卵巢未成熟畸胎瘤后生長(zhǎng)性畸胎瘤綜合征一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

萬桃，俞萍源，楊永秀

生長(zhǎng)性畸胎瘤綜合征（growing teratoma syndrome，GTS）于1982 年由Logothetis 等首次提出，用于描述未成熟畸胎瘤（immature teratoma，IMT）或混合性生殖細(xì)胞腫瘤術(shù)后給予適當(dāng)?shù)妮o助化療，腫瘤標(biāo)志物恢復(fù)正常后，體內(nèi)發(fā)現(xiàn)成熟畸胎瘤的現(xiàn)象[1]。GTS 診斷時(shí)的中位年齡為15.5～22.0 歲，腫塊位置常見于腹膜后、睪丸和卵巢，但在肺、縱隔、淋巴結(jié)、腸系膜、網(wǎng)膜、肝臟、膀胱、骶骨和松果體中也有描述[2]。卵巢GTS 發(fā)病率低，缺乏大樣本研究，發(fā)病機(jī)制尚不明確，對(duì)其自然病程和治療管理報(bào)道較少?，F(xiàn)報(bào)告蘭州大學(xué)第一醫(yī)院（我院）1 例IMT 患者綜合治療后隨訪期間發(fā)生GTS 的病例。

1 病例報(bào)告

患者 女，34 歲，孕2 產(chǎn)1。主因卵巢IMT 術(shù)后7 年，發(fā)現(xiàn)盆腔腫物4 個(gè)月余，于2023 年4 月24 日收住我院治療?；颊咦栽V于2016 年8 月9 日因左側(cè)卵巢IMT 于外院行左側(cè)附件切除術(shù)+大網(wǎng)膜活檢術(shù)。術(shù)前甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）5.91 U/mL（0～5.80 U/mL）。術(shù)后病理結(jié)果：瘤組織由分化成熟的皮膚及其附件組成，其間可見較多神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及不典型神經(jīng)管組織，中胚層不成熟骨、軟骨組織，內(nèi)胚層腸組織，部分呈乳頭狀瘤生長(zhǎng)，伴有壞死，網(wǎng)膜未見瘤組織。免疫組織化學(xué)結(jié)果：神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE，++），S100（++），突觸小泡蛋白（Syn，++），神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞原纖維酸性蛋白（GFAP，++），Ki-67（約3%+）。診斷為：左側(cè)卵巢未成熟畸胎瘤ⅠC1 期（Ⅰ級(jí)，低級(jí)別）。術(shù)后行順鉑+依托泊苷靜脈化療4 個(gè)周期。術(shù)后定期復(fù)查，前兩年每4 個(gè)月一次，后每年一次。2022 年12 月10 日患者在武威市人民醫(yī)院復(fù)查超聲示：右側(cè)附件區(qū)見一大小約32 mm×22 mm 無回聲區(qū)，可見多個(gè)分隔和高回聲區(qū)。未予處理。2023 年4 月20 日在武威市涼州醫(yī)院復(fù)查超聲示：右側(cè)附件區(qū)可見大小約78 mm×41 mm 的混合回聲，壁厚，形態(tài)規(guī)則，可見數(shù)個(gè)分隔。患者無腹痛、腹脹等不適，為進(jìn)一步治療就診于我院。

入院后查體：外陰發(fā)育正常，已婚已產(chǎn)型，陰道暢，黏膜光滑，宮頸肥大，可見數(shù)枚宮頸腺囊腫，子宮前位偏左，正常大小，右側(cè)附件區(qū)可觸及一大小約5 cm×4 cm 的囊性腫物，表面規(guī)則，活動(dòng)度欠佳，與周圍組織界限尚清，無觸痛及壓痛，左側(cè)附件區(qū)觸診不滿意。盆腔磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示：右側(cè)附件區(qū)可見囊實(shí)性長(zhǎng)T1 長(zhǎng)T2 混雜信號(hào)影，中心部位呈混雜短T1 短T2 信號(hào)影，最大截面積約75 mm×57 mm，可見分隔，邊界尚清，左側(cè)附件缺如，見圖1。腹部CT 示：右側(cè)附件區(qū)見大小約73.6 mm×58.3 mm混雜密度腫塊，可見軟組織、液體及脂肪密度影，其內(nèi)可見點(diǎn)狀鈣化灶，邊界清，增強(qiáng)實(shí)性成分可見持續(xù)強(qiáng)化，見圖2。外周靜脈血糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）269 U/mL（0～34 U/mL）；AFP 為2.06 U/mL（0～5.80 U/mL），其余腫瘤標(biāo)志物正常。排除手術(shù)禁忌證后患者于2023 年4 月27 日在氣管插管全身麻醉下行腹腔鏡探查術(shù)，術(shù)中見右側(cè)輸卵管與右側(cè)卵巢粘連，右側(cè)卵巢可見大小約7 cm×5 cm 的占位，活動(dòng)度尚可，左側(cè)輸卵管、卵巢缺如，余未見明顯異常，見圖3。完整剝離右側(cè)卵巢腫物，肉眼觀：切面可見灰紅間淡黃色囊性組織，囊內(nèi)可見油脂牙齒及毛發(fā)，部分區(qū)域?yàn)閷?shí)性。術(shù)中冰凍：形態(tài)學(xué)支持畸胎瘤。家屬堅(jiān)持保留右側(cè)卵巢，術(shù)畢。術(shù)后病理結(jié)果：纖維囊壁，瘤組織由分化成熟的鱗狀上皮、皮脂腺、毛囊等成熟皮膚組織及其附屬組織構(gòu)成，另見部分腦組織、小腦組織、支氣管、軟骨和骨組織等；符合成熟囊性畸胎瘤，見圖4。術(shù)后患者恢復(fù)好，腫瘤標(biāo)志物正常，現(xiàn)隨訪中。

圖1 盆腔MRI 橫斷面圖

圖2 全腹CT 冠狀面圖

圖3 腹腔鏡探查術(shù)術(shù)中圖

圖4 右側(cè)卵巢成熟畸胎瘤病理圖

2 討論

2.1 發(fā)病機(jī)制卵巢IMT 由3 個(gè)胚層（外胚層、中胚層、內(nèi)胚層）組成，含不等量的未成熟組織（原始或胚胎神經(jīng)外胚層組織），AFP 水平通常顯著升高[3-4]。目前GTS 的病因仍不確定，主要有以下假說。①腫瘤競(jìng)爭(zhēng)性抑制和休眠假說，未成熟和成熟畸胎瘤細(xì)胞共存于原發(fā)性惡性卵巢畸胎瘤及其轉(zhuǎn)移灶中，由于惡性細(xì)胞的攻擊行為，良性細(xì)胞停止生長(zhǎng)，而化療選擇性殺死未成熟畸胎瘤細(xì)胞，成熟畸胎瘤細(xì)胞被抑制到隱匿狀態(tài)，而GTS 是對(duì)化療存在抵抗力的成熟畸胎瘤細(xì)胞發(fā)生增殖的結(jié)果[5]。②化療刺激細(xì)胞動(dòng)力學(xué)改變，將全能惡性生殖細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成熟畸胎瘤[1,6]。③化療延長(zhǎng)了患者的總生存期，允許“自發(fā)進(jìn)化”的發(fā)生，使惡性細(xì)胞自發(fā)地分化為良性細(xì)胞。④原發(fā)腫瘤的良性轉(zhuǎn)移灶未被早期發(fā)現(xiàn)[7]，其中轉(zhuǎn)移灶通過淋巴管、血管或腹膜播散，而腫塊的生長(zhǎng)是由細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)的結(jié)果[2]。此外，Tullius 等[8]首次報(bào)道了1 例PTEN 基因突變的2 歲GTS 患者，其發(fā)病或與該基因突變有關(guān)。

2.2 診斷及鑒別診斷據(jù)報(bào)道，卵巢IMT 患者中GTS 的發(fā)生率為12%～22%，二者診斷的中位間隔時(shí)間為7 個(gè)月[9]。Logothetis 等1982 年最初定義GTS：化療期間或化療之后觀察到腫塊增大或出現(xiàn)新的腫塊；先前升高的腫瘤標(biāo)志物（AFP、人絨毛膜促性腺激素、乳酸脫氫酶）恢復(fù)正常；病理學(xué)檢查僅存在成熟畸胎瘤成分[10]。近年研究發(fā)現(xiàn)，GTS 腫塊不一定增大，可以是IMT 化療后的穩(wěn)定狀態(tài)，而AFP 水平在治療后逐步下降，可高于正常[4,11]。因此，GTS 的診斷應(yīng)更為靈活，其中成熟畸胎瘤組織是必要條件。本例患者在卵巢IMT 術(shù)后隨訪期間發(fā)現(xiàn)新腫塊，除CA19-9 升高外，其余腫瘤標(biāo)志物正常，結(jié)合術(shù)后病理符合成熟囊性畸胎瘤，最終診斷為GTS。

GTS 需要與卵巢IMT 復(fù)發(fā)和腹膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤?。╣liomatosis peritonei，GP）相鑒別。①卵巢IMT 復(fù)發(fā)：盆腹腔腫塊是二者的共性，機(jī)械性壓迫可導(dǎo)致疼痛、腸梗阻、腸穿孔、腎衰竭和組織壞死等[12]。由于GTS中存在比IMT 更多的脂肪和鈣化，因此CT/MRI 檢查中，病變表現(xiàn)為局限性、壁光滑、密度增加的腫塊伴鈣化和（或）囊性成分，通常不會(huì)侵犯周圍結(jié)構(gòu)[2]。因此，腫塊與原發(fā)腫瘤相比，脂肪成分的多少及腫瘤標(biāo)志物是否升高有助于鑒別GTS 和IMT 復(fù)發(fā)[4,9]。②GP：二者均為良性疾病，且具有轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)潛力[13]。GP 在遺傳學(xué)上與畸胎瘤無關(guān)，是多能腹膜干細(xì)胞在畸胎瘤分泌的物質(zhì)的影響下分化成成熟的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，通過神經(jīng)膠質(zhì)組織沿血管淋巴系統(tǒng)播散而來，分布較廣，且僅由成熟神經(jīng)膠質(zhì)組織組成；而GTS至少包含三種胚層中的一種[14]。此外，GP 可在未行化療的情況下出現(xiàn)，而GTS 是全身治療的結(jié)果[12]。

發(fā)生GTS 的危險(xiǎn)因素有原發(fā)腫瘤切除不完全、原發(fā)腫瘤中存在成熟畸胎瘤成分、組織學(xué)分級(jí)為2級(jí)和3 級(jí)、臨床分期Ⅲ期和Ⅳ期、腫瘤對(duì)輔助化療不敏感[7]。此外，初始手術(shù)時(shí)腹膜受累和神經(jīng)-外胚層腫瘤是GTS 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。本例患者原發(fā)腫瘤中存在成熟畸胎瘤成分是此次GTS 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

2.3 治療及預(yù)后目前尚無針對(duì)GTS 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，GTS 對(duì)放化療均不敏感，因此早期手術(shù)切除是治療的首選方式，其他治療包括免疫調(diào)節(jié)劑、化療藥物和經(jīng)皮射頻消融術(shù)。據(jù)報(bào)道，GTS 不完全切除的復(fù)發(fā)率為13%～83%，完全切除的復(fù)發(fā)率為0～4%[2]。在某些情況下，應(yīng)行根治性手術(shù)和多器官切除術(shù)（如腸、腹膜、膈肌、脾、胰腺及肝切除術(shù)等），實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)[7]。雖然手術(shù)治療是GTS 治療的基礎(chǔ)，但重組人干擾素α-2b、貝伐珠單抗、全反式維甲酸、周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制劑[哌柏西利（Palbociclib）]和PD0332991等免疫調(diào)節(jié)劑已被證明是阻止GTS 進(jìn)展的有效藥物，為無法完全切除的卵巢GTS 提供了新的治療策略[2,15-16]。此外，GTS 對(duì)化療不敏感，但博來霉素、依托泊苷和順鉑的輔助化療可以預(yù)防GTS 復(fù)發(fā)[2,15]。因本例患者自身意愿及腫塊已完全切除復(fù)發(fā)率較低而未行輔助化療，術(shù)后需密切隨訪。

GTS 通常發(fā)生在育齡期女性，其生育能力的保留值得關(guān)注。Bentivegna 等[17]的報(bào)告中53%（20/38）的患者行保留生育術(shù)，其中4 例患者自然妊娠，1 例患者經(jīng)輔助生殖技術(shù)妊娠。Wang 等[9]研究中77%（27/35）的患者行保留生育手術(shù)，其中4 例患者5 次成功妊娠，且與根治性手術(shù)復(fù)發(fā)患者（4/8）相比行保留生育手術(shù)患者（7/27）的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)未增加（P=0.198）。因此，對(duì)于年輕有生育要求的患者，可保留生育功能后轉(zhuǎn)診至生殖內(nèi)分泌專家進(jìn)行咨詢?cè)u(píng)估。本例患者為育齡期女性，因此行保留生育能力手術(shù)，以期成功妊娠。

據(jù)報(bào)道，3%～5%的GTS 患者術(shù)后轉(zhuǎn)化為非精原細(xì)胞瘤（nonseminomatous germ cell tumor，NSGCT）、肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、類癌或原始神經(jīng)外胚層腫瘤等惡性腫瘤[13]。雖然沒有關(guān)于GTS 術(shù)后監(jiān)測(cè)的共識(shí)指南，但術(shù)后0.5～1 年應(yīng)至少每3 個(gè)月隨訪一次，包括自覺癥狀、體格檢查、影像學(xué)檢查和腫瘤標(biāo)志物。若術(shù)后6～12 個(gè)月沒有新發(fā)腫塊或殘留腫塊生長(zhǎng)跡象，則每6 個(gè)月復(fù)查一次。若病變生長(zhǎng)且有癥狀的情況下，則應(yīng)考慮再次手術(shù)。即使腫塊較小、病情穩(wěn)定，也應(yīng)繼續(xù)隨訪，以防數(shù)年后開始生長(zhǎng)[12]。行完全性手術(shù)切除的GTS 患者預(yù)后良好，5 年生存率為89%～90%[9]。

綜上所述，GTS 診斷并不困難，但需與IMT 復(fù)發(fā)及GP 鑒別。首選治療方式為完全性手術(shù)切除，以減少術(shù)后復(fù)發(fā)，對(duì)于無法完全切除的GTS 患者，免疫調(diào)節(jié)劑可阻止GTS 進(jìn)展。此外，雖然GTS 對(duì)化療不敏感，但可預(yù)防復(fù)發(fā)。GTS 預(yù)后良好，建議育齡期女性行保留生育能力的手術(shù)，定期隨訪對(duì)監(jiān)測(cè)病變惡化至關(guān)重要。GTS 臨床罕見，臨床醫(yī)生對(duì)其病因和臨床行為了解甚少，未來有必要進(jìn)行多中心研究，以期在分子病理、手術(shù)和治療方面有所突破。