糖尿病腎臟疾病與甲狀腺功能狀態(tài)的相關(guān)性

梁 梅 江建燁 毛瑞奎 饒小胖

青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院1.醫(yī)后隨訪部；2.健康管理中心；4.內(nèi)分泌科，山東 青島 266109；3.青島市城陽區(qū)棘洪灘街道衛(wèi)生健康工作站，山東 青島 266109

糖尿病腎臟疾?。╠iabetic kidney disease，DKD）容易發(fā)生心血管不良事件，甚至進展為終末期腎病[1］。以往研究認為，糖尿?。╠iabetic mellitus，DM）患病10年后可能會出現(xiàn)腎臟受累，但越來越多研究發(fā)現(xiàn)，部分DM診斷之初已存在腎臟損害，腎間質(zhì)損害合并部分腎小球改變是早期DKD 的主要病理改變[2］。甲狀腺激素參與人體能量代謝，維持產(chǎn)熱和散熱功能平衡，參與胰島素調(diào)節(jié)和維持血糖穩(wěn)態(tài)。研究表明，甲狀腺功能障礙性疾病和DM 均為常見內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，兩者共患的傾向較高。DM 患者易于出現(xiàn)甲狀腺功能異常，如甲狀腺分泌功能低下[3］；慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease， CKD），如腎病綜合征患者常檢測出促甲狀腺激素（thyroidstimulating hormone，TSH）水平升高和游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）水平降低[4］。本研究探討甲狀腺激素水平與DKD的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究納入2019年3月至9月青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的DM患者和日常體檢健康人群為研究對象，250 例DM 伴正常蛋白尿（DM 組），男140例，女110例，年齡（56.01 ± 14.85）歲；250例DM 伴微量蛋白尿（微量蛋白尿組），男145 例，女105 例，年齡（55.36 ± 15.72）歲；250 例DM 伴臨床蛋白尿（臨床蛋白尿組），男140 例，女110 例，年齡（55.62 ± 15.85）歲。對照組為體檢健康人群250例，性別和年齡與DM患者相匹配，男130例，女120例，年齡（56.56 ± 14.96）歲。排除標準：高血壓，血脂異常，急慢性腎小球腎炎或者原發(fā)性腎病綜合征等原發(fā)性腎臟疾病，急慢性腎功能不全或腎衰竭，泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)感染，腫瘤，自身免疫性疾病，乙型、丙型肝炎等患者。DM診斷標準參照2020年中國DM防治指南[5］。

1.2 研究方法

收集研究對象的收縮壓、舒張壓、身高、體質(zhì)量等人體測量學(xué)指標。收集研究對象空腹8 ～ 10 h檢測的血糖、血脂、血肌酐（serum creatinine ，Scr）、TSH、FT3 和游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）。留取清晨隨機尿檢測尿肌酐（urinary creatinine，Ucr）、尿微量白蛋白（urinary albumin，Ualb）和根據(jù)檢測結(jié)果 計 算Ualb/Ucr（urinary albumin to creatinine，UACR），將UACR ＜ 3、3 ～ ＜ 30、≥ 30 g/mol 分別代表正常蛋白尿、微量蛋白尿及臨床蛋白尿（3次檢測至少2 次超過臨界值），檢測時需要排除劇烈運動、感染（包括尿路感染）、發(fā)熱、妊娠、心力衰竭、血糖及血壓嚴重升高等因素影響。測算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），應(yīng)用簡化修正MDRD 公式[6］。Scr 和尿肌酐均采用肌酐氨基水解酶法；采用免疫濁度法檢測微量白蛋白；通過全自動奧林巴斯生化分析儀檢測血糖、血脂和腎功能指標；TSH、FT3 和FT4 水平通過全自動羅氏電化學(xué)發(fā)光分析儀進行檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布指標以表示，不符合正態(tài)分布指標以M（P25P75）表示，計數(shù)資料采用n（%）表示，組間正態(tài)分布的計量資料比較采用方差分析，非正態(tài)分布的計量資料組間比較采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，采用秩相關(guān)分析DKD 指標與甲狀腺激素水平的相關(guān)性。檢驗水準α= 0.05。

2 結(jié) 果

2.1 各組之間臨床資料比較

4 組間性別、年齡、舒張壓、收縮壓、總膽固醇、低密度脂蛋白水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與對照組相比，其他3 組的空腹血糖、糖化血紅蛋白、甘油三酯均增高（P＜ 0.001），而3組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）；與對照組相比，其他3 組的高密度脂蛋白較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.001），而3 組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。詳見表1。

表1 各組之間臨床資料比較[n（%） / ± s / M（P25， P75）］

臨床特征男性年齡/歲收縮壓/mmHg舒張壓/mmHg體質(zhì)量指數(shù)/（kg·m-2）低密度脂蛋白/（mmo·L-1）甘油三酯 / （mmo·L-1）總膽固醇/（mmo·L-1）高密度脂蛋白/（mmo·L-1）糖化血紅蛋白/%空腹血糖/（mmo·L-1）對照組（n= 250）130（52.00）56.56 ± 14.96 134.09 ± 20.43 83.09 ± 10.28 25.02 ± 2.53 2.73 ± 0.92 1.52（1.27， 2.37）5.58 ± 1.15 1.21 ± 0.38 4.39 ± 1.01 5.17 ± 0.76 DM組（n= 250）140（56.00）56.01 ± 14.85 133.70 ± 19.33 81.45 ± 10.39 24.61 ± 2.98 2.72 ± 0.87 1.76（1.21， 2.66）5.61 ± 1.13 0.82 ± 0.32 8.13 ± 1.38 8.76 ± 0.61微量白蛋白尿組（n= 250）145（58.00）55.36 ± 15.72 133.52 ± 18.79 82.04 ± 10.82 24.19 ± 2.79 2.70 ± 1.01 1.78（1.21， 2.66）5.56 ± 1.20 0.84 ± 0.52 8.25 ± 1.16 8.86 ± 0.43臨床白蛋白尿組（n= 250）140（52.00）55.62 ± 15.85 133.47 ± 18.11 81.22 ± 11.2 24.35 ± 2.58 2.73 ± 0.91 1.81（1.19， 2.58）6.03 ± 1.01 0.85 ± 0.41 8.21 ± 1.15 8.16 ± 0.59 χ2/F/Z 0.323 1.286 0.146 1.635 0.451 2.012 17.003 0.721 18.367 13.951 25.015 P 0.864 0.277 0.864 0.073 0.720 0.064＜ 0.001 0.570＜ 0.001＜ 0.001＜ 0.001

2.2 各組之間腎功能及甲狀腺激素指標比較

4組間Scr、UACR、TSH水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.001），呈現(xiàn)的趨勢為臨床蛋白尿組 ＞ 微量蛋白尿組 ＞ DM組 ＞ 對照組；4組間FT4水平、FT3水平和eGFR 比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.001），呈現(xiàn)的趨勢為臨床蛋白尿組＜微量蛋白尿組 ＜ DM組 ＜ 對照組，見表2。

表2 各組之間腎功能及甲狀腺激素指標比較[M（P25， P75） / ± s］

表2 各組之間腎功能及甲狀腺激素指標比較[M（P25， P75） / ± s］

注：DM組為糖尿病伴正常蛋白尿組。Scr為血清肌酐；eGFR為估算腎小球濾過率；UACR為尿微量白蛋白/尿肌酐；TSH為促甲狀腺激素，F(xiàn)T3為游離三碘甲狀腺原氨酸，F(xiàn)T4為游離甲狀腺激素。

檢測指標Scr/（mg·L-1）eGFR/[mL·min-1）］UACR[g·mol-1］TSH/mIU·L-1 FT3（pmol·L-1）FT4/（pmol·L-1）對照組（n= 250）7.5（6.4，8.9）99.91（54.21，151.37）0.86（0.51，1.16）0.70 ± 0.28 4.56 ± 0.92 15.70 ± 4.87 DM組（n= 250）10.4（8.3，13.8）67.81（50.87，89.73）7.26（6.50，13.568）1.93 ± 0.63 4.22 ± 0.67 12.12 ± 3.09微量白蛋白尿組（n= 250）15.9（12.5，20.7）39.18（36.30，50.61）62.842（40.56，116.38）2.80 ± 0.57 3.89 ± 0.64 9.01 ± 2.81臨床白蛋白尿組（n= 250）33.8（20.8，57.1）18.74（8.17，17.65）315.39（169.49，530.87）4.20 ± 0.54 3.16 ± 0.81 6.34 ± 2.39 F/Z 35.909 26.987 31.723 42.982 28.982 17.678 P＜ 0.001＜ 0.001＜ 0.001＜ 0.001＜ 0.001＜ 0.001

2.3 腎臟功能指標與甲狀腺激素水平的相關(guān)性分析

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，DM 組的TSH、FT4 和FT3 水平與Scr、eGFR、UACR 水平不存在相關(guān)性（P＞ 0.05）。微量蛋白尿組的TSH 水平與Scr、UACR 呈正相關(guān)（P＜ 0.001），與eGFR 呈負相關(guān)（P＜ 0.001）；微量蛋白尿組FT3 水平與Scr、UACR和eGFR 水平呈正相關(guān)（P＜ 0.001），F(xiàn)T4 水平與Scr、eGFR、UACR 水平不存在相關(guān)性（P＞ 0.05）。臨床蛋白尿組的TSH 水平與Scr、UACR 呈正相關(guān)（P＜ 0.001），與eGFR 呈負相關(guān)（P＜ 0.001）；臨床蛋白尿組FT4、FT3 水平與Scr、UACR 和eGFR 水平呈正相關(guān)（P＜ 0.001）。見表3。

表3 不同蛋白尿水平糖尿病患者甲狀腺激素水平與腎功能指標的相關(guān)性分析

3 討 論

DM是以血糖升高為主要表現(xiàn)的代謝紊亂性疾病，全世界五大洲發(fā)病率呈現(xiàn)迅猛增長，根據(jù)2021年國際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）的DM患病地圖分布顯示，全球18～79歲DM患病人數(shù)約5.37 億，其中我國約1.4 億，居全球第一[7］，高患病率使得相關(guān)慢性并發(fā)癥迅猛增長，DKD也較為常見[8］，將近一半DM患者合并CKD[9］。CKD患者如不盡早發(fā)現(xiàn)和干預(yù)，可發(fā)生心血管不良事件或進展至需要腎臟替代治療的終末期腎病[10］。甲狀腺激素調(diào)節(jié)人體能量代謝，調(diào)節(jié)心輸出量所需的能量，影響腎臟局部血流，改變腎臟血管的收縮和舒張狀態(tài)，局部血流也能影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)功能狀態(tài)，通過以上生理機制動態(tài)調(diào)節(jié)腎小球濾過功能，維持血肌酐水平的平衡[11］。甲狀腺激素與CKD之間相互影響和相互調(diào)節(jié)，其中甲狀腺激素增加鈉-鉀ATP酶活性，調(diào)節(jié)腎小管的鈉鉀相互交換、重吸收和分泌，影響腎臟水、電解質(zhì)代謝；另外CKD影響甲狀腺激素在腎臟代謝，導(dǎo)致體內(nèi)甲狀腺激素水平改變，再反饋至下丘腦-垂體-甲狀腺軸調(diào)節(jié)甲狀腺激素的分泌。因此，兩者之間互相反饋調(diào)節(jié)，CKD 常伴隨亞臨床甲狀腺功能減退和低T3綜合征[12-13］。

本研究結(jié)果顯示，DM 患者相比健康人群出現(xiàn)更高的TSH 水平和更低FT3、FT4 水平，相比DM 患者，合并微量白蛋白尿、臨床白蛋白尿的TSH 水平升高更為顯著，F(xiàn)T3、FT4水平降低更為顯著，且TSH水平和FT3、FT4 水平與Scr、eGFR 和UACR 等腎臟功能存在相關(guān)性。研究顯示，CKD 的患病與更低FT3 和 更 高TSH 相 關(guān)[14］。低eGFR 與 高TSH 相關(guān)[15］。DM患者也常有甲狀腺功能異常，Yadav等[16］研究顯示，14.1%的DM 出現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退。Zhou 等[17］研究顯示，DM 伴亞臨床甲狀腺功能減退癥患者患CKD 的風(fēng)險高出0.8 倍，且TSH ≥3.0 mIU/L界值，DKD風(fēng)險顯著升高（P= 0.027），隨著TSH水平增加，DKD的患病風(fēng)險增加，TSH每增加1 mIU/L，DKD的患病風(fēng)險增加1.09倍。Xie等[18］研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲狀腺功能減退與DM患者的UACR升高相關(guān)。Zhao 等[19］研究發(fā)現(xiàn)，DKD 患者的UACR及Scr 水平與TSH 水平呈正向相關(guān)性，eGFR 與TSH水平呈負向相關(guān)性。

總之，相比健康人群，DM 患者有更高水平的TSH 和更低FT3、FT4 水平，一旦DM 進展至DKD 并發(fā)癥時，以上激素水平異常更加顯著，且TSH 水平與Scr、eGFR 和UACR 明顯相關(guān)。但本研究為橫斷面回顧性研究，需要前瞻性隨訪研究進一步證實因果聯(lián)系。本研究提示，臨床醫(yī)生在DKD診治過程中需要密切關(guān)注患者的甲狀腺功能狀態(tài)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突