螺旋斷層放射治療聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療不可切除且不能耐受同步放化療的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌

劉力華,閆茂慧,李宏奇,付之光

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤,其中80%為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)[1-4]。手術(shù)治療是肺癌的重要手段,早期NSCLC患者首選手術(shù)治療;對(duì)于不能手術(shù)的Ⅲ期NSCLC患者,首選同步放化療[5],中位生存時(shí)間為19個(gè)月,5年生存率僅為15%[6-8]。分子靶向治療和免疫治療提高了部分肺癌患者的療效(包括EGFR敏感型突變、PD1/PD-L1高表達(dá)患者),但有效率低于30%[9]。隨著現(xiàn)代立體定向放射治療技術(shù)的進(jìn)步,大分割放療劑量模式顯著改善了腫瘤患者局部控制率和總生存時(shí)間[10,11]。早期NSCLC患者應(yīng)用立體定向放射治療取得了與手術(shù)相似的治療結(jié)果[12-14]。螺旋斷層放射治療(Tomotherapy,TOMO)能夠在高劑量照射腫瘤區(qū)域的同時(shí)很好地保護(hù)正常組織。研究發(fā)現(xiàn),以重組人血管內(nèi)皮抑制素為代表的抗腫瘤血管生成治療具有改善腫瘤內(nèi)部乏氧、放療增敏、提高腫瘤控制率等功效,因此重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合TOMO治療可能產(chǎn)生協(xié)同增效的作用[15]。本研究回顧性分析空軍特色醫(yī)學(xué)中心采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合TOMO治療不能手術(shù)且不可耐受同步放化療的Ⅲ期NSCLC的臨床療效、急慢性毒副反應(yīng)及生存情況,為Ⅲ期NSCLC患者提供治療策略。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 回顧性分析2014-09至2020-01空軍特色醫(yī)學(xué)中心收治的38例NSCLC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)由多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診,判定為不可手術(shù)且不能耐受同步放化療;(2)病理分期為Ⅲ期;(3)按計(jì)劃完成TOMO治療,同時(shí)給予至少4個(gè)周期的恩度全身治療;(4)KPS評(píng)分≥60分。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)組織學(xué)鑒定為混合小細(xì)胞肺癌成分;(2)既往接受抗血管生成藥物后進(jìn)展;(3)合并不可耐受放療、抗血管生成藥物的內(nèi)科疾病。本研究經(jīng)空軍特色醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施(倫理批件編號(hào):第2022-123-YJ01)。

1.2 治療

1.2.1 藥物治療 重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(商品名:恩度,山東先聲麥得津生物制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088)于TOMO前一周采用靜脈給藥模式,劑量7.5 mg/(m2·d),至少4個(gè)周期(持續(xù)給藥14 d,間隔7 d為一個(gè)周期)。

1.2.2 螺旋斷層放射治療 (1)CT模擬定位:患者安靜狀態(tài)下仰臥位,體網(wǎng)固定,增強(qiáng)CT模擬定位,掃描范圍下頜至膈肌下3 cm,層厚和層間距均為5 mm,掃描速度5 s/層。 (2)靶區(qū)勾畫:采用Monaco軟件進(jìn)行靶區(qū)和危及器官勾畫(5.11.01版,瑞典醫(yī)科達(dá)公司)。肺內(nèi)腫瘤在肺窗下勾畫(窗寬1500～1700 HU,窗位-300 HU),縱隔淋巴結(jié)在縱隔窗下勾畫(窗寬300 HU,窗位60 HU)。大體靶體積(gross target volume,GTV)根據(jù)增強(qiáng)CT和PET/CT進(jìn)行勾畫,包括原發(fā)腫瘤和短徑>1.5 cm的縱隔淋巴結(jié)。臨床靶體積(clinical target volume,CTV)為在GTV的基礎(chǔ)上外擴(kuò)5 mm。計(jì)劃靶體積(planning target volume,PTV)為在CTV基礎(chǔ)上外擴(kuò)5 mm。(3)照射方案:采用TOMO治療系統(tǒng)進(jìn)行照射(美國(guó)加利福尼亞州安科瑞)。治療前均行CT驗(yàn)證,用于矯正擺位誤差,隨后實(shí)施照射;照射過(guò)程中未采用呼吸門控系統(tǒng),患者處于自然呼吸狀態(tài)。照射處方劑量:CTV/GTV,60/70 Gy/(15～25次),5次/周。對(duì)于正常組織和危及器官限量:主支氣管、食管和氣管受照射>55 Gy的相對(duì)體積≤30%;脊髓最大劑量<45 Gy;全肺受照射20 Gy的相對(duì)體積≤30%;心臟受照射>50 Gy的相對(duì)體積≤50%。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 聯(lián)合治療結(jié)束后3個(gè)月的隨訪評(píng)價(jià)作為近期療效和急性毒副反應(yīng)結(jié)果,治療結(jié)束3個(gè)月以上的作為遠(yuǎn)期療效和晚期毒副反應(yīng)結(jié)果。復(fù)查時(shí)進(jìn)行了PET/CT掃描。首次CT或PET/CT發(fā)現(xiàn)病灶進(jìn)展的日期被記錄為進(jìn)展日期。采用不良事件通用標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events,CTCAE V4.02)和放射腫瘤協(xié)作組標(biāo)準(zhǔn)(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,Kaplan-Meier法繪制總生存期(overall survival,OS) 和無(wú)進(jìn)展生存期(progress free survival,PFS)曲線;COX風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行單因素與多因素分析,Clopper和Pearson方法計(jì)算95%置信區(qū)間(CI),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 共有38例不能接受手術(shù)且不能耐受同步放化療的Ⅲ期NSCLC患者列入本研究。38例患者中位年齡67.5歲(50～85歲)。其中男27例(71.0%),女11例(29.0%)。KPS評(píng)分低于90分的25例(47.4%),不低于90分的13例(34.2%)。病理分型中,診斷為腺癌18例(47.4%),鱗癌11例(29.0%)。解剖分型中,診斷為中心型9例(23.7%),周圍型29例(76.3%)。TNM分期中,ⅢA和ⅢB期分別為25例(65.8%)和13例(34.2%)。有吸煙史22例(57.9%),無(wú)吸煙史16例(42.1%)。既往接受過(guò)化療12例(31.6%),未接受過(guò)化療26例(68.4%)。

2.2 臨床療效 截至2022-09,本研究的中位隨訪時(shí)間[M(95% CI)]為42.6(17.2,87.4)個(gè)月(圖1A,B)。所有患者中位總生存時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間[M(95%CI)]分別為37.3(11.3,85.2)個(gè)月和23.1(4.6,85.2)個(gè)月,入組患者在1、2、3年的總生存率分別為92.1%、73.4%和51.4%;無(wú)進(jìn)展生存率分別為68.4%、49.7%和39.8%。1、2、3年的局部無(wú)復(fù)發(fā)生存率均為92.0%;區(qū)域無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為97.2%、94.4%和88.8%;而無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率可分別達(dá)到73.5%、56.6%和46.0%,中位無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期為25.0個(gè)月。

圖1 螺旋斷層放射治療聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率

2.3 預(yù)后分析 性別、年齡、吸煙史和 TNM分期與無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間均相關(guān),而體重下降僅與總生存期相關(guān)。值得注意的是,不同放療劑量模式僅與局部無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間相關(guān)(P=0.0081),但與其他方面無(wú)關(guān)(P>0.05),60～70 Gy/15次(DT0)的劑量模式下,患者可以獲得更好的預(yù)后,無(wú)復(fù)發(fā)生存期較60～70 Gy/25次(DT1)劑量模式下明顯延長(zhǎng)(圖2)。

2.4 治療后進(jìn)展 38例中有22例(57.9%)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展,其中局部復(fù)發(fā)3例(13.6%),區(qū)域復(fù)發(fā)3例(13.6%),遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移19例(86.4%)。3例患者同時(shí)出現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。19例有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中轉(zhuǎn)移部位依次為:肺部11例(57.9%),多系統(tǒng)轉(zhuǎn)移9例(47.4%),肝臟7例(36.8%),腦部6例(31.6%)和骨轉(zhuǎn)移5例(26.3%)。16例(80.0%)死于肺癌,3例(15.0%)死于其他疾病,1例(5.0%)死因不明。

2.5 不良反應(yīng) 治療后的急慢性毒副反應(yīng)情況見表1,最常見的是肺炎、食管炎和皮疹。所有患者均未出現(xiàn)4和5級(jí)急性期和晚期毒副反應(yīng)。

3 討 論

同步放化療是不能手術(shù)的Ⅲ期NSCLC患者標(biāo)準(zhǔn)治療手段[16],但其療效并不能令人滿意。在RTOG 0617臨床研究中,盡管放射治療總劑量提升到了74 Gy,但單次劑量仍然是傳統(tǒng)的2 Gy/次,其生物有效劑量只是從傳統(tǒng)的72～79.2 Gy提升到了88.8 Gy[17];由于同步放化療對(duì)于患者身體條件要求較高,較多患者無(wú)法耐受后續(xù)研究,導(dǎo)致該項(xiàng)劑量爬坡試驗(yàn)提前終止[17]。對(duì)于不能耐受同步放化療的患者,其生存時(shí)間顯著縮短。因此,亟待探索對(duì)于該類人群的綜合治療新策略。

放射治療技術(shù)已經(jīng)能夠保證高劑量照射腫瘤靶區(qū),同時(shí)更好地保護(hù)正常組織,通過(guò)改善腫瘤的局部控制率,提升患者總生存時(shí)間。有研究顯示,放射治療生物有效劑量100～150 Gy時(shí),腫瘤局部控制率超過(guò)91%;而生物有效劑量<100 Gy時(shí),腫瘤局部復(fù)發(fā)率達(dá)到26.4%[18]。在筆者以往的研究中,采用體部伽馬刀治療Ⅰ/Ⅱ期NSCLC,選擇CTV/GTV為60/70 Gy/10次的處方劑量模式(BED:119 Gy),5年生存率60.3%,3年腫瘤局部控制率95%[13,14]。本研究中,得益于TOMO螺旋斷層放療系統(tǒng)的先進(jìn)性,使中位生物有效劑量達(dá)到了94.5 Gy(89.6～102.7 Gy),這可能是本研究結(jié)果比傳統(tǒng)治療更為有效的重要原因。

表1 TOMO聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者不良反應(yīng)情況 (n;%)

重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(恩度)是我國(guó)自主研發(fā)的分子靶向藥物,其放療增敏機(jī)制主要包括:(1)通過(guò)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和抑制成纖維細(xì)胞從而促進(jìn)腫瘤血管正?；?改善腫瘤組織乏氧,提升放射治療敏感性[19,20];(2)通過(guò)改變腫瘤微環(huán)境,將免疫抑制微環(huán)境逐漸轉(zhuǎn)化為積極的免疫應(yīng)答活躍狀態(tài)[21]。這些機(jī)制研究給臨床上應(yīng)用恩度和放射治療聯(lián)合奠定理論基礎(chǔ)。馬紅蓮等[22]報(bào)道,恩度可聯(lián)合同步放化療,用于治療不可手術(shù)的局部晚期NSCLC患者,取得了較好療效,中位總生存和無(wú)進(jìn)展生存期分別為31.3和13.9個(gè)月,3年生存率和無(wú)進(jìn)展生存率分別為45.6%和27.1%,無(wú)4～5級(jí)毒副反應(yīng)。本研究中聚焦不能耐受或拒絕同步放化療患者,放療手段選用更先進(jìn)的TOMO螺旋斷層放射治療,取得了更好的療效。

本研究還存在一些不足,如偏倚風(fēng)險(xiǎn)較大、樣本量有待進(jìn)一步提高、未進(jìn)行亞組分析等。以上不足之處有待于前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步解決?？傮w而言,恩度聯(lián)合TOMO用于不可手術(shù)且無(wú)法耐受同步放化療的Ⅲ期NSCLC患者的治療時(shí),具有較好的療效及長(zhǎng)期生存獲益,無(wú)嚴(yán)重毒副反應(yīng),值得在臨床上進(jìn)一步推廣。