PRP聯(lián)合β受體阻滯劑治療糖尿病足潰瘍療效及對血管新生、炎癥反應(yīng)的影響

楊天培 楊炫武 李瓊潔

（平頂山市第一人民醫(yī)院藥劑科，河南 平頂山 467000）

糖尿病足潰瘍是糖尿病最嚴重的并發(fā)癥之一，若治療不及時，可導致病情惡化，影響患肢功能，嚴重時甚至需要截肢[1]。因此，臨床應(yīng)及時采取有效治療措施，控制病情進展。

自體富血小板血漿（Plate rich plasm，PRP）富含促進傷口愈合的多種生長因子，可有效抑制局部細菌生長，促進組織神經(jīng)修復，加速創(chuàng)面愈合，目前已被廣泛應(yīng)用于慢性難愈性創(chuàng)面治療中，但相關(guān)研究表明，其單獨使用，對部分患者效果欠佳[2-3]。β受體阻滯劑常用于控制心率，最近有實驗結(jié)果顯示，其可促進患者創(chuàng)傷部位的血管管腔形成，加速傷口愈合[4]。

目前，臨床關(guān)于上述兩種藥物聯(lián)合治療糖尿病足潰瘍的研究較少，基于此，本研究采取對照實驗原則，旨在探討PRP聯(lián)合β受體阻滯劑治療糖尿病足潰瘍的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準，選取2020年3月至2022年9月我院收治的96例糖尿病足潰瘍患者，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和聯(lián)合組（n=48）。

納入標準：均符合糖尿病足相關(guān)診斷標準[5]；經(jīng)影像學、血管病學等檢查確診為糖尿病足潰瘍；依從性良好；無精神病史；均簽署知情同意書。排除標準：對本研究藥物過敏；其它原因引發(fā)的足部潰瘍；自身免疫性疾??；伴有惡性腫瘤；合并其他嚴重感染；肝、腎、心功能不全；伴有新冠肺炎等傳染性疾病。

對照組男29例，女19例，年齡49～76歲，平均59.65±3.14歲；糖尿病病程5～16 y，平均10.17±2.14 y；潰瘍時間4～30 d，平均17.75±3.22 d；糖尿病足Wagner分級：II級31例，III級17例；聯(lián)合組男25例，女21例，年齡52～74歲，平均60.17±3.58歲；糖尿病病程4～15 y，平均9.89±1.96 y；潰瘍時間6～29 d，平均18.12±3.58 d；糖尿病足Wagner分級：II級33例，III級15例；兩組基線資料均衡可比（P＞0.05）。

1.2 方法

兩組均給予降糖、控制血脂血壓、抗感染、清創(chuàng)、合理飲食運動等基礎(chǔ)治療。

對照組采用PRP治療，具體方法為：患者入院后，抽取10 mL外周靜脈血，以血細胞分離機（北京海富達科技有限公司，型號：MCS+）制備PRP，血小板濃度控制在1×1012，采用氯化鈣溶液溶解凝血酶散（珠海同源藥業(yè)有限公司，批準文號：H44023937，2000單位），依照1:10的比例與PRP混合，激活血小板后形成凝膠，清潔創(chuàng)面后，覆蓋凝膠，每7 d更換1次，共治療4 w。

聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合噻嗎洛爾治療，當創(chuàng)面可見健康肉芽生長，潰瘍邊緣可見上皮爬行時，局部滴馬來酸噻嗎洛爾滴眼液（河北康芝制藥有限公司，批準文號：H20055531，5 mL：25 mg），每平方厘米的創(chuàng)面滴1滴，2 d·次-1，共治療4 w。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評估

評估標準：無效：潰瘍面減小面積低于30%，創(chuàng)面體征無明顯變化；有效：潰瘍面減小面積≥30%，創(chuàng)面體征顯著改善；顯效：潰瘍面基本愈合，肉芽良好，炎癥消退，血液循環(huán)正常?？傆行?顯效率+有效率。

1.3.2 創(chuàng)面愈合情況

比較兩組潰瘍面肉芽組織出現(xiàn)時間、潰瘍愈合時間。

1.3.3 足背動脈血流指標

治療前、治療4 w后以彩色多普勒超聲診斷儀（美國GE公司，型號：Voluson E8）測定兩組足背動脈搏動指數(shù)、血管內(nèi)徑、血流速度。

1.3.4 血清炎癥介質(zhì)水平及血清血管新生相關(guān)指標

于治療前后抽取患者晨起空腹靜脈血3 mL，常規(guī)分離（離心半徑8 cm，轉(zhuǎn)速3500 r?min-1，時間15 min）取血清，以酶聯(lián)免疫吸附法測定血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factorα，TNF-α）、堿性成纖維生長因子（Basic fibroblast growth factor，bFGF）、白細胞介素-6（Interleukin- 6，IL-6）、S100鈣結(jié)合蛋白A8（S100 calcium binding protein A8，S100A8）、Toll樣受體9（Toll like receptor 9，TLR9）、內(nèi)皮抑素（Endostatin，ES）水平。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用EXCEL軟件建立數(shù)據(jù)庫，常規(guī)進行邏輯檢錯；采用SPSS22.0對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±SD）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以例或率（n（%））表示，采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

聯(lián)合組臨床總有效率為97.92%（47/48）、對照組臨床總有效率為83.33%（40/48），聯(lián)合組明顯高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 臨床療效比較（n（%），n=48）

2.2 兩組創(chuàng)面愈合情況比較

聯(lián)合組潰瘍面肉芽組織出現(xiàn)時間、潰瘍愈合時間均短于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 創(chuàng)面愈合情況比較（±SD，n=48）

表2 創(chuàng)面愈合情況比較（±SD，n=48）

注：與對照組相比，*P<0.05。

組別 潰瘍面肉芽組織出現(xiàn)時間(d) 潰瘍愈合時間(d)聯(lián)合組 6.85±1.63* 18.63±4.28*對照組 8.37±1.55 30.54±5.07

2.3 足背動脈血流指標比較

與治療前相比，各組治療后足背動脈搏動指數(shù)、血管內(nèi)徑、血流速度明顯升高，其中聯(lián)合組更為顯著（P＜0.05），見表3。

表3 治療前、后足背動脈血流指標比較（±SD，n=48）

表3 治療前、后足背動脈血流指標比較（±SD，n=48）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

組別 搏動指數(shù) 血管內(nèi)徑(mm) 血流速度(mL·s-1)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組 1.58±0.43 3.55±0.74a* 1.55±0.36 2.27±0.51a* 0.80±0.14 1.13±0.20a*對照組 1.61±0.39 2.96±0.58a 1.58±0.34 1.88±0.46a 0.79±0.16 1.01±0.18a

2.4 血清炎癥介質(zhì)水平比較

治療后聯(lián)合組血清TNF-α、IL-6、S100A8、TLR9水平降低幅度明顯大于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 治療前、后血清炎癥介質(zhì)水平比較（±SD，n=48）

表4 治療前、后血清炎癥介質(zhì)水平比較（±SD，n=48）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

組別 TNF-α(μg·mL-1) IL-6(ng·L-1) S100A8(ng·mL-1) TLR9(ng·mL-1)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組 18.74±3.11 7.12±2.03a* 257.16±24.33 147.31±16.78a* 8.06±1.73 3.95±1.12a* 5.69±1.24 2.64±0.61a*對照組 19.03±3.45 10.17±3.19a 259.48±26.39 168.42±18.29a 8.11±2.14 5.47±1.38a 5.72±1.33 3.91±0.75a

2.5 血清血管新生相關(guān)指標比較

與對照組相比，治療后聯(lián)合組血清bFGF、VEGF水平明顯升高，ES水平明顯降低（P＜0.05），見表5。

表5 治療前、后血清血管新生相關(guān)指標比較（±SD，n=48）

表5 治療前、后血清血管新生相關(guān)指標比較（±SD，n=48）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

組別 bFGF(ng·L-1) VEGF(μg·L-1) ES(ng·mL-1)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組 32.18±5.79 98.37±11.06a* 408.32±36.71 965.23±74.02a* 67.81±6.49 31.28±5.64a*對照組 31.85±5.11 72.46±9.35a 411.27±37.29 843.35±80.34a 68.02±7.11 43.56±6.07a

3 討論

局部生長因子受抑制是阻礙潰瘍愈合的重要因素[6-7]。PRP是從患者外周血提取的血小板濃縮物，進入機體后，可釋放成纖維細胞生長因子、血管內(nèi)皮細胞生長因子及表皮生長因子等多種生長因子，促進內(nèi)皮細胞、新生血管增殖，成纖維細胞增生，細胞再上皮化，從而有效修復創(chuàng)面，加速傷口愈合[8]。但相關(guān)研究結(jié)果顯示，單獨使用PRP治療效果欠佳[9]。近年來，β受體阻滯劑逐漸被嘗試運用于糖尿病足潰瘍的治療中，研究發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑可作為治療糖尿病慢性皮膚潰瘍的輔助手段，能促進創(chuàng)面愈合[10]。本文結(jié)果顯示，聯(lián)合治療潰瘍愈合時間更短，療效更佳，說明β受體阻滯劑可促進成纖維細胞、角質(zhì)形成細胞遷移，增強血管生成，加速再上皮化，上調(diào)體內(nèi)生長因子水平，從而進一步促進創(chuàng)面愈合[11]。

此外，傷口炎癥反應(yīng)、新生血管再生也與創(chuàng)面愈合密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療可有效調(diào)節(jié)炎性因子及血管新生相關(guān)指標水平。創(chuàng)面感染過程中受病原體侵襲，導致機體大量釋放TNF-α，進一步加重局部炎癥反應(yīng)，影響病情恢復[12]。IL-6可影響成纖維細胞及內(nèi)皮細胞的生長，阻礙創(chuàng)面愈合；S100A8、TLR9則可促進TNF-α釋放，加劇機體炎癥損傷，導致糖尿病足潰瘍遷延不愈[13]。因此，及時控制炎癥反應(yīng)，有助于減輕創(chuàng)面損傷。此外，bFGF、VEGF均為促血管生長因子，bFGF不僅促進細胞修復及再生，還可刺激上皮組織及肉芽組織增生，加速新生血管的形成；VEGF可為新生血管提供營養(yǎng)，從而進一步促進新生血管的形成，而ES則會抑制VEGF表達。梁渝捷等[11]指出，皮膚潰瘍后可導致機體腎上腺素水平升高，通過激活β2受體/磷酸化腎上腺素能受體β激酶-Toll樣受體2-髓樣分化因子88通路，促進IL-6等炎性因子的釋放，加重機體炎癥反應(yīng)，噻嗎洛爾則能直接阻斷上述通路，抑制炎性因子表達。此外，β受體阻滯劑還可刺激VEGF分泌，促進血管生成和組織再生，從而進一步改善足背動脈血流供應(yīng)[14]。綜上所述，PRP聯(lián)合β受體阻滯劑治療糖尿病足潰瘍療效確切，可加速血管新生，減輕炎癥反應(yīng)，改善足背血液供應(yīng)，促進創(chuàng)面愈合。但本研究樣本量較小，臨床還應(yīng)多中心、多渠道取樣，以進一步研究。