尤瑞克林注射液對(duì)前循環(huán)急性腦梗死老年患者神經(jīng)功能等的影響

崔志軍 王秀芬 郭紅玲

（1. 滑縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 滑縣 456400；2. 新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 新鄉(xiāng)453000）

急性腦梗死指腦血液供應(yīng)不足引起腦組織局部缺氧、缺血性壞死，誘發(fā)炎性反應(yīng)、細(xì)胞內(nèi)鈣超載以及興奮性氨基酸釋放而介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、血液流變學(xué)改變進(jìn)程，最終導(dǎo)致腦組織缺氧、缺血性壞死等神經(jīng)功能障礙表現(xiàn)的臨床綜合征[1]。前循環(huán)系統(tǒng)主要由頸內(nèi)動(dòng)脈體系構(gòu)成，其血流量約占大腦血流的3/5，故前循環(huán)急性腦梗死具有高死亡、高致殘以及高發(fā)病的特點(diǎn)，其預(yù)防與治療也逐漸成為臨床研究重點(diǎn)[2]。

臨床目前主要以迅速恢復(fù)梗死部位的續(xù)流灌注為重點(diǎn)進(jìn)行溶栓治療。新型溶栓藥物阿替普酶可有效恢復(fù)病灶周圍缺血半暗帶的血流供應(yīng)，緩解患者腦細(xì)胞損傷，在急性腦梗死靜脈溶栓中廣泛應(yīng)用。但前循環(huán)急性腦梗死涉及的病理改變復(fù)雜，加上老年人體質(zhì)特殊，靜脈常規(guī)溶栓效果有限，故尋求前循環(huán)急性腦梗死老年患者有效治療方法十分重要[3]。

尤瑞克林為健康男性尿液中提取而得的新型制劑，可參與到新血管建立和生成、機(jī)體循環(huán)等多環(huán)節(jié)的調(diào)控中，可能對(duì)前循環(huán)急性腦梗死治療有益，故本研究旨在觀察尤瑞克林注射液對(duì)前循環(huán)急性腦梗死老年患者的治療效果，如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)滑縣人民醫(yī)院、新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)許可，擇2018年10月至2020年10月我科128例老年前循環(huán)急性腦梗死患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合急性腦梗死相關(guān)指南[4]，并經(jīng)MRI、CT等確診為前循環(huán)急性腦梗死；發(fā)病至入院時(shí)間＜4.5 h；年齡均＞60歲，預(yù)計(jì)生存期限＞6 m，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在進(jìn)展性前循環(huán)腦梗死、梗死后再出血，入組前1 w接受過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)移酶抑制劑治療，合并外傷骨折及活動(dòng)性出血；有靜、動(dòng)脈畸形、顱內(nèi)出血史；認(rèn)知及精神異常；有研究用藥禁忌癥，中途退出或死亡。隨機(jī)數(shù)字表法分組，常規(guī)組64例，女23例，男41例；發(fā)病至入院間隔2-4.5 h，平均2.56±0.38 h；年齡61-72歲，平均64.08±4.43歲。聯(lián)合組64例，女24例，男40例；發(fā)病至入院間隔1-4.5 h，平均2.41±0.41 h；年齡62-74歲，平均64.45±4.61歲。兩組一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上加尤瑞克林（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052064，規(guī)格：0.15 PNA單位）0.15 PNA單位·次-1，日1次靜脈滴注。

兩組患者均持續(xù)治療2 w。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效評(píng)估

治療2 w末，參照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所卒中量表（National institutes of Health stroke scale，NIHSS）評(píng)分，基本治愈為NIHSS評(píng)分下降90%以上；顯效為NIHSS評(píng)分下降46-90%；有效為NIHSS評(píng)分下降18-45%；無(wú)效為NIHSS評(píng)分下降18%以下；總有效率=（基本治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 腦血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)

分別在治療前及2 w末，采用全自動(dòng)生化分析儀（北京海富達(dá)科技有限公司，HT82-BTS-330）對(duì)各患者全血高切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)（Red blood cell Aggregation Index，RCA）及全血低切黏度進(jìn)行測(cè)定。

1.3.3 神經(jīng)相關(guān)因子及炎性因子水平檢測(cè)

分別在治療前及2 w末采集患者空腹靜脈血3 mL，以3500 r·min-1速度離心10 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)各患者神經(jīng)相關(guān)因子（神經(jīng)生長(zhǎng)因子(Nerve growth factor，NGF)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Neurotrophic factor，NTF)）、炎性因子（高敏C反應(yīng)蛋白（High sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）和可溶性細(xì)胞間黏附分子（Soluble intercellar adhesion molecule-1，sICAM-1））水平進(jìn)行測(cè)定，并以流式細(xì)胞儀（賽默飛，Attune NxT）對(duì)炎性因子Toll樣受體4（Toll like receptor 4，TLR4）水平測(cè)定。

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1.3.4 認(rèn)知功能相關(guān)因子水平檢測(cè)

分別在治療前及2 w末對(duì)血管內(nèi)皮鈣黏蛋白（Vascular endothelial cadherin，VE-cad）、單核細(xì)胞趨化因子1（Monocyte chemoattractant protein，MCP-1）表達(dá)以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)并比較。

1.3.5 不良反應(yīng)記錄

記錄治療間發(fā)生癥狀性出血、病灶繼發(fā)性出血、再閉塞、再灌注損傷等不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用n(%)表示，χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用ˉx±SD表示，t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效

治療2 w后，常規(guī)組有效18例，顯效26例，基本治愈8例，無(wú)效12例，總有效率81.25%（52/64）；聯(lián)合組有效21例，顯效28例，基本治愈12例，無(wú)效3例，總有效率95.31%（61/64），明顯高于常規(guī)組（P＜0.05）。

2.2 兩組腦血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)

治療前兩組患者全血高、低切黏度、RCA水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；相較于治療前，治療2 w末兩組各指標(biāo)水平水平均降低（P＜0.05），且聯(lián)合組各指標(biāo)水平均低于常規(guī)組（P＜0.05），見表1。

表1 腦血液流變學(xué)水平比較（±SD，n=64）

表1 腦血液流變學(xué)水平比較（±SD，n=64）

注：與治療前比，aP＜0.05；和常規(guī)組比，bP＜0.05。

指標(biāo) 常規(guī)組 聯(lián)合組治療前 2w末 治療前 2w末全血高切黏度(mPa·s-1) 7.33±1.22 5.19±0.53a 7.51±1.17 3.22±0.41ab全血低切黏度(mPa·s-1) 12.48±1.81 9.58±1.13a 12.93±1.21 6.39±1.17ab RCA 2.39±0.61 2.02±0.49a 2.68±0.55 1.76±0.21ab

2.3 兩組神經(jīng)相關(guān)因子及炎性因子水平

治療前兩組患者神經(jīng)相關(guān)因子及炎性因子水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；相較于治療前，治療后兩組患者神經(jīng)相關(guān)因子NGF、NTF水平均升高，炎性因子hs-CRP、sICAM-1、TLR4水平均降低（P＜0.05），且聯(lián)合組2w末NGF和NTF水平高于常規(guī)組，hs-CRP、sICAM-1和TLR4水平均低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 NTF、NGF、hs-CRP、sI-CAM-1及TLR4水平比較（±SD，n=64）

表2 NTF、NGF、hs-CRP、sI-CAM-1及TLR4水平比較（±SD，n=64）

注：與治療前比，aP＜0.05；和常規(guī)組比，bP＜0.05。

指標(biāo) 常規(guī)組 聯(lián)合組治療前 2w末 治療前 2w末NGF(ng·mL-1) 2.32±0.23 3.41±0.17a 2.47±0.18 4.81±0.21ab NTF(μg·mL-1) 49.24±2.22 67.74±1.19a 48.50±2.31 84.42±0.88ab hs-CRP(mg·L-1) 13.72±4.28 9.48±1.59a 14.36±3.53 4.71±1.42ab sICAM-1(ng·L-1) 86.61±13.03 45.33±9.39a 87.39±13.41 32.74±9.57ab TLR4(ng·mL-1) 3.36±0.44 2.51±0.67a 3.06±0.29 1.47±0.72ab

2.4 兩組認(rèn)知功能相關(guān)因子水平

治療前兩組患者認(rèn)知功能相關(guān)因子水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；相較于治療前，治療后兩組患者M(jìn)CP-1、VE-cadherin水平均降低（P＜0.05），且聯(lián)合組MCP-1、VE-cadherin水平均低于常規(guī)組（P＜0.05），見表3。

表3 VE-cadherin、MCP-1水平比較（±SD，n=64）

表3 VE-cadherin、MCP-1水平比較（±SD，n=64）

注：與治療前比，aP＜0.05；和常規(guī)組比，bP＜0.05。

指標(biāo) 常規(guī)組 聯(lián)合組治療前 2 w末 治療前 2 w末MCP-1(ng·L-1) 316.43±23.93 264.33±20.42a 320.23±24.17 225.27±18.35ab VE-cadherin(mg·L-1) 6.93±1.24 4.97±1.03a 6.61±1.16 4.19±0.98ab

2.5 兩組不良反應(yīng)情況

常規(guī)組出現(xiàn)癥狀性出血1例（1.56%），病灶繼發(fā)性出血1例（1.56%），再閉塞1例（1.56%），再灌注損傷2例（3.13%），其總發(fā)生率為5（7.81%）；聯(lián)合組發(fā)生癥狀性出血1例（1.56%），病灶繼發(fā)性出血1例（1.56%），再閉塞0例（0.00%），再灌注損傷1例（1.56%），其總發(fā)生率為3（4.69%）；兩組對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

面積較大的腦梗死可誘發(fā)腦疝、肺部感染、昏迷甚至死亡，故對(duì)前循環(huán)疾病梗死患者進(jìn)行積極治療意義重大[5]。阿替普酶可活化機(jī)體纖維蛋白酶原，促進(jìn)其向血紅纖維蛋白酶的轉(zhuǎn)化過(guò)程，進(jìn)而達(dá)到促進(jìn)血栓和血纖維蛋白溶解，改善神經(jīng)損傷和腦微循環(huán)的效果。但因前循環(huán)腦梗死病理相對(duì)復(fù)雜，加上阿替普酶靜脈溶栓效果的時(shí)間窗效應(yīng)，使其效果和使用被大大限制[6]。尤瑞克林可調(diào)節(jié)激肽-激肽原酶系統(tǒng)和其介導(dǎo)的一系列過(guò)程，明顯促進(jìn)缺血后腦組織血管的再形成，改善腦缺血部位的供氧和供血，降低再灌注對(duì)腦組織的傷害以及神經(jīng)細(xì)胞編程性死亡，達(dá)到治療腦梗死的效果[7]。

本研究顯示，聯(lián)合組NGF和NTF高于常規(guī)組，hs-CRP、sICAM-1、TLR4、全血高、低切黏度、RCA均低于常規(guī)組。這表明尤瑞克林可降低前循環(huán)急性腦梗死患者炎癥狀態(tài)，調(diào)節(jié)血液流變學(xué)，提高神經(jīng)生長(zhǎng)相關(guān)因子水平，減少神經(jīng)功能損傷的同時(shí)促進(jìn)神經(jīng)的保護(hù)。尤瑞克林可對(duì)病灶部位血供進(jìn)行改善的同時(shí)，使患者缺血預(yù)適應(yīng)能力得到提高，減輕應(yīng)激氧化反應(yīng)，保護(hù)神經(jīng)元因缺血而導(dǎo)致?lián)p傷，還可降低病灶部位炎性浸潤(rùn)過(guò)程和膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元的凋亡，保障了患者腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能，促進(jìn)血管和神經(jīng)元的再生成[8]。本研究中，聯(lián)合組MCP-1、VE-cadherin均低于常規(guī)組，總有效率高于常規(guī)組，提示聯(lián)合尤瑞克林可下調(diào)梗死后腦及神經(jīng)損傷相關(guān)因子水平，提高治療效果。此可能與其減少炎癥因子水平，促進(jìn)血管及神經(jīng)元再生使局部血管功能改善，進(jìn)而使病灶及半暗帶營(yíng)養(yǎng)代謝得到改善，使腦組織受到保護(hù)進(jìn)而抑制有關(guān)損傷因子釋放有關(guān)[9]。本研究還顯示，兩組各不良反應(yīng)間無(wú)明顯差異，可能是因?yàn)橛热鹂肆挚勺越】的行阅蛞禾崛《玫慕M織型激肽原酶，主要通過(guò)人尿激肽原酶參與各項(xiàng)有關(guān)生理性進(jìn)程調(diào)節(jié)，對(duì)缺血區(qū)域小血管進(jìn)行選擇性擴(kuò)張進(jìn)而達(dá)到效果，故不增加患者用藥不良反應(yīng)[10]。綜上所述，尤瑞克林對(duì)前循環(huán)急性腦梗死老年患者治療，可改善腦血液流變學(xué)狀態(tài)，降低炎癥介質(zhì)及神經(jīng)損傷因子釋放，安全有效。