TCH新輔助化療對(duì)中國HER2陽性乳腺癌患者有效性及安全性的Meta分析

趙益浩 張棟斌

1.山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）臨床與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250117；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，山東 濟(jì)南 250013

乳腺癌女性高發(fā)，占女性惡性腫瘤發(fā)病率第一位。臨床試驗(yàn)證實(shí)，手術(shù)前輔助化療可延長(zhǎng)乳腺癌患 者 生 存 期[1］，卡 鉑 聯(lián) 合 多 西 他 賽（docetaxel combined with carboplatin，TC）是常用的新輔助化療方案[2］。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，多西他賽聯(lián)合卡鉑及曲妥珠單抗（docetaxel combined with carboplatin and trastuzumab，TCH）新輔助化療方案對(duì)HER2 陽性的乳腺癌患者亦具有積極作用[3］。但有研究顯示，曲妥珠單抗毒副作用大，不良反應(yīng)多。研究表明，不同人種乳腺癌生存預(yù)后差異較大[4］。本研究通過Meta 分析評(píng)價(jià)TCH 新輔助化療對(duì)中國HER2 陽性乳腺癌患者的有效性及安全性，旨在為臨床治療乳腺癌提供應(yīng)用參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、萬方醫(yī)學(xué)、維普、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間從建庫至2022 年9 月。中文檢索主題詞包括赫賽汀、曲妥珠單抗、卡鉑、多西他賽、多烯紫杉醇、乳腺癌、新輔助化療等；英文檢索主題詞及自由詞 包 括trastuzumab、docetaxel、carboplatin、breast neoplasm、breast tumors、breast cancer、breast malignant tumor 等。按照Cochrane 協(xié)作網(wǎng)要求進(jìn)行檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究設(shè)計(jì)類型 所有應(yīng)用TCH新輔助化療方案治療中國HER2陽性乳腺癌患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），無論是否采取盲法。

1.2.2 研究對(duì)象 經(jīng)臨床醫(yī)生確診為HER2 陽性乳腺癌，未合并心臟、肝臟、骨髓等基礎(chǔ)疾病，化療后接受既定手術(shù)，配合隨訪的中國患者。

1.2.3 干預(yù)組措施 觀察組接受TCH 新輔助化療；對(duì)照組接受TC新輔助化療。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 總有效率；不良反應(yīng)率（包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、心臟毒性、肝功能損害發(fā)生率）；病理有效率；HER2轉(zhuǎn)陰率。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）重復(fù)的文獻(xiàn)；（2）無完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；（3）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、文獻(xiàn)綜述、其他藥物應(yīng)用進(jìn)入觀察組或?qū)φ战M的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

采用EndNote X9 管理文獻(xiàn)，并使用Excel 2020設(shè)計(jì)制作數(shù)據(jù)表格并提取數(shù)據(jù)。由2名評(píng)價(jià)者對(duì)文獻(xiàn)按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀標(biāo)題、摘要進(jìn)行初篩，然后閱讀全文進(jìn)行進(jìn)一步篩選。提取文獻(xiàn)信息包括第一或共同第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、樣本量、基線水平、干預(yù)措施、醫(yī)院所在城市以及觀察指標(biāo)等。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane Handbook 5.1.0 推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)[5］。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生，分配是否隱藏，研究者與受試者是否實(shí)施盲法，是否對(duì)研究結(jié)局盲法評(píng)價(jià)，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性，有無選擇性報(bào)告研究結(jié)果，偏倚是否有其他來源。每一項(xiàng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)被分為3個(gè)等級(jí)：低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)，并在等級(jí)后注明評(píng)判理由。由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行，完成后交叉核對(duì)，出現(xiàn)分歧則協(xié)商解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）及其95%的置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。為穩(wěn)定基線，減少異質(zhì)性來源，可依據(jù)合適變量分組進(jìn)行亞組分析。采用卡方檢驗(yàn)判斷納入研究的異質(zhì)性。P＞ 0.1、I2≤50%時(shí)各研究之間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型分析；P＜ 0.1、I2＞ 50%時(shí)各研究之間存在異質(zhì)性，需要進(jìn)行敏感性分析，尋找異質(zhì)性來源，如無明顯臨床異質(zhì)性，則選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，若臨床異質(zhì)性較大，則不進(jìn)行Meta分析，只做描述性研究。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索

檢索相關(guān)文獻(xiàn)共218 篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得文獻(xiàn)164 篇，通過仔細(xì)閱讀標(biāo)題及摘要后剔除147篇文獻(xiàn)，經(jīng)閱讀全文后剔除不符合要求的文獻(xiàn)8篇，最終納入符合要求的文獻(xiàn)9篇。本研究主要通過干預(yù)前后總有效率、HER2 轉(zhuǎn)陰率和病理有效率評(píng)估新輔助化療的有效性，通過胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、心臟毒性、肝功能損害的發(fā)生率評(píng)估該輔助化療方案的安全性。共731 例患者納入研究，所有項(xiàng)目均為二分類變量。納入研究的基本特征見表1，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

9篇納入的研究整體質(zhì)量良好，有1項(xiàng)研究未完成試驗(yàn)人數(shù)較多（＞ 5%），3項(xiàng)研究未具體提及隨機(jī)序列產(chǎn)生方式，為中風(fēng)險(xiǎn)；不確定納入研究是否存在盲法偏倚和其他偏倚，為中風(fēng)險(xiǎn)；其余為低風(fēng)險(xiǎn)。詳見表2。

表2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率比較 根據(jù)醫(yī)院所在城市將納入文獻(xiàn)分為南方地區(qū)和北方地區(qū)2 個(gè)亞組進(jìn)行分析?？傆行Ю龜?shù) = 完全緩解例數(shù) + 部分緩解例數(shù)。選取固定效應(yīng)模型（χ2= 1.21，P= 0.98，I2= 0%）進(jìn)行分析，結(jié)果OR= 3.07，95%CI：2.11 ～ 4.46，P＜0.001。亞組分析顯示，南方地區(qū)OR= 2.81，95%CI：1.67 ～ 4.71，P＜ 0.001，北方地區(qū)OR= 3.38，95%CI：1.97 ～ 5.79，P＜ 0.001。上述結(jié)果提示，TCH新輔助化療方案對(duì)HER2陽性乳腺癌的中國患者的療效總有效率優(yōu)于對(duì)照組，且療效總有效率提高不存在南北地區(qū)差異。采用漏斗圖分析，呈不對(duì)稱分布，提示可能存在發(fā)表偏倚（圖2A，B）。

圖2 TCH和TC新輔助化療治療中國HER2陽性乳腺癌患者的總有效率Meta分析森林圖和漏斗圖

2.3.2 HER2 轉(zhuǎn)陰率比較 HER2 轉(zhuǎn)陰率比較選取固定效應(yīng)模型（χ2= 1.72，P= 0.42，I2= 0%）進(jìn)行分析，結(jié)果OR= 2.73，95%CI：1.48 ～ 5.03），P= 0.001，提示觀察組對(duì)HER2 陽性乳腺癌的中國患者的HER2 轉(zhuǎn)陰率優(yōu)于對(duì)照組（圖3）。

圖3 TCH和TC新輔助化療治療中國HER2陽性乳腺癌患者的HER2轉(zhuǎn)陰率森林圖

2.3.3 病理有效率比較 病理有效例數(shù) = G5例數(shù)+ G4例數(shù) + G3例數(shù)。選取固定效應(yīng)模型（χ2= 0.38，P= 0.83，I2= 0%）進(jìn)行分析，結(jié)果OR= 2.68，95%CI：1.59 ～ 4.52，P＜ 0.001，提示觀察組的病理有效率優(yōu)于對(duì)照組（圖4）。

圖4 病理有效率森林圖

2.3.4 不良反應(yīng)率比較 胃腸道反應(yīng)、心臟毒性、肝功能損害3項(xiàng)事件發(fā)生率選取固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。骨髓抑制發(fā)生率選取隨機(jī)效應(yīng)模型分析（P= 0.02，I2= 59%），提示存在異質(zhì)性，敏感性分析排除1 篇文獻(xiàn)后（P= 0.36，I2= 10%），其余文獻(xiàn)同質(zhì)性較好，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。4 項(xiàng)結(jié)果均顯示，觀察組不良反應(yīng)率較對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖5A，D）。

圖5 TCH和TC新輔助化療治療中國HER2陽性乳腺癌患者的不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析森林圖

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，TCH 新輔助化療對(duì)中國HER2 陽性乳腺癌患者具有積極作用，在療效總有效率、HER2 轉(zhuǎn)陰率和病理有效率方面優(yōu)于對(duì)照組，且TCH新輔助化療組與對(duì)照組相比，不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

新輔助化療主要是指在實(shí)施全身化療后再開展乳腺癌手術(shù)，從而降低腫瘤細(xì)胞臨床分期、抑制術(shù)后轉(zhuǎn)移[15］。Meta分析發(fā)現(xiàn)，幾乎所有輔助療法都使用蒽環(huán)類藥物，蒽環(huán)類藥物的化療方案優(yōu)于不含蒽環(huán)類藥物的方案[16］。然而，一項(xiàng)泰國的回顧性研究提示，蒽環(huán)類藥物與曲妥珠單抗聯(lián)合使用會(huì)增加心臟毒性，提高心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)[17］。為提高新輔助化療的安全性，臨床提出TC 非蒽環(huán)類新輔助化療方案，并發(fā)現(xiàn)其對(duì)部分乳腺癌作用不弱于蒽環(huán)類化療方案[18］。卡鉑屬于非特異性抗腫瘤藥物，通過結(jié)合并破壞細(xì)胞DNA，抑制腫瘤細(xì)胞快速生長(zhǎng)，具有抗腫瘤活性強(qiáng)、不良反應(yīng)少的優(yōu)勢(shì)。多西他賽屬于多烯紫杉醇類抗腫瘤藥物，該藥物通過作用于微管蛋白穩(wěn)定游離小管、破壞有絲分裂，發(fā)揮抗腫瘤作用。曲妥珠單抗是一種HER2 針對(duì)性的人源化單克隆抗體，作用靶點(diǎn)位于HER2 的細(xì)胞外部位，特異性阻斷PTK 超家族與HER2 受體結(jié)合，降低HER2 濃度，抑制信號(hào)通路的傳導(dǎo)，降低HER2 蛋白表達(dá)，發(fā)揮抗腫瘤作用[19］。臨床試驗(yàn)證明，曲妥珠單抗聯(lián)合上述2種非蒽環(huán)類藥物對(duì)HER2陽性乳腺癌患者療效顯著[20］。但曲妥珠單抗不良反應(yīng)較多[21］，TCH新輔助化療方案對(duì)中國HER2 陽性乳腺癌患者的有效性及安全性尚無定論，因此對(duì)TCH 及TC 2 種新輔助化療方案的評(píng)估意義重大。本研究從多角度對(duì)上述2 種新輔助化療方案的作用和不良反應(yīng)進(jìn)行分析，以評(píng)價(jià)其安全性和有效性。結(jié)果顯示，對(duì)于中國HER2陽性乳腺癌患者，TCH較TC新輔助化療方案療效顯著且未提高其不良反應(yīng)發(fā)生率。

本研究存在以下不足：（1）灰色文獻(xiàn)和跨地域文獻(xiàn)較少，可能對(duì)結(jié)果可信度造成一定影響；（2）納入文獻(xiàn)的研究對(duì)象雖然均為中國人，但年齡差異較大、藥物來源不同和雌孕激素水平差異，可能造成基線不穩(wěn)，容易成為異質(zhì)性來源；（3）乳腺癌高發(fā)人群為女性，但男性亦有一定概率罹患此病，本次研究納入男性例數(shù)少，因而針對(duì)男性HER2 陽性乳腺癌患者需慎重對(duì)待此結(jié)論。

綜上所述，依據(jù)現(xiàn)有的臨床研究，TCH 新輔助化療方案較TC 方案對(duì)中國HER2 陽性乳腺癌患者的療效更顯著且未增加不良反應(yīng)事件的發(fā)生。建議在臨床中針對(duì)中國HER2 陽性乳腺癌患者使用TCH 新輔助化療方案，但該結(jié)論還需要更多質(zhì)量高、隨訪時(shí)間長(zhǎng)的臨床研究驗(yàn)證。

利益沖突所有作者聲明均不存在利益沖突