磁響應形狀記憶聚合物在醫(yī)學中的應用與研究進展

何進偉，顧浩，黃玉卓，裴雅楠，周棟

1.蘭州大學第二醫(yī)院 血管外科，甘肅 蘭州 730030；2.甘肅中醫(yī)藥大學 中醫(yī)臨床學院，甘肅 蘭州 730030

引言

形狀記憶聚合物（Shape Memory Polymer，SMP）作為智能材料的一個重要分支，能夠在一定條件下（如熱[1]、光[2]、電[3]、磁場[4]、溶劑[5]等）改變其初始形狀并將該形狀固定下來，受到外界刺激時再由臨時形狀恢復至其初始形狀，從而實現(xiàn)變形功能[6]。熱響應SMP制備工藝成熟、控制方法簡單，在眾多驅(qū)動方式中研究和應用最廣泛。但在人體某些區(qū)域并不適合直接加熱，或者需要分步加熱以實現(xiàn)復雜形狀的轉(zhuǎn)換，限制了其應用；光響應SMP 利用光波刺激變形，但易受皮膚和組織的阻擋，穿透力較弱；電響應SMP 需要外接導電線以控制變形，且可能會干擾正常的腦電和心電活動[7]。與以上響應方式不同的是，磁場能夠無阻礙地高效穿透人體，且較低強度下不會對人體產(chǎn)生危害[8]，作為一種非接觸式的驅(qū)動方式，磁響應是指在交變磁場的作用下，基體中磁性納米粒子（如Fe3O4、Ni、Co、γ-Fe2O3）通過電磁感應加熱，當溫度達到基體的形狀轉(zhuǎn)變溫度時可以激活形狀記憶功能從而實現(xiàn)形狀恢復[9]。與其他類型的形狀恢復驅(qū)動方式相比，磁響應驅(qū)動有著快速恢復、可選擇性加熱和遠程操控等優(yōu)勢[10]。

3D 打印又稱增材制造，是以數(shù)字模型結(jié)構(gòu)為基礎，通過計算機軟件和數(shù)字控制系統(tǒng)，應用聚合物、陶瓷及醫(yī)用生物材料等打印墨水，以自下至上、逐層打印的方式打印出以三維虛擬模型為基礎所構(gòu)造出的實物模型[11]。4D 打印即在3D 打印的基礎上引入時間作為第四維度，打印出的結(jié)構(gòu)可以在受到刺激（如溫度、磁場等）時創(chuàng)建或改變形狀[12]。因此，4D 打印引起了越來越多研究人員的關(guān)注，被廣泛用于制造功能響應型材料。磁場具有無創(chuàng)穿透性，可對植入式設備進行遠程激活。4D 打印與磁響應SMP 的創(chuàng)新性結(jié)合，為實現(xiàn)遠程非接觸控制醫(yī)用設備帶來了新的希望。近年來，有關(guān)磁響應SMP 在醫(yī)學中的研究越來越多，特別是與4D 打印技術(shù)的創(chuàng)新性結(jié)合，本文旨在對磁響應SMP 的研究進展進行綜述。

1 磁熱效應與磁響應SMP的概念

高頻交變電流經(jīng)過感應線圈時會產(chǎn)生振蕩磁場，磁性粒子能夠吸收外部交變磁場的能量，并將能量轉(zhuǎn)化為熱能，稱為磁熱效應[13]。從機理上講，磁性粒子的性質(zhì)（如粒子大小和微觀結(jié)構(gòu)）、磁滯損耗和其他損耗機制影響著產(chǎn)熱效率[14]。損耗機制包括磁滯損耗、渦流損耗和剩余損耗。其中，磁滯損耗[15]是磁性顆粒在交變磁場中反復磁化而因磁滯現(xiàn)象所產(chǎn)生的損耗，磁滯損耗正比于磁滯回線的面積。磁響應SMP 是由磁性納米材料和SMP 復合而成的一種具有無機／有機雜化結(jié)構(gòu)的復合材料，通過在溫度響應SMP 中引入磁性顆粒，所得的聚合物同時具備磁性材料和SMP 的性質(zhì)特點，具有優(yōu)良的生物相容性和磁學性能，能對環(huán)境磁場產(chǎn)生響應[16]，利用磁場對磁性粒子進行加熱，通過熱傳導升高基體的溫度至轉(zhuǎn)變溫度（Tr），從而激發(fā)形狀的恢復（圖1）。因此，磁響應SMP 本質(zhì)上仍依賴于熱響應SMP，對溫度響應SMP 的研究結(jié)論同樣適用。

圖1 聚合物同時具備磁性材料和SMP

2 磁響應SMP在醫(yī)學中的研究現(xiàn)狀

2.1 醫(yī)用支架

對于空腔器官如血管、氣管等的缺損或狹窄，置入擴張支架無疑是一種行之有效的治療策略。從1986 年在瑞士實施的第1 例冠狀動脈支架置入術(shù)以來，醫(yī)用支架已經(jīng)經(jīng)歷了三代的發(fā)展：裸金屬支架、藥物洗脫支架和生物可吸收支架?，F(xiàn)有的生物可吸收支架以SMP 材料為主，支架的展開往往通過體溫或溫生理鹽水的直接刺激來實現(xiàn)，難以實現(xiàn)延遲展開或者遠程控制，磁響應SMP 的應用無疑為此帶來了希望，其有效性已經(jīng)通過動物實驗得到了初步驗證[17]。

2.1.1 血管支架

Wei 等[18]以Fe3O4/聚乳酸（Polylactic Acid，PLA）基體SMP 為原料，以墨水直寫3D 打印技術(shù)成功打印了Fe3O4/PLA 形狀記憶血管支架，多層打印的單螺旋結(jié)構(gòu)使血管支架能在磁場作用下10 s 內(nèi)完成整個展開過程，保證擴張強度的同時，其直徑可由1.0 mm 擴大至2.7 mm，具有優(yōu)異的擴張狹窄血管的潛能。PLA 基體SMP 具有良好的生物相容性和生物可降解性，但其轉(zhuǎn)變溫度相對較高（71.0℃），這個溫度可能會對人體造成損傷。Gu 等[19]通過調(diào)節(jié)丙交酯和己內(nèi)酯的比例為9 ∶1，用六亞甲基二異氰酸酯作為擴鏈劑，采用溶液澆鑄法制備了質(zhì)量分數(shù)分別為3%、6%和9%的油酸包覆Fe3O4的PCLAU/ Fe3O4納米復合材料，調(diào)節(jié)響應溫度在40℃左右，制得的自膨脹血管支架在較低的交變磁場中30 s即恢復初始形狀，且該支架在體溫（37℃）下能保持一定時間的臨時形狀，滯后恢復保證了植入手術(shù)的時間。體外細胞毒性和體外降解結(jié)果表明，該納米復合材料具有良好的生物相容性和生物降解性。具有磁/熱雙響應形狀記憶效應、理想的力學性能、生物相容性和可生物降解性的復合材料，在今后血管支架的研發(fā)中潛力巨大。

2.1.2 氣管支架

由于其獨特的解剖結(jié)構(gòu)，外科修復受損氣管是非常復雜的，并伴有高風險，目前常采用人工氣管支架修復方法以減輕疼痛[20]。Zhao 等[21]通過形狀記憶PLA/Fe3O4復合材料的4D 打印，參考玻璃海綿結(jié)構(gòu)制備了兩種高強度仿生支架材料。所開發(fā)的支架可以以臨時變形的形態(tài)植入體內(nèi)，并通過暴露于交變磁場在35 s 內(nèi)恢復到原來的形狀。與傳統(tǒng)的支架相比，生物激發(fā)支架的形狀記憶性能有助于支架的幾何形狀匹配，并且支架外壁上覆蓋著雙向螺旋狀的脊以提高支撐強度，表現(xiàn)出更好的支撐和固定性能。同一研究小組的Zhang 等[22]用相同的材料，參考目前臨床應用中合金支架的尺寸參數(shù)，對形狀記憶氣管支架的結(jié)構(gòu)進行了優(yōu)化，以S 形鉸鏈結(jié)構(gòu)為基本結(jié)構(gòu)單元設計了6 種不同形狀記憶氣管支架，重點測量了形狀恢復速度以及溫度變化，結(jié)果顯示，支架可以在磁場刺激下40 s 內(nèi)完成形狀恢復，且最高溫度為58.7 ℃，基本符合臨床應用標準。

2.1.3 骨組織支架

骨缺損是最常見的臨床疾病之一，這意味著結(jié)構(gòu)完整性的破壞。由于自體骨移植供體的緊缺以及目前生物醫(yī)學支架的生物相容性低及組織孔隙率低，具有“自適應”功能的骨組織支架備受期待。Zhang 等[23]制備了由生物相容性和可生物降解的 PLA 和 Fe3O4磁性納米粒子構(gòu)成的不同長絲，并探索了由磁場觸發(fā)的具有脊椎骨形狀的4D 打印結(jié)構(gòu)的記憶行為。由于磁納米粒子在交變磁場中振動并產(chǎn)生熱量，這為形狀變化提供了能量，打印出來的結(jié)構(gòu)可以在幾秒鐘內(nèi)恢復到原來的形狀。此外，在27.5 kHz 的磁場作用下，用含15% Fe3O4的 PLA/ Fe3O4復合長絲打印的骨組織支架結(jié)構(gòu)成功展開。在形狀恢復過程中，支架的表面溫度均勻，約為40℃，與生理溫度接近。在此基礎上，Zhao 等[24]通過對蓮藕和細胞共連續(xù)樣結(jié)構(gòu)微觀結(jié)構(gòu)的觀察和分析，制備了一系列由同樣的原料構(gòu)成的多孔骨組織支架，支架可以通過微創(chuàng)手術(shù)植入病變部位，在磁場的刺激下能夠成功地展開，自我修復骨缺損，為骨缺損的有效修復提供了一種新的方法。

2.2 房間隔缺損封堵器

心房間隔缺損是一種常見的先天性心臟病,它會使血液從左心房向右心房發(fā)生異常流動,最終導致肺部高壓和心力衰竭[25]。植入封堵裝置是治療結(jié)構(gòu)性心臟病的有效方法[26]。Lin 等[27]利用3D 打印技術(shù)設計了一款啞鈴形狀的封堵器，通過在形狀記憶PLA 基體中加入Fe3O4磁性納米顆粒，可以在植入新鮮離體豬心模型后遠程磁驅(qū)動控制封堵器的展開。進一步對這種材料在磁場下的力學性能、細胞相容性、組織相容性、形狀記憶性能以及封堵器的體外可行性進行了系統(tǒng)地研究，實驗結(jié)果表明，在交變磁場的激發(fā)下，封堵器在25 s 內(nèi)即可完成回復；優(yōu)良的細胞相容性和組織相容性有利于細胞粘附和肉芽組織向封堵器內(nèi)生長，從而促進快速內(nèi)皮化。個性化定制的封堵器避免了因封堵器大小不適導致的殘余分流等問題，極大地提高封堵成功率, 實現(xiàn)精準醫(yī)療；獨特的結(jié)構(gòu)設計保證了封堵器極高的展開收縮比，為介入治療提供保證。但該封堵器的轉(zhuǎn)變溫度為67℃，大大超過了人體安全溫度，有待進一步開發(fā)更低轉(zhuǎn)變溫度的材料。

2.3 智能藥物釋放系統(tǒng)

可降解的形狀記憶微粒在藥物釋放系統(tǒng)中應用愈發(fā)豐富，涌現(xiàn)了諸多有趣的多功能載體[28]。Vakil 等[29]制備了基于磁響應SMP 的藥物控釋系統(tǒng)，該聚合物具有疏水結(jié)構(gòu)以作為藥物儲存庫來包埋藥物并隨后釋放疏水藥物，藥物釋放是通過激發(fā)暴露在交變磁場中的磁性納米顆粒來啟動的。通過改變SMP 和磁性納米顆粒濃度比例來控制形狀恢復率和藥物釋放的速率。該系統(tǒng)提供獨特的藥物釋放控制，能夠在多個時間點釋放單一藥物和/或在指定位置從同一植入物釋放兩種藥物，降低了對周圍組織/器官的潛在藥物不良反應。Cui 等[30]以殼聚糖為主要原料設計了一款智能微膠囊，通過將油酸修飾的Fe3O4磁性納米顆粒包封于微膠囊內(nèi)，磁化曲線顯示具有良好的超順磁性，從理論上論證了外部磁場引導精準、靶向給藥的能力，是多刺激響應靶向遞送智能納米載體的潛在候選者，為今后的智能藥物釋放系統(tǒng)研發(fā)提供了參考。

3 磁響應SMP在醫(yī)學領域存在的問題與不足

目前，磁響應SMP 領域已經(jīng)取得了眾多研究成果并在醫(yī)學中的諸多方面進行了初步探索[31]，但由于對磁響應SMP 的研究起步較晚，遠不及對熱、光、電響應形狀記憶復合材料的研究[32]，還面臨著磁響應材料制備困難、磁場發(fā)生器標準不統(tǒng)一、應用領域較少等問題。

磁性顆粒是實現(xiàn)材料磁響應的功能物質(zhì)，但高含量的磁性顆粒在基體中分散性差，容易引發(fā)團聚，降低材料的綜合性能[33]，盡管目前已經(jīng)有各種手段來改善，但仍需要一些簡單的普適化方案；目前磁性顆粒仍以Fe3O4為主，單純Fe3O4磁性較弱，響應能力的提升必須通過增加濃度來實現(xiàn)[34]，進一步增加了團聚度，且由于單獨的Fe3O4納米顆粒在空氣中不穩(wěn)定，容易被氧化，難以直接應用，亟待開發(fā)更豐富的種類[35]，以滿足不同場景的多元化應用。目前研究中提供高頻交變磁場的設備以工業(yè)中的電磁感應加熱器為主，線圈結(jié)構(gòu)較粗糙且磁場參數(shù)不統(tǒng)一，難以進行橫向?qū)Ρ?，因此設備的研發(fā)也應同步進行。結(jié)合3D 個性化打印技術(shù)，磁響應SMP在各類醫(yī)用支架領域得到了廣泛探索[36]，但在其他腔內(nèi)治療領域，例如，腔靜脈濾器、動脈瘤封堵器、異物抓捕器等領域未見報道，限制了在醫(yī)學中的應用，值得進一步研究。磁響應SMP 所具有的獨特的遠程非接觸控制方式，為助力精準醫(yī)療，實現(xiàn)個體化、微創(chuàng)化治療提供了新的方向。未來在血管腔內(nèi)移植物[如分支支架、可轉(zhuǎn)換腔靜脈濾器（圖2）、多功能封堵器等]、膽管及泌尿系支架，以及人體其他狹窄區(qū)域的介入性治療中，有望出現(xiàn)越來越多SMP 的身影。

圖2 磁響應可轉(zhuǎn)換腔靜脈濾器示意圖

4 總結(jié)與展望

與傳統(tǒng)的醫(yī)療器件相比，由磁響應SMP 制成的器件能在植入之前可以先變形縮小，待到達靶器官后再擴展成設計好的幾何形狀，減小了手術(shù)創(chuàng)傷，使微創(chuàng)手術(shù)成為可能[37]；同時刺激磁場在生物體外，避免了對生物體的不良反應，提高了生物體的安全性。SMP 和4D打印技術(shù)的結(jié)合為產(chǎn)品的定制化和智能化提供了新的機遇，使個性化醫(yī)療器械的研發(fā)和微創(chuàng)手術(shù)有了廣闊的思路，拓寬了磁響應SMP 在生物醫(yī)學領域的應用范圍，這對提高精準醫(yī)療水平具有重要意義。由于具有對體內(nèi)密閉空間遠程非接觸驅(qū)動的獨特優(yōu)勢，相信隨著化學、材料科學、物理學與醫(yī)學等領域的發(fā)展和交叉融合，磁響應SMP 的應用會越來越廣泛。