植，提示AF 發(fā)生的概率與左心房儲備應(yīng)變（left atrial strain reserve，LAsr）降低有關(guān)。LAsr 識別AF更具優(yōu)勢，因此它被確定為新發(fā)AF 的潛在預(yù)測因子。心房淀粉樣蛋白的LA 沉積會導(dǎo)致心房力學(xué)受損，這點在與其他左心室肥厚病因相比的CA 患者的LA 應(yīng)變分析中明顯減少現(xiàn)象中得到證實［23］。淀粉樣纖維的心室浸潤會導(dǎo)致心室僵硬和順應(yīng)性差，即使在沒有明顯癥狀性心衰的情況下，也會使舒張期左室功能不全及充盈壓力增加而導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，降低心房應(yīng)變致使AF 的發(fā)生。

2.5 自主神經(jīng)功能障礙 交感神經(jīng)功能障礙常見于器質(zhì)性心臟病以及急性狀態(tài)，這與較高的AF發(fā)生相關(guān)，而迷走神經(jīng)在AF 發(fā)生中占主導(dǎo)地位［24］。因而心率調(diào)節(jié)的降低與新發(fā)AF 的風(fēng)險增加相關(guān)。AF 的起始和維持一直被認(rèn)為與心臟自主神經(jīng)功能異常有關(guān)，有研究［25］表明在發(fā)生在陣發(fā)性AF 之前通常存在自主神經(jīng)系統(tǒng)波動。也有研究［26］發(fā)現(xiàn)減少心肌自主輸入是防止AF 復(fù)發(fā)的干預(yù)措施。而如今這種干預(yù)措施作用愈發(fā)明顯。WHITE 等［27］研究也表明通過肺靜脈隔離或抗心律失常藥物降低迷走神經(jīng)的輸入可能是自主神經(jīng)系統(tǒng)能夠成功減少AF 復(fù)發(fā)的原因。在CA 患者中，舒張性心臟功能不全誘發(fā)心臟泵功能的惡化繼而導(dǎo)致心臟缺血，這可能使自主神經(jīng)調(diào)節(jié)紊亂而導(dǎo)致AF 的發(fā)生。

3 心臟淀粉樣變的心房顫動的治療

CA 患者AF 的血栓栓塞風(fēng)險很高，CHA?DS?-VASc 指導(dǎo)抗凝作用有限，大量研究雖已證實華法林可以降低AF 患者中風(fēng)風(fēng)險，而CA 患者使用新型口服抗凝藥時預(yù)后可能更好［28-29］。CA 患者對AF 心室率控制劑的耐受性較差，而心肌病排除了多數(shù)藥物，使胺碘酮成為首選的抗心律失常藥物［30］。直流電轉(zhuǎn)復(fù)在恢復(fù)CA 患者竇性心律方面的有效性與一般人群相當(dāng)，然而術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生率可能更高。最后，導(dǎo)管消融治療CA 患者AF 的實驗數(shù)據(jù)是有限的。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，CA 與較高的AF 患病率相關(guān)，而且CA 中AF 發(fā)生機制復(fù)雜多樣，CA 可能通過血流動力學(xué)改變、心房壁應(yīng)激增加、心房淀粉樣沉積和自主神經(jīng)功能障礙等促進心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，為AF 提供了心律失常的基礎(chǔ)。此外，CA 增強了AF 的血栓栓塞風(fēng)險，這給CA 患者的AF 管理帶來了顯著的復(fù)雜性。因此本文總結(jié)了CA 與AF 的關(guān)系與可能發(fā)病機制及治療，這些因素可能導(dǎo)致患者在疾病治療過程中死亡風(fēng)險增加，為了更有效治療此類患者，還需更進一步的研究來探索CA 與AF 的發(fā)病機制以指導(dǎo)臨床治療。

【Author contributions】WU Bo，SHEN Guowang，LIU Yuan collated data and WU Bo writed this article，CHEN Zhenhuan designd studies and LAI Hengli revised this article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.