幽門螺桿菌感染治療的新進(jìn)展

王蕊蕊 盧 燕

1. 山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）研究生部，山東 濟(jì)南 250117；2. 山東省第一醫(yī)科大學(xué)附屬聊城醫(yī)院（聊城市人民醫(yī)院）消化內(nèi)科，山東 聊城 252000

幽門螺桿菌（helicobacter pylori，HP）是一種可導(dǎo)致胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤等疾病的革蘭陰性細(xì)菌[1］。隨著人們生活水平提高、健康意識(shí)提升，HP感染檢出率逐年升高，因查體發(fā)現(xiàn)HP感染而就診的患者增多。目前我國倡導(dǎo)的根除方案為含有鉍劑的四聯(lián)方案[2］，即1種PPI + 2種抗生素+ 1 種鉍劑，療程10 ～ 14 d，方案涉及克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、阿莫西林、四環(huán)素、呋喃唑酮6種抗菌藥物，后3種抗生素耐藥率低且無明顯增長趨勢，前3種藥物耐藥率高并逐年上升，且更易發(fā)生多重耐藥。HP抗生素耐藥性存在地區(qū)差異，針對(duì)抗生素耐藥問題，通過HP的抗菌藥敏試驗(yàn)可制定個(gè)性化HP治療方案，但因?yàn)镠P對(duì)環(huán)境要求高、生長周期長，導(dǎo)致藥敏試驗(yàn)耗時(shí)長、技術(shù)復(fù)雜，并且需用內(nèi)窺鏡獲取胃活檢標(biāo)本，對(duì)人體有所傷害，故不建議進(jìn)行一線治療之前進(jìn)行藥敏試驗(yàn)[3］。應(yīng)用耐藥基因檢測技術(shù)對(duì)已知耐藥基因位點(diǎn)的檢測，可指導(dǎo)HP感染的精準(zhǔn)治療?，F(xiàn)有耐藥相關(guān)基因檢測技術(shù)包括：聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）技術(shù)、熒光原位雜交技術(shù)、體內(nèi)熒光雜交技術(shù)、基因芯片及質(zhì)譜技術(shù)、二代測序，但檢測技術(shù)的特異性及敏感性有待提高，并且仍有一些挑戰(zhàn)需要克服，如檢測速度、標(biāo)準(zhǔn)化、成本和污染風(fēng)險(xiǎn)等[4］，HP的分子精準(zhǔn)治療之路任重道遠(yuǎn)。開發(fā)HP治療新藥至關(guān)重要，因此，本研究總結(jié)HP感染治療的最新進(jìn)展。

1 鉀離子競爭性酸阻滯劑（potassiumcompetitive acid blocker，P-CAB）

P-CAB 是一種可逆性質(zhì)子泵抑制劑，藥物原型發(fā)揮作用、起效迅速、半衰期長，抑酸作用顯著。質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibiters，PPI）為前藥，需要在胃酸的作用下重排為活性形式，不可逆地抑制質(zhì)子泵，從而抑制胃酸分泌。PPI 的代謝涉及細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP） 2C19，并且PPI的作用受CYP2C19 藥物遺傳學(xué)多態(tài)性的影響。第一代P-CAB（revaprazan，YH1885）在韓國和印度上市后，發(fā)現(xiàn)療效并不優(yōu)于奧美拉唑和埃索美拉唑，后來的P-CAB linaprazan（AZD0865）、soraprazan、CS526、YH4808 也因未顯示出優(yōu)越性，并且引起轉(zhuǎn)氨酶升高而被停止研發(fā)。沃諾拉贊（vonoprazan）是2015 年日本推出的新型P-CAB，與傳統(tǒng)PPI 和其他P-CAB 比較，抗分泌活性不依賴CYP2C19 基因型，具有更迅速、強(qiáng)大、持久和無個(gè)體差異的酸抑制作用。沃諾拉贊于2019年12月18日在我國正式批準(zhǔn)上市，國家藥典委命名為富馬酸伏諾拉生。

在根除HP方面，以沃諾拉贊為基礎(chǔ)的7天三聯(lián)療法（沃諾拉贊+阿莫西林+克拉霉素），取得了顯著的根除成功率。據(jù)報(bào)道，該方案作為一線治療在其首次隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和實(shí)際臨床實(shí)踐中提供了89% ～93%的根除率。三藥（沃諾拉贊、阿莫西林和克拉霉素/甲硝唑）泡罩包裝藥物于2016年在日本上市，并顯示出良好的患者依從性[5］。在日本一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、平行組比較研究中，比較了沃諾拉贊與PPI對(duì)胃十二指腸潰瘍患者的HP根除率，VAC組（沃諾拉贊20 mg +阿莫西林750 mg +克拉霉素200 mg或400 mg，每日2次，共7 d）和蘭索拉唑組（蘭索拉唑30 mg +阿莫西林750 mg +克拉霉素200 mg 或400 mg，每天2次，持續(xù)7 d）在完整分析集中分別為92.6%[95% 置 信 區(qū) 間（confidence interval，CI）：89.2% ～ 95.2%］和75.9% （95%CI：70.9% ～80.5%），兩組之間差異為16.7%（95%CI： 11.2% ～22.1%）[6］。此項(xiàng)研究結(jié)果表明，沃諾拉贊在根除HP的治療效果方面優(yōu)于蘭索拉唑。在美國和歐洲的一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、3期試驗(yàn)中，未接受過治療的HP感染成人按1∶1∶1隨機(jī)分配接受開放標(biāo)簽的沃諾拉贊雙重治療（20 mg沃諾拉贊，每日2次；1 g阿莫西林，每日3次），或每天2次雙盲三聯(lián)療法（沃諾拉贊20 mg或蘭索拉唑30 mg；阿莫西林1 克；克拉霉素500 mg），持續(xù)14 d，結(jié)果顯示，在克拉霉素耐藥菌株和整個(gè)研究人群中，2種基于沃諾拉贊的方案均優(yōu)于基于PPI的三聯(lián)療法，并且沃諾拉贊和蘭索拉唑方案的治療出現(xiàn)不良事件的總體頻率相似（P＞ 0.05）[7］。該研究證實(shí)，沃諾拉贊的根除率高于PPI，并且，使用沃諾拉贊根除HP的安全性與基于PPI的三聯(lián)療法相當(dāng)。

Rokkas 等[8］于2021 年發(fā)表的一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析納入68 項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，涉及22 975 名患者，并比較了鉍劑四聯(lián)療法、伴隨四聯(lián)療法、序貫療法、反向混合療法、含左氧氟沙星療法、大劑量PPIs-阿莫西林雙聯(lián)療法、基于PPIs的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法和基于沃諾拉贊的三聯(lián)療法共8 種HP 一線經(jīng)驗(yàn)性治療方案的根除率。該研究確定以沃諾拉贊為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法具有最佳的根除效果，其次是伴隨的四聯(lián)療法和反向混合療法。Sugimoto 等[9］認(rèn)為，沃諾拉贊很可能成為未來根除HP 的首選藥物，是PPIs 的候選替代品。Suzuki 等[10］提出，由沃諾拉贊和阿莫西林組成的雙重療法將會(huì)成為未來最簡單、最理想的治療方案，其可以提供足夠的根除率，并提高安全性和耐受性，并且通過調(diào)整阿莫西林的劑量可提高HP 根除率。研究發(fā)現(xiàn)，7 d 的沃諾拉贊和阿莫西林雙重治療，包括20 mg沃諾拉贊和750 mg阿莫西林，每天2次，持續(xù)7 d，HP的根除率為85% ～ 93%，與克拉霉素耐藥率高的地區(qū)7 d沃諾拉贊三聯(lián)療法的結(jié)果相似[11-12］。然而，目前關(guān)于這種雙重治療的報(bào)道有限，有必要在更多地區(qū)進(jìn)行進(jìn)一步研究。

沃諾拉贊作為新興藥物，上市時(shí)間較短，在臨床上還未得到廣泛推廣與應(yīng)用，需要對(duì)不同人群和地區(qū)進(jìn)行多項(xiàng)研究，以開發(fā)可在我國乃至全球范圍內(nèi)應(yīng)用的最佳P-CAB治療方案。

2 益生菌

益生菌種類繁多，目前學(xué)者研究較多的有雙歧桿菌四聯(lián)活菌片、酪酸梭酸活菌、復(fù)方嗜酸乳桿菌、枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊、布拉氏酵母菌等，在一項(xiàng)納入120例老年HP感染患者的臨床資料中，采用回顧性分析方法進(jìn)行研究，加用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合含鉍劑四聯(lián)方案治療的觀察組HP根除率高于對(duì)照組，而不良反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、納差等）低于對(duì)照組[13］。Lü 等[14］納入了13 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、共涉及2 306例患者的薈萃分析中，發(fā)現(xiàn)抗HP治療期間補(bǔ)充益生菌可能有效提高HP根除率，最大限度地減少治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率，緩解大多數(shù)疾病相關(guān)臨床癥狀。Shi等[15］指出，無論益生菌補(bǔ)充持續(xù)時(shí)間長短，還是在HP根除治療之前、期間或之后補(bǔ)充益生菌都能提高根除率。益生菌提高根除率具體機(jī)制較為復(fù)雜，近年來不斷開展的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)已從多個(gè)角度進(jìn)行了探索，并發(fā)現(xiàn)其療效具有菌株特異性。具體機(jī)制包括：維持胃腸道菌群穩(wěn)態(tài)；減少HP在胃黏膜的粘附、定植；產(chǎn)生抑制HP的物質(zhì)；減輕炎癥反應(yīng)；穩(wěn)定黏膜屏障[16］。益生菌對(duì)根除HP的作用，還需多中心、大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)，并且選用何種益生菌、選擇單一菌株或混合菌株，以及明確添加益生菌的時(shí)間節(jié)點(diǎn)、劑量、療程、益生菌應(yīng)用的安全性問題尚需詳細(xì)研究。

3 維生素D

據(jù)報(bào)道，HP 感染會(huì)導(dǎo)致微量營養(yǎng)素吸收不良或缺乏。一項(xiàng)納入了48 項(xiàng)研究的薈萃分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，HP感染可降低血清多種維生素水平，根除HP 可挽救其不良反應(yīng)，補(bǔ)充抗氧化維生素可提高HP根除率[17］。維生素尤其是維生素D的血清水平，與HP 感染和根除失敗的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。Nabavi-Rad 等[18］研究表明，補(bǔ)充維生素D 有可能會(huì)提高HP的根除效率以及降低藥物相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。Yang等[19］研究表明，HP陽性患者的平均維生素D 水平低于HP 陰性患者[標(biāo)準(zhǔn)均值差（standard mean difference，SMD）= -0.53， 95%CI：-0.91 ～-0.16］；HP根除成功者的平均維生素D水平高于未成功者（SMD= 1.31， 95%CI： 0.60 ～ 2.02）；維生素D缺乏者的HP根除率較低（OR= 0.09， 95%CI：0.02 ～ 0.41）。Gao 等[20］收集2013 年1 月至2017 年9 月兒童保健中心6 896 名嬰幼兒檢查數(shù)據(jù)的大型橫斷面研究中，HP 血清陽性率為30.6%，抗HP 抗體血清陽性組和血清陰性組維生素D 缺乏的患病率分別為20.7% 和12.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。Zhao等[21］研究表明，1，25-D3通過維生素D受體依賴性c-Raf/MEK/ERK 通路保護(hù)胃黏膜上皮細(xì)胞免受HP 感染的細(xì)胞凋亡。未來，維生素D 協(xié)同傳統(tǒng)殺菌方案根除HP有重要臨床應(yīng)用價(jià)值。

4 中藥

由于中藥制劑順應(yīng)性好、副作用少等優(yōu)點(diǎn)，使其在HP治療的輔助治療中顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢。多種中藥單藥或復(fù)方均具有抗HP 活性的作用，如黃連、黃芩、大黃、厚樸、草豆蔻、蒼術(shù)等[22］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，荊花胃康膠丸的HP根除率達(dá)40%[23］。尹慶新等[24］研究表明，單獨(dú)應(yīng)用荊花胃康膠丸治療4 周檢測HP總的有效率達(dá)到80%、HP根除率達(dá)60%左右，證明荊花胃康膠丸對(duì)HP有抑制作用，但其抗HP作用有限。荊花胃康膠丸+三聯(lián)療法（PPI + 2 種抗生素的）在研究中最受關(guān)注[25］，也是臨床中應(yīng)用較多的治療方案，尤其是包含阿莫西林和克拉霉素的方案，其HP根除率與含鉍劑四聯(lián)療法相當(dāng)。在一項(xiàng)以中藥為主非抗生素療法根除HP的回顧性分析中[26］，共納入78 例HP 感染患者，A、B、C 組的治療方案分別為荊花胃康膠丸+益生菌復(fù)合乳酸菌膠囊）、單用荊花胃康膠丸、荊花胃康膠丸+中藥復(fù)方煎湯劑（以半夏瀉心湯為基礎(chǔ)，酌加蒲公英、敗醬草、百藥煎），治療療程皆為4 周，A、B、C 組根除率分別為33.3%（16例）、26.3%（5例）、36.3%（4例），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.844）。雖然此研究樣本量較少，根治效果遠(yuǎn)不足以與西藥抗衡，但可看出中藥具有明顯改善癥狀、不良反應(yīng)少、患者依從性好、費(fèi)用低、不易引起腸道菌群失調(diào)等優(yōu)點(diǎn)。荊花胃康膠丸聯(lián)合益生菌或中藥復(fù)方煎湯劑方案可做為臨床上不宜應(yīng)用抗生素及抗生素多重耐藥者的替代治療。

郭苗苗等[27］研究證實(shí)，益氣清胃湯單獨(dú)治療HP 感染明確有效。范躍峰等[28］指出安胃湯與泮托拉唑合用較傳統(tǒng)三聯(lián)療法能更快地胃散、平胃散加味、六君子丸等[29-31］，均能治療或協(xié)同治療HP感染。中藥在抗HP、免疫調(diào)節(jié)增強(qiáng)胃黏膜屏障、改善微循環(huán)等方面顯現(xiàn)出其特有的優(yōu)勢[32］，純中藥制劑治療HP 感染尤其適用于青霉素過敏或傳統(tǒng)抗HP 失敗的患者。中藥制劑的作用機(jī)制較為復(fù)雜，尚有待于進(jìn)一步研究。

5 楊梅素

HP主要以螺旋形（S形）存在，當(dāng)老化或處于不利因素（溫度或pH值改變、長時(shí)間禁食或使用抗生素）的情況下，可以轉(zhuǎn)變?yōu)榍蛐?，球形變的HP 可在體內(nèi)長期潛伏，并保留其毒力因子，不利于根除[33］，其難以根除的原因?yàn)椋海?）球形HP改變了細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致宿主免疫系統(tǒng)對(duì)細(xì)菌的識(shí)別受損從而產(chǎn)生免疫逃逸[34］；（2）球形HP 可存活但不可培養(yǎng)，導(dǎo)致常規(guī)檢測方法出現(xiàn)假陰性結(jié)果[35-36］；（3）球形HP難以被抗生素殺滅，且可以在個(gè)體之間有效傳播，當(dāng)環(huán)境有利時(shí)可再次轉(zhuǎn)化為具有致病性的S 形，導(dǎo)致患者反復(fù)感染[37-38］。此外，HP生物膜形成后包裹細(xì)菌并相互粘附以對(duì)抗外界威脅，使其對(duì)抗生素耐藥性增加，HP球形變、生物膜形成無疑與抗生素耐受和治療失敗有關(guān)。Krzy?ek等[39］研究證實(shí)，楊梅素可減緩HP從螺旋/棒狀形式向球狀形式的形態(tài)轉(zhuǎn)變以及減少幽門螺桿菌生物膜形成。因此，楊梅素這一天然物質(zhì)可與根除HP 的抗生素協(xié)同作用，提高根除率。楊梅素協(xié)同抗生素抗HP應(yīng)用于臨床尚需進(jìn)一步臨床對(duì)照研究。

HP 感染與多種胃部疾病的發(fā)病密切相關(guān)，隨著治療HP抗生素的應(yīng)用，菌株耐藥率升高，迫切需要尋找不良反應(yīng)小、患者耐受性好的治療方案。P-CAB、益生菌、維生素D、中藥和楊梅素協(xié)同用藥能發(fā)揮一定療效及獨(dú)特優(yōu)勢，應(yīng)該引起臨床一線研究者的重視，其真正應(yīng)用于臨床尚需進(jìn)一步大樣本臨床對(duì)照研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突