保留比值受損肺功能的臨床研究進(jìn)展

楊小緒 彭麗萍 常益益 唐穎

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,吉林 長(zhǎng)春 130021)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種異質(zhì)性肺部狀態(tài),以慢性呼吸道癥狀(呼吸困難、咳嗽、咳痰)為特征,是由于氣道異常(支氣管炎、細(xì)支氣管炎)和(或) 肺泡異常(肺氣腫)導(dǎo)致的持續(xù)性(常為進(jìn)展性)氣流阻塞〔1〕。據(jù)全球COPD負(fù)擔(dān)研究評(píng)估,在所有慢性呼吸道疾病中,COPD患病率和死亡率最高,是全球第三大常見(jiàn)死亡原因。2019年 ,全球約有2.1億人患有COPD,病死人數(shù)330萬(wàn),失能調(diào)整生命年(DALYs)為7 440萬(wàn)人年〔2〕。預(yù)計(jì)到2030年可能每年有超過(guò)450萬(wàn)人死于COPD及其相關(guān)疾病,中國(guó)的COPD患者約占全球慢性阻塞肺疾病患者的四分之一〔3,4〕。因此,對(duì)COPD患者尤其是對(duì)于尚未發(fā)生COPD有高危傾向人群的早期干預(yù)可能產(chǎn)生巨大的公共衛(wèi)生效果,GOLD 2023首次寫入保留比值受損肺功能(PRISm),PRISm是氣流受限狀態(tài)的一種,表現(xiàn)為非阻塞性肺功能異常,常常有肺結(jié)構(gòu)性改變(例如肺氣腫)和(或)生理異?！怖邕^(guò)度充氣、彌散功能降低、第1秒用力呼氣容積(FEV1)快速下降〕,可以用于識(shí)別肺功能受損且不符合COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)體,目前臨床關(guān)注度不高。PRISm的診斷依據(jù)為:1秒率正?！参胫夤苁鎻垊┖驠EV1/用力肺活量(FVC)≥70%〕但肺通氣功能減損〔吸入支氣管舒張劑后FEV1和(或)FVC<80%〕〔5〕。PRISm的患病率為7.1%～20.3%,每8例受試者中大約有1例為PRISm,PRISm是不穩(wěn)定的群體,隨時(shí)間的推移可以出現(xiàn)氣道阻塞,進(jìn)一步發(fā)展為COPD群體,也可以轉(zhuǎn)變?yōu)榉位盍空Ｈ巳骸?〕,也有部分停留在PRISm階段,因此,定期隨訪觀察以明確轉(zhuǎn)變方向至關(guān)重要。

1 PRISm發(fā)生的危險(xiǎn)因素

PRISm發(fā)生的機(jī)制尚不明確,研究發(fā)現(xiàn)PRISm在先天性曲細(xì)精管發(fā)育不全綜合征(Klinefelter綜合征)受試者中有明顯的富集,提示基因突變與PRISm之間可能存在遺傳學(xué)關(guān)聯(lián)〔5〕。有研究表明PRISm的發(fā)生與小氣道功能障礙和肺總量下降相關(guān),可能為PRISm發(fā)生的病理生理學(xué)機(jī)制之一〔7〕。多種因素可能參與PRISm的發(fā)生,如女性、年齡超過(guò)45歲、當(dāng)前吸煙、吸煙史超過(guò)15包年、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)異常(體質(zhì)量不足、超重和肥胖)、全身炎癥、環(huán)境暴露、結(jié)核病史、哮喘病史及高血壓、糖尿病、心力衰竭、冠心病、腦卒中和估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<30 ml/(min·1.73 m2)等均可能作為PRISm的危險(xiǎn)因素〔8〕。研究表明PRISm人群發(fā)生率為16.7%,40～49歲人群PRISm發(fā)生率為15.8%,雖然吸煙是阻塞性氣道疾病的主要危險(xiǎn)因素,但在該研究中,42.4% PRISm患者從未吸煙〔9〕,表明吸煙并不一定是PRISm的主要決定因素,遺傳因素、接觸二手煙、其他非煙草環(huán)境、肺部生長(zhǎng)發(fā)育程度及年齡等因素均可能參與其中。韓國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查顯示女性PRISm的患病率為9.3%,男性為8.4%〔10〕,性別患病率差異表明女性可能是PRISm的易感者。肥胖可能通過(guò)增加腹內(nèi)壓力和阻礙膈肌運(yùn)動(dòng)造成FEV1下降,成為PRISm的危險(xiǎn)因素〔11〕。母親孕期營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題、足月小于胎齡兒及兒童期低BMI可能導(dǎo)致肺生長(zhǎng)發(fā)育受限,從而降低總肺活量,是成年后肺活量受限的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。改善產(chǎn)前和兒童生長(zhǎng)軌跡可能有助于防止成年后肺功能異常及其相關(guān)的發(fā)病率和死亡負(fù)擔(dān)〔12〕。

根據(jù)肺功能是否存在限制性通氣功能障礙,可以將PRISm分成限制性和非限制性PRISm兩組,其中非限制性PRISm具有與阻塞性氣道疾病相似的特征,哮喘病史和吸煙是其非常明確的危險(xiǎn)因素,其機(jī)制可能與氣道炎癥、支氣管高反應(yīng)性和肺氣腫有關(guān)〔13〕。盡管不同PRISm轉(zhuǎn)歸不一致,現(xiàn)有研究無(wú)法提供哪類PRISm人群容易轉(zhuǎn)變成COPD,但鑒于COPD對(duì)人群的重大影響,早期識(shí)別PRISm,給予適當(dāng)干預(yù),對(duì)于預(yù)防COPD及其他PRISm相關(guān)疾病都具有重要意義。

2 PRISm的臨床特征

與肺功能正常人群相比,PRISm的呼吸困難癥狀增加、呼吸困難指數(shù)量表(mMRC)評(píng)分更高、6 min步行距離更少、肺氣腫程度更高、支氣管壁厚度增加程度更大及與呼吸道相關(guān)的住院率和死亡率更高。與COPD患者相比,PRISm的BMI增加、支氣管擴(kuò)張劑反應(yīng)性降低、糖尿病患病率增加及肺氣腫和氣體陷閉程度低、支氣管壁厚度增加程度低。相比正常人群,PRISm伴隨疾病增多,高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、肥胖、腦卒中、缺血性心臟病、慢性腎病、甲狀腺疾病和骨關(guān)節(jié)炎在PRISm中更為普遍〔5,8,14〕。韓國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查顯示PRISm的平均合并疾病數(shù)量為2.45個(gè),數(shù)量明顯多于正常肺功能組(2.1個(gè))和COPD組(2.03個(gè)),PRISm的伴隨疾病以高血壓最常見(jiàn)(51.5%),其次是肥胖(45.4%)、高膽固醇血癥(31.2%)和糖尿病(24.0%),而缺血性心臟病(9.59%)、腦卒中(3.2%)較COPD相對(duì)少見(jiàn)〔10〕。對(duì)肺功能結(jié)果為PRISm者,不僅需關(guān)注呼吸系統(tǒng)癥狀、影像學(xué)和運(yùn)動(dòng)能力方面相應(yīng)的臨床特征,還需加強(qiáng)對(duì)伴隨疾病的隨訪,以減輕疾病負(fù)擔(dān)。

不同PRISm人群的臨床特征也各不相同?；谟?guó)老齡化縱向研究將PRISm分為輕度PRISm(FEV1或FVC單一減少)和重度PRISm亞型(FEV1和FVC均減少),發(fā)現(xiàn)重度PRISm較輕度PRISm受試者年齡更大、教育程度更低、已婚或有伴侶的比例更低、目前吸煙的比例更高。重度PRISm組的體力活動(dòng)活躍性較輕度PRISm比例明顯更低。同時(shí),重度PRISm可能比輕度PRISm具有更嚴(yán)重的臨床特征,痰液、喘息、呼吸困難、肺氣腫的百分比更高,FVC平均值更低,心血管疾病和癌癥的比例更高〔15〕。依據(jù)患者不同臨床特點(diǎn)將PRISm分為3個(gè)亞型:限制型亞型,表現(xiàn)為最高的FEV1/FVC、最大呼氣流速(FEF)25%～75%和最輕的肺氣腫和氣體陷閉;慢性阻塞性肺疾病亞型,表現(xiàn)為最低的BMI、FEV1/FVC和最嚴(yán)重的肺氣腫和氣體陷閉;高代謝亞型,表現(xiàn)為最高的BMI,最大程度支氣管壁厚度增加、FEV1%pred受損和最低的FEF25%～75%,最高的糖尿病患病率和支氣管舒張劑反應(yīng)性〔5〕。由此可見(jiàn),臨床醫(yī)生不僅需要關(guān)注患者肺功能是否診斷為PRISm,同時(shí)應(yīng)關(guān)注肺功能特征,以助于辨別COPD相關(guān)亞型,進(jìn)一步早期干預(yù),防止PRISm過(guò)渡為COPD。

3 PRISm的縱向發(fā)展及臨床結(jié)局

3.1PRISm的縱向發(fā)展軌跡 PRISm的縱向發(fā)展主要包括3種不同的軌跡:持續(xù)PRISM、過(guò)渡為正常肺功能及進(jìn)展為COPD,研究PRISm的縱向軌跡有助于闡明疾病的進(jìn)程和進(jìn)展。一項(xiàng)基于人群的前瞻性隊(duì)列研究,闡明PRISm至少會(huì)發(fā)展成3種不同的臨床結(jié)局:①在5年的隨訪期間進(jìn)展為COPD;②具有高心血管疾病的發(fā)生率和早期死亡率;③成為持續(xù)性PRISm并呈生理性肺功能下降〔16〕。這些不同的臨床結(jié)局強(qiáng)調(diào)了在臨床工作密切隨訪PRISm患者的重要性。在此研究中,32.6%的PRISM轉(zhuǎn)變?yōu)镃OPD,10.4%轉(zhuǎn)變?yōu)檎５姆喂δ?而在Wan等〔5〕研究,25.1%的PRISM轉(zhuǎn)變?yōu)镃OPD,22.2%轉(zhuǎn)變?yōu)檎５姆喂δ??；趫D森氣道阻塞性疾病流行病學(xué)研究(TESAOD)隊(duì)列的研究發(fā)現(xiàn),32% PRISm患者在隨訪期間發(fā)展為COPD,并得出PRISm很難與阻塞性肺部疾病分開(kāi)而論的結(jié)論〔17〕。He等〔15〕提出輕度PRISm亞型和重度PRISm亞型在縱向過(guò)渡軌跡上同樣存在差異,輕度PRISm傾向于向正常肺功能過(guò)渡,而重度PRISm傾向于持續(xù)狀態(tài)或向COPD GOLD分級(jí)2～4級(jí)過(guò)渡,證實(shí)這兩種亞型的異質(zhì)性。上述研究也表明COPD可能包括兩種不同的疾病進(jìn)展過(guò)程:①肺氣腫主導(dǎo)途徑:受試者首先發(fā)展成COPD GOLD分級(jí)1級(jí),然后進(jìn)展到COPD GOLD分級(jí)2～4級(jí);②氣道疾病主導(dǎo)途徑:受試者首先發(fā)展成PRISm,然后進(jìn)展到COPD GOLD分級(jí)2～4級(jí)。

有研究對(duì)PRISm軌跡進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)42年的隨訪調(diào)查,研究從成年早期到中年具有不同PRISm肺功能軌跡的一般人群的長(zhǎng)期預(yù)后。在通過(guò)最初25年的隨訪確定了PRISm的3種不同的肺功能軌跡:20～40歲和中年時(shí),持續(xù)為PRISm的個(gè)體;20～40歲為PRISm,至中年時(shí)過(guò)渡為肺功能正常的個(gè)體;20～40歲時(shí)肺功能正常,至中年時(shí)發(fā)展為PRISm的個(gè)體。相比PRISm至正常肺功能軌跡,正常肺功能至PRISm軌跡和持續(xù)PRISm軌跡的個(gè)體有更高的累積吸煙暴露量和BMI,更高的超敏C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原水平和白細(xì)胞計(jì)數(shù),并且報(bào)告困難、慢性支氣管炎和低體力活動(dòng)的頻率更高,表明吸煙、全身炎癥、超重和缺乏運(yùn)動(dòng)都與PRISm的發(fā)展和維持有關(guān),并且與高負(fù)擔(dān)的呼吸道癥狀有關(guān)。同樣,相比PRISm至正常肺功能軌跡,正常肺功能至PRISm軌跡和持續(xù)PRISm軌跡的個(gè)體因心肺疾病和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。從PRISm過(guò)渡到正常肺功能者估計(jì)為持續(xù)處于PRISm狀態(tài)者的2倍,從PRISm中恢復(fù)的個(gè)體與肺功能正常的個(gè)體具有相似的預(yù)后,表明如果肺功能能從PRISm過(guò)渡為正常肺功能,PRISm既往史可能不會(huì)影響疾病的長(zhǎng)期發(fā)病率和死亡率〔18〕。因此長(zhǎng)期隨訪追蹤肺功能,對(duì)PRISm者以明確PRISm的過(guò)渡趨勢(shì)、防治COPD至關(guān)重要。

3.2PRISm的臨床結(jié)局 PRISm可以看作是正常肺功能和COPD之間的一個(gè)過(guò)渡階段,過(guò)渡方向不同,臨床結(jié)局也各不相同。與正常肺功能相比,PRISm的全因死亡率、出現(xiàn)呼吸相關(guān)事件(住院和死亡率)及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病相關(guān)事件(住院和死亡率)的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。與COPD相比,PRISm的全因死亡率、出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病相關(guān)事件的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)明顯增高,但出現(xiàn)呼吸相關(guān)事件的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)明顯降低〔8〕。研究表明,無(wú)論是PRISm還是COPD均可能合并肺一氧化碳彌散量(DLCO)下降,PRISm DLCO下降的發(fā)生率明顯高于輕、中度COPD組,與重度/極重度COPD組相當(dāng),低DLCO組的總生存率明顯低于保留DLCO組〔19〕。因此,對(duì)于PRISm,DLCO的評(píng)估對(duì)于臨床醫(yī)生預(yù)測(cè)患者未來(lái)總體死亡風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。重度PRISm的全因死亡率、呼吸系統(tǒng)死亡率和心血管疾病死亡率的危險(xiǎn)性顯著增加,而輕度PRISm增加的危險(xiǎn)性不明顯,當(dāng)PRISm過(guò)渡至正常肺功能時(shí),其生存率和發(fā)病率與最初即為正常肺功能的人相似,這些肺功能可以過(guò)渡到正常的群體往往擁有最高的教育程度,吸煙較少,并且更積極地參加體育鍛煉和健康的生活方式可能對(duì)這一群體的良好發(fā)展和預(yù)后起重要作用〔15,18〕。

綜上,盡管PRISm在吸煙、不吸煙人群中的死亡風(fēng)險(xiǎn)均增加,但PRISm者的肺功能是可能恢復(fù)的,早期識(shí)別和監(jiān)測(cè)PRISm人群,并加以積極干預(yù),鼓勵(lì)健康的生活方式,可能逆轉(zhuǎn)部分患者COPD的發(fā)生。