血必凈聯(lián)合地芬諾酯治療對(duì)老年急性胰腺炎患者微循環(huán)的影響

宋月池 蘇小體 趙曉珂

（1. 河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 洛陽(yáng) 471003；2. 宜陽(yáng)縣中醫(yī)院藥劑科，河南 洛陽(yáng)

471600）

急性胰腺炎(Acute pancreatitis，AP)通常認(rèn)為與暴食、暴飲、酗酒、感染、外傷等因素有關(guān)，可激活胰腺內(nèi)部胰酶，導(dǎo)致胰腺出血、水腫以及壞死，可累及至其他器官引起多器官功能障礙[1-2]。常規(guī)治療主要為禁止飲食、營(yíng)養(yǎng)支持、胃腸減壓、抗感染以及抑制胃酸和胰腺分泌等。但是治療周期較長(zhǎng)，延緩緩慢[3]。研究發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎過(guò)程中伴隨的異常炎癥介質(zhì)、內(nèi)皮功能紊亂可引起AP微循環(huán)障礙，導(dǎo)致胰腺瘀血水腫、血小板聚集以及加劇微血栓形等，產(chǎn)生微循環(huán)紊亂現(xiàn)象[2,4]。微循環(huán)紊亂是多器官功能障礙的始動(dòng)因素，因此在常規(guī)治療基礎(chǔ)上改善胰腺微循環(huán)、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)于治療至關(guān)重要。

血必凈注射液作為常用的復(fù)方中藥制劑，其通過(guò)清熱解毒、活血化瘀等功效改善胰腺炎患者凝血狀態(tài)和炎性反應(yīng)[5]。地芬諾酯作為阿片類替代劑，可發(fā)揮鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、改善胃腸蠕動(dòng)功能的作用，在急性胰腺炎中輔助治療效果顯著，但關(guān)于其與血必凈注射液聯(lián)用的報(bào)道并不多見(jiàn)。

因此本文旨在探討血必凈聯(lián)合地芬諾酯治療的效果以及對(duì)微循環(huán)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性研究，研究對(duì)象為2020年2月至2022年2月期間于我院收治的120例老年急性胰腺炎患者。家屬和病人知情同意，且該研究已獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合急性胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；不低于60歲，發(fā)病至就診時(shí)間低于24 h；影像學(xué)檢查結(jié)果提示胰腺發(fā)生形態(tài)學(xué)改變，患者血清淀粉酶活性高于正常值上限的3倍水平。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器功能障礙者，有血液、免疫、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；伴隨腸梗阻、胃腸穿孔、膽道惡性腫瘤者；藥物過(guò)敏，依從性、耐受性差，病歷資料不完整。

根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組60例。兩組的基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。研究已獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組

采用常規(guī)治療。發(fā)病期間禁止飲食，靜脈補(bǔ)液輸送營(yíng)養(yǎng)，維持水鹽電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)和酸堿平衡?？垢腥局委燁^孢呋辛（廠家：蘇州東瑞制藥有限公司；規(guī)格：2.0g；批號(hào)20200120）、左氧沙星（廠家：第一三共制藥(北京)有限公司；規(guī)格：100 mg；批號(hào)20200115），同時(shí)服用奧美拉唑等抑酸藥物。密切監(jiān)測(cè)生命體征、常規(guī)鎮(zhèn)痛，給藥腸外營(yíng)養(yǎng)支持治療，根據(jù)具體病情進(jìn)行胃腸減壓、靜脈輸液操作。

1.2.2 觀察組

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用血必凈聯(lián)合地芬諾酯治療。靜注血必凈注射液（廠家：天津紅日藥業(yè)股份有限公司；規(guī)格：10 mL*5支；批準(zhǔn)文號(hào)20200130），50 mL血必凈注射液溶于100 mL生理鹽水，30～40 min內(nèi)靜注完成，每天2次，病情嚴(yán)重者可每天3次。口服地芬諾酯片（廠家：長(zhǎng)春長(zhǎng)紅制藥有限公司；規(guī)格：2.5 mg；批號(hào)20200125），每天2次，每個(gè)療程為7 d。兩組均治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效

評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]為治愈：用藥5 d內(nèi)患者血胰淀粉酶活性正常，且臨床病癥完全消失，生命體征恢復(fù)至正常狀態(tài)。顯效：用藥7 d內(nèi)患者血胰淀粉酶活性正常，且臨床癥狀、生命體征基本恢復(fù)。有效：用藥10 d內(nèi)患者血胰淀粉酶活性正常，且臨床癥狀、生命體征基本恢復(fù)。無(wú)效：用藥10 d以上未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)。

1.3.2 體征改善時(shí)間以及APACHEⅡ評(píng)分

記錄治療過(guò)程中腹部癥狀消失時(shí)間、首次排便時(shí)間、住院時(shí)間，及治療前、治療7d后的急性生理學(xué)與慢性健康評(píng)估系統(tǒng)Ⅱ (APACHEⅡ)評(píng)分。

1.3.3 微循環(huán)相關(guān)指標(biāo)

應(yīng)用微循環(huán)監(jiān)測(cè)儀檢測(cè)舌下微循環(huán)影像，保證采集的微循環(huán)圖像穩(wěn)定、清晰，每次測(cè)定15 s，測(cè)3次取均值。采用AVA3.0分析軟件 (荷蘭Microvision公司)對(duì)圖像進(jìn)行半定量分析，并計(jì)算各微循環(huán)參數(shù)，包括總血管密度 (TVD)、灌注血管密度 (PVD)、灌注血管比例 (PPV)以及微血管流動(dòng)指數(shù) (MFI)。

1.3.4 清相關(guān)指標(biāo)

清晨空腹抽外周靜脈血3 mL，3000 rpm離心5 min，血清保存于-20度待測(cè)。采用ELISA法檢測(cè)血清Ghrelin水平，試劑盒購(gòu)自齊一生物科技有限公司；采用干式生化法檢測(cè)血淀粉酶水平；采用免疫比濁法檢測(cè)D-二聚體水平。

1.3.5 不良反應(yīng)

觀察并記錄患者治療過(guò)程中用藥反應(yīng)。包括皮疹、過(guò)敏、白細(xì)胞下降、頭痛等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分?jǐn)?shù)）的形式表示，統(tǒng)計(jì)分析采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料的采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，統(tǒng)計(jì)分析采用t檢驗(yàn)。P＜0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血必凈聯(lián)合地芬諾酯治療提高臨床療效

觀察組治愈、顯效、有效、無(wú)效分別為26例、22例、8例、4例，對(duì)照組治愈、顯效、有效、無(wú)效分別為20例、23例、15例、12例，觀察組有效率明顯高于對(duì)照組（80.00%） (P＜0.05)，表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 血必凈聯(lián)合地芬諾酯治療促進(jìn)體征改善以及降低APACHEⅡ評(píng)分

兩組治療后APACHEⅡ評(píng)分均顯著降低，且治療后腹部癥狀消失時(shí)間、首次排便時(shí)間、住院時(shí)間以及APACHEⅡ評(píng)分顯著低于對(duì)照組 (P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 體征改善時(shí)間以及APACHEⅡ評(píng)分比較（±SD）

表2 體征改善時(shí)間以及APACHEⅡ評(píng)分比較（±SD）

組別 n 腹部癥狀消失時(shí)間(d) 首次排便時(shí)間(d) 住院時(shí)間(d) APACHEⅡ(分)治療前 治療后觀察組 60 3.27±0.72 3.26±0.48 7.23±2.11 9.46±2.37 5.58±1.36*對(duì)照組 60 4.67±1.17 4.51±0.79 10.17±2.79 9.35±2.29 7.07±1.47*t 0.705 12.324 P 0.482 0.000

2.3 血必凈聯(lián)合地芬諾酯治療改善微循環(huán)

治療前兩組患者的PVD、TVD、MFI以及PPV差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后PVD、MFI、TVD以及PPV均呈增加趨勢(shì)，其中觀察組治療后各指標(biāo)均高于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 微循環(huán)指標(biāo)（±SD）

表3 微循環(huán)指標(biāo)（±SD）

注：表示與治療前相比，*P＜0.05。

組別 n PVD(vessels·mm-2) TVD(vessels·mm-2) MFI PPV(%)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 60 11.56±0.21 16.08±1.18*15.36±1.23 25.32±1.43 1.87±0.52 2.47±0.31*74.67±2.65 85.68±2.08*對(duì)照組 60 11.52±0.23 13.67±1.02*15.29±1.25 15.30±1.29 1.84±0.57 2.09±0.25*74.58±2.82 84.17±1.79*t 0.995 11.968 0.309 0.080 0.301 7.391 0.180 4.262 P 0.332 0.000 0.758 0.936 0.764 0.000 0.857

2.4 血必凈聯(lián)合地芬諾酯治療血清相關(guān)指標(biāo)

治療前兩組患者血清Ghrelin、AMY、D-D表達(dá)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后血清Ghrelin、AMY以及D-D均呈降低趨勢(shì)，其中觀察組治療后各血清指標(biāo)水平均低于對(duì)照組(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 血清指標(biāo)（±SD）

表4 血清指標(biāo)（±SD）

注：表示與治療前相比，*P＜0.05。

組別 n Ghrelin(μg·L-1) AMY(U·L-1) D-D(mg·L-1)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 60 723.53±46.27 446.67±32.56* 412.36±94.78 175.78±51.39* 18.56±2.13 4.27±1.33*對(duì)照組 60 720.62±50.21 513.58±41.19* 414.29±91.72 227.28±62.83* 18.62±2.21 7.74±1.65*t 0.330 9.871 0.113 4.915 0.151 12.683 P 0.742 0.000 0.910 0.000 0.880 0.000

2.5 血必凈聯(lián)合地芬諾酯治療不增加不良反應(yīng)

不良反應(yīng)主要為皮疹、過(guò)敏、白細(xì)胞下降、頭痛，癥狀均較輕，可自行緩解，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，見(jiàn)表5。

表5 不良反應(yīng)[n(%)]

3 討論

急性胰腺炎存在起病急、進(jìn)展快且病死率較高[4]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為胰腺炎屬于胃脘痛、胃心痛、腹痛、肋痛等范疇，病機(jī)的關(guān)鍵在于熱瘀互結(jié)、實(shí)熱內(nèi)蘊(yùn)[5,8]。血必凈注射液主要為川芎、當(dāng)歸、丹參、赤芍、紅花的提取液成品，多味中藥材協(xié)同作用可發(fā)揮散瘀止痛、活血通經(jīng)、化瘀解毒以及潤(rùn)腸通便等功效[9]。本研究結(jié)果顯示治療后觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，表明血必凈聯(lián)合地芬諾酯治療老年急性胰腺炎效果顯著。同時(shí)，治療后觀察組腹部癥狀消失時(shí)間、首次排便時(shí)間、住院時(shí)間以及APACHEⅡ評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，進(jìn)一步證實(shí)聯(lián)合用藥可顯著改善患者臨床病癥。

血必凈注射液中紅花、丹參、赤芍可提升微循環(huán)水平，增加超氧化物歧化酶活性，川芎可改善紅細(xì)胞的變形功能、抑制血小板聚集以及通過(guò)增加鈣離子內(nèi)流而擴(kuò)張血管等，從而改善患者微循環(huán)狀態(tài)[9-10]。同時(shí)配合使用地芬諾酯，可作用于腸黏膜感受器而有效抑制腸道運(yùn)動(dòng)，加快胃腸功能恢復(fù)，且還能作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，有利于APACHEⅡ評(píng)分的改善[11]。

D-二聚體是血栓形成的重要指標(biāo)，其水平越高則病情越嚴(yán)重，其水平與APACHEⅡ評(píng)分呈現(xiàn)正相關(guān)性[1]。聯(lián)合用藥治療后D-二聚體水平顯著降低，表明凝血狀態(tài)、微循環(huán)狀態(tài)顯著改善。

Ghrelin作為生長(zhǎng)素釋放激素受體的內(nèi)源性配體，可調(diào)控炎癥因子釋放以及抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，參與多種炎癥疾病。其水平的變化與疾病進(jìn)展密切關(guān)聯(lián)，即水平越高則炎癥疾病越嚴(yán)重[12-13]。本研究顯示經(jīng)治療后患者血清Ghrelin顯著降低，且觀察組降低程度明顯高于對(duì)照組，表明聯(lián)合治療可顯著降低Ghrelin水平。血清AMY是評(píng)估胰腺炎疾病進(jìn)展以及治療效果常用的生化指標(biāo)，其在AP發(fā)生后6～12 h內(nèi)顯著增加，特別是重度AP[14-15]。本研究結(jié)果顯示治療后血清AMY水平的顯著降低。兩組治療過(guò)程中均存在一定程度的不良反應(yīng)，但癥狀均較輕，且停藥后可自行消失，表明聯(lián)合用藥安全性較好。

綜上所述，血必凈聯(lián)合地芬諾酯治療老年急性胰腺炎效果顯著，能降低血清Ghrelin、AMY及D-二聚體水平和改善微循環(huán)狀態(tài)，提高治療效果和改善疾病癥狀，值得推廣。