普羅布考對(duì)頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段狹窄所致TIA患者頸動(dòng)脈斑塊、ox-LDL及MMP-9水平的影響

劉營(yíng)營(yíng) 李瑞紅 郭曉潔 章曉富 張珍珍

（鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450007）

短暫性腦缺血發(fā)作（Transient Ischemic Attack，TIA）是脊髓、大腦或視網(wǎng)膜局部灶性缺血引起的短暫性神經(jīng)功能障礙，高發(fā)于中老年男性人群[1]。動(dòng)脈粥樣硬化、高血脂、高血壓、糖尿病等腦血管疾病均為T(mén)IA發(fā)病的危險(xiǎn)因素[2，3]，其中癥狀性頸動(dòng)脈狹窄是誘發(fā)TIA的主要因素，頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段狹窄在臨床較為常見(jiàn)。TIA患者可發(fā)生不同程度神經(jīng)功能障礙，且病情易反復(fù)發(fā)作，若未能進(jìn)行有效治療，不僅對(duì)患者心理造成負(fù)擔(dān)，影響其日常生活，嚴(yán)重者可出現(xiàn)心肌梗死甚至猝死，對(duì)患者生命安全造成較大影響[4]。

目前臨床多采用瑞舒伐他汀治療，該藥物具有抑制炎癥反應(yīng)、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用，但進(jìn)入人體后其血藥濃度與濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積為線(xiàn)性關(guān)系，因此，若提高該藥物劑量則會(huì)加重不良反應(yīng)，減少劑量則會(huì)降低療效，故需要其他藥物協(xié)同治療[5]。普羅布考具有抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用和調(diào)節(jié)血脂水平作用，在治療高膽固醇血癥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛[6]。目前臨床已有關(guān)于他汀類(lèi)藥物與普羅布考聯(lián)合應(yīng)用治療TIA患者的研究，然而有關(guān)普羅布考聯(lián)合他汀類(lèi)藥物應(yīng)用于頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段狹窄所致TIA患者的研究較少?；诖?，本研究現(xiàn)收集91例頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段狹窄所致TIA患者臨床資料，旨在分析普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀治療對(duì)其凝血功能指標(biāo)、頸動(dòng)脈超聲檢查結(jié)果、炎癥因子和不良反應(yīng)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2020年7月至2022年12月期間91例頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段狹窄所致TIA患者進(jìn)行隨機(jī)分組。對(duì)照組45例，男29例，女16例；年齡50～77歲，平均年齡64.26±7.34歲；個(gè)人史：飲酒史36例，吸煙史28例；文化程度：初中及以下21例，高中12例，專(zhuān)科及以上12例；合并癥：冠心病11例，高血壓23例，高血脂癥15例，糖尿病16例，高同型半胱氨酸血癥11例。觀察組46例，男29例，女17例；年齡51～76歲，平均年齡64.81±6.83歲；個(gè)人史：飲酒史34例，吸煙史29例；文化程度：初中及以下19例，高中10例，專(zhuān)科及以上17例；合并癥：冠心病13例，高血壓21例，高血脂癥17例，糖尿病14例，高同型半胱氨酸血癥10例。兩組患者一般資料差異不明顯（P＞0.05），可比較。選取標(biāo)準(zhǔn)：符合頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段狹窄所致TIA診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；意識(shí)清醒，認(rèn)知功能正常，可配合完成相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)；近1 m內(nèi)未服用過(guò)相關(guān)藥物；依從性良好；臨床資料完整；患者本人同意參與研究并簽知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重心、肝、腎功能損害；合并精神類(lèi)疾病；對(duì)研究所用藥物過(guò)敏；合并凝血功能障礙；存在溝通交流障礙；中途退出研究。

1.2 方法

兩組均給予常規(guī)治療，包括吸氧、降壓、降糖、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等。對(duì)照組患者口服瑞舒伐他?。▏?guó)藥準(zhǔn)字J20170008，阿斯利康藥業(yè)(中國(guó))有限公司，規(guī)格：10 mg×7片）10 mg治療，1次·d-1，連續(xù)服用4 w。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加口服普羅布考（國(guó)藥準(zhǔn)字H10960161，頸復(fù)康藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：0.25 g×24片）0.5 g治療，2次·d-1，連續(xù)服用4 w。

1.3 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 凝血功能指標(biāo)

治療前后采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，采用枸櫞酸鈉抗凝處理后以全自動(dòng)生化分析儀（南京貝登醫(yī)療股份有限公司，型號(hào)：BS-280）檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)（Platelet count，PLT）、纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)IB）、活化部分凝血活酶時(shí)間（Activated Partial Thromboplastin Time，APTT）、凝血酶原時(shí)間（Prothrombin Time，PT）水平。

1.3.2 頸動(dòng)脈超聲檢查結(jié)果

采用彩色多普勒超聲檢查儀于治療前后檢測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（Intima Media Thickness，IMT）、斑塊面積、易損斑塊數(shù)量。

1.3.3 炎癥因子水平

采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，以2500 rpm離心10 min后分離血清，于治療前后采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)氧化低密度脂蛋白（Oxidized Low Density Lipoprotein，ox-LDL）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（Matrix metalloproteinase 9，MMP-9）水平。

1.3.4 不良反應(yīng)

記錄兩組腹痛、腹瀉、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)工具

所有數(shù)據(jù)使用SPSS23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例或率（n（%））表示，采用χ2校驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，采用t校驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 凝血功能指標(biāo)

與治療前相比，各治療組的FIB水平均降低，PLT、APTT、PT水平均升高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且觀察組APTT、FIB、PLT、PT水平對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 治療前后凝血功能指標(biāo)對(duì)比（±SD）

表1 治療前后凝血功能指標(biāo)對(duì)比（±SD）

組別 n FIB(g·L-1) PLT(×1012·L-1) APTT(s) PT(s)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 45 2.65±0.84 2.53±0.76 134.97±72.54 136.75±83.21 28.84±9.32 30.45±9.43 54.25±7.33 57.75±7.15觀察組 46 2.61±0.76 2.42±0.71 134.84±72.65 135.63±84.33 28.62±9.89 30.25±9.64 54.53±7.75 56.89±7.87

2.2 頸動(dòng)脈超聲檢查結(jié)果

與治療前相比，各治療組的易損斑塊數(shù)量、斑塊面積、頸動(dòng)脈IMT水平均降低（P＜0.05），其中觀察組更為顯著（P＜0.05），見(jiàn)表2；代表性超聲圖見(jiàn)圖1。

圖1 頸動(dòng)脈超聲檢查代表圖

表2 治療前后頸動(dòng)脈超聲檢查結(jié)果對(duì)比（±SD）

表2 治療前后頸動(dòng)脈超聲檢查結(jié)果對(duì)比（±SD）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05。

組別 n 頸動(dòng)脈IMT(mm) 斑塊面積(mm2) 易損斑塊數(shù)量(個(gè))治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 45 2.19±0.65 1.81±0.54* 1.21±0.45 0.94±0.37* 33.34±4.54 23.53±4.12*觀察組 46 2.25±0.59 1.49±0.48*# 1.16±0.48 0.79±0.34*# 33.77±4.74 18.43±3.44*#

2.3 炎癥因子

與治療前相比，各治療組的ox-LDL、MMP-9水平均降低（P＜0.05），其中觀察組更為顯著（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 治療前后炎癥因子水平對(duì)比（±SD）

表3 治療前后炎癥因子水平對(duì)比（±SD）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05。

組別 n ox-LDL(μg·L-1) MMP-9(mg·L-1)治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 45 302.56±22.54 188.75±11.45* 335.45±15.65 267.87±12.34*觀察組 46 298.67±21.34 141.33±8.97*# 332.53±15.88 198.66±9.87*#

2.4 不良反應(yīng)

對(duì)照組發(fā)生腹痛2例，腹瀉1例，惡心嘔吐2例，頭痛1例；觀察組發(fā)生腹痛1例，腹瀉2例，惡心嘔吐1例，頭痛2例；兩組患者腹痛、腹瀉、惡心嘔吐、頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

凝血功能異常是影響TIA患者機(jī)體內(nèi)血栓形成的重要因素[8]，可促進(jìn)疾病進(jìn)展。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組患者FIB、PLT、APTT、PT水平均無(wú)明顯變化，觀察組FIB、PLT、APTT、PT水平對(duì)照組比較無(wú)顯著差異，提示普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀治療對(duì)頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段狹窄所致TIA患者凝血功能無(wú)明顯影響，與時(shí)宏娟等[9]研究結(jié)果一致。相關(guān)研究表明，由血脂異常引起的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮細(xì)胞重塑等，均是造成動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，而ox-LDL作為低密度脂蛋白膽固醇的氧化修飾產(chǎn)物，能夠通過(guò)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能改變，促使內(nèi)皮細(xì)胞增生，同時(shí)其被吞噬細(xì)胞吞噬后所產(chǎn)生的泡沫細(xì)胞能夠激發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加重動(dòng)脈粥樣硬化形成[10]。MMP-9具有促炎作用，參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組患者頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積、易損斑塊數(shù)量、ox-LDL、MMP-9水平均降低，且觀察組水平低于對(duì)照組，提示普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀治療能夠有效減輕患者炎癥反應(yīng)，抑制頸動(dòng)脈IMT增厚，促進(jìn)斑塊消退。瑞舒伐他汀屬于選擇性3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原劑，能夠抑制泡沫細(xì)胞形成和脂質(zhì)浸潤(rùn), 有利于延遲動(dòng)脈粥樣硬化，還能夠促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制平滑肌細(xì)胞增殖而穩(wěn)定粥樣斑塊,抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。聯(lián)合普羅布考治療后，普羅布考能夠?qū)Υ傺孜镔|(zhì)發(fā)揮拮抗作用，抑制炎癥因子的合成與釋放，且研究發(fā)現(xiàn)普羅布考抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用顯著，能夠?qū)ψ杂苫⒅聞?dòng)脈粥樣硬化因子、致炎因子所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)發(fā)揮抑制效果，具有調(diào)節(jié)人體內(nèi)皮舒張功能的作用，有利于抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和消退。

綜上所述，對(duì)于頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段狹窄所致TIA患者，聯(lián)合普羅布考治療效果明顯，能夠抑制頸動(dòng)脈IMT增厚，減輕炎癥反應(yīng)，安全性高。本研究不足之處在于，研究周期較短，對(duì)于普羅布考的遠(yuǎn)期療效仍需進(jìn)一步深入研究。