非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移放療聯(lián)合免疫治療對(duì)比單純放療的回顧性研究

張?chǎng)?，王明偉，許映華，李曙光，俞華林，李 偉

（南通市第三人民醫(yī)院放療科，江蘇 南通 226001）

最新數(shù)據(jù)表明，肺癌的發(fā)病率和致死率居全球首位[1]。非小細(xì)胞肺癌（Non-small-cell lung cancer，NSCLC）作為肺癌最常見(jiàn)的病理類型，約占全部肺癌的85%，其中有超過(guò)50% 的患者會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，可導(dǎo)致骨不良事件（Skeletal related events，SREs）的發(fā)生，降低患者的生活質(zhì)量，縮短生存時(shí)間[2]。放療（Radiotherapy）可有效緩解NSCLC 骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛，降低SREs 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）可以重新激活T 細(xì)胞免疫，已經(jīng)被成功用于所有階段的NSCLC 患者的治療中。近年來(lái)，越來(lái)越多研究NSCLC 免疫治療聯(lián)合放療的臨床試驗(yàn)得到開展，但尚未得到一致性結(jié)論[3]。此外，關(guān)于NSCLC 骨轉(zhuǎn)移患者免疫治療聯(lián)合放療的研究尚未開展。因此，本中心回顧性選取了33 例NSCLC 骨轉(zhuǎn)移患者，探究骨轉(zhuǎn)移放療聯(lián)合免疫治療對(duì)比單純放療的療效及毒副反應(yīng)情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2018 年1 月至2020 年12 月南通市第三人民醫(yī)院放療科收治的33 例NSCLC 骨轉(zhuǎn)移患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2017 年版）》診療標(biāo)準(zhǔn)，確診NSCLC，符合骨轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn)并有可測(cè)量評(píng)估的病灶；（2）既往未接受過(guò)任何抗腫瘤治療；（3）精神及認(rèn)知功能正常；（4）一般情況良好，可以耐受放療；（5）預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3 個(gè)月；（6）病歷及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）孕婦及哺乳期女性；（2）合并其他惡性腫瘤者；（3）合并自身免疫性疾病者；（4）合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者；（5）出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，需重癥監(jiān)護(hù)支持治療者。根據(jù)治療方式的不同將患者分為放免組（17 例）和放療組（16例）。兩組的年齡、性別、吸煙史、ECOG 評(píng)分、病理類型、組織分化程度、程序性死亡受體配體1（PDL1）表達(dá)水平及轉(zhuǎn)移灶數(shù)量等一般資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

兩組均予以常規(guī)鎮(zhèn)痛、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療。在此基礎(chǔ)上，放療組采取適型調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)治療，放射劑量為30 Gy/3 Gy×10 F/2 周。放免組在放療組的基礎(chǔ)上聯(lián)合信迪利單抗注射液治療，200 mg ivgtt q3w（200 mg，靜脈滴注，每3 周一次），當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重免疫副反應(yīng)、疾病進(jìn)展或其他嚴(yán)重意外狀況時(shí)停藥。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)與觀察指標(biāo)

比較兩組的近期療效及中位總生存期（OS），療效評(píng)估依據(jù)RECIST1.1 標(biāo)準(zhǔn)[4]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）。客觀緩解率（ORR）= 完全緩解（CR）率+部分緩解（PR）率；疾病控制率（DCR）=完全緩解（CR）率+部分緩解（PR）率+ 穩(wěn)定（SD）率。比較兩組治療前后的免疫指標(biāo)，包括CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞及CD4+T 細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞。比較兩組治療前后的血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括血清癌胚抗原（CEA）、可溶性細(xì)胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）。比較兩組治療后毒副反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）] 表示，采用χ2 檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料用中位數(shù)（四分位間距）M（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney U 秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效及OS 的對(duì)比

放免組的ORR 為52.94%，DCR 為82.35%，均高于放療組的18.75% 和43.75%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。治療結(jié)束后定期隨訪發(fā)現(xiàn)，放免組的OS 為4 ～42 個(gè)月，中位OS 為29 個(gè)月；放療組的OS 為4 ～29 個(gè)月，中位OS 為15 個(gè)月。放免組的OS 較放療組顯著延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)圖1。

圖1 兩組的生存曲線圖

表1 兩組近期療效的對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組治療前后的免疫指標(biāo)的對(duì)比

治療前，兩組的CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞水平及CD4+T 細(xì)胞/CD8+T 細(xì)胞比值相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，放免組的CD4+T 細(xì)胞水平和CD4+T 細(xì)胞/CD8+T 細(xì)胞比值均高于放療組，CD8+T 細(xì)胞水平低于放療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后的免疫指標(biāo)的對(duì)比[M（QL，QU）]

2.3 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的對(duì)比

治療前，兩組的血清CEA、CYFRA21-1、NSE水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，放免組的血清CEA、NSE 水平均較治療前降低，放療組的血清CEA、CYFRA21-1、NSE 水平均較治療前升高。治療后，放免組的血清CEA、CYFRA21-1、NSE 水平均低于放療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的對(duì)比[M（QL，QU）]

2.4 兩組治療后毒副反應(yīng)發(fā)生情況的對(duì)比

治療后，放免組的毒副反應(yīng)有骨髓抑制（1 例）、肺炎（2 例）、甲狀腺功能減退（1 例）；放療組的毒副反應(yīng)有骨髓抑制（1 例）、肺炎（1 例）。治療后，兩組骨髓抑制、肺炎、甲狀腺功能減退的發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組治療后毒副反應(yīng)發(fā)生情況的對(duì)比[例（%）]

3 討論

肺癌目前是我國(guó)致死率排名第一的惡性腫瘤，骨轉(zhuǎn)移是肺癌最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，50% ～70% 的肺癌骨轉(zhuǎn)移患者會(huì)出現(xiàn)骨骼或神經(jīng)病理性疼痛、病理性骨折、高鈣血癥、神經(jīng)根損傷或脊髓壓迫等表現(xiàn)。盡管少數(shù)單發(fā)的肺癌骨轉(zhuǎn)移可以被治愈，但是對(duì)于大多數(shù)患者而言，骨轉(zhuǎn)移的治療是姑息性的。肺癌骨轉(zhuǎn)移的治療包括常見(jiàn)的放療、放射性同位素治療、雙膦酸鹽類藥物治療、三階梯藥物鎮(zhèn)痛治療、手術(shù)治療等。全身化療及內(nèi)分泌治療亦可在治療腫瘤原發(fā)病灶的同時(shí)起到控制骨轉(zhuǎn)移發(fā)展、緩解疼痛的作用[5]。近年來(lái)，免疫治療在腫瘤治療中的地位日益突出，其關(guān)鍵機(jī)制是特異性結(jié)合程序性死亡受體1（PD-1）/PD-L1或CTLA-4 靶點(diǎn)，現(xiàn)已成功應(yīng)用于各期NSCLC 的治療中，并顯示出良好的臨床療效。PD-1 抑制劑能夠阻斷腫瘤細(xì)胞或抗原提呈細(xì)胞表面PD-L1 受體與CD8+T 細(xì)胞表面PD-1 受體的相互作用，重新激活CD8+T 細(xì)胞的殺傷腫瘤能力，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。目前，局部姑息性放療仍然是骨轉(zhuǎn)移瘤最重要的治療方式之一，可以有效緩解疼痛癥狀并保留骨的功能性和完整性[6]?，F(xiàn)階段，關(guān)于NSCLC 骨轉(zhuǎn)移放療聯(lián)合免疫治療的研究尚不充分。在本研究中我們回顧性選擇了33 例NSCLC 骨轉(zhuǎn)移患者，分為放免組與放療組，通過(guò)對(duì)比兩組的療效發(fā)現(xiàn)，放免組較放療組DCR 明顯升高（82.35% vs 43.75%），OS 延長(zhǎng)（中位OS ：29 個(gè)月 vs 15 個(gè)月），且未增加嚴(yán)重不良反應(yīng)。KEYNOTE-001 研究的二次分析發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用派姆單抗之前接受任何放療的患者其無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和OS 均顯著延長(zhǎng)。王康馨等[7]的研究也發(fā)現(xiàn)，PD-1/PD-L1 抑制劑和放療聯(lián)合治療可以改善晚期NSCLC 患者的OS、PFS 和腫瘤應(yīng)答率，且不增加嚴(yán)重不良事件。這與我們的研究結(jié)果相一致。

放療被認(rèn)為是一種免疫調(diào)節(jié)手段，是引發(fā)免疫反應(yīng)的最強(qiáng)治療方式之一[8]。局部放療不僅可以通過(guò)增加腫瘤特異性抗原的呈遞而起到“原位疫苗”的作用，還可以調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，使“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁崮[瘤”，從而增強(qiáng)全身免疫反應(yīng)[9]。本研究結(jié)果也表明，治療后放免組的CD4+T 細(xì)胞水平較治療前升高，提示放療能夠激活患者的免疫功能，產(chǎn)生免疫應(yīng)答，提高患者的DCR 并延長(zhǎng)生存時(shí)間。放療與免疫治療在單獨(dú)使用時(shí)都能在正常組織中引起毒性，聯(lián)合治療也可能導(dǎo)致毒性特征和機(jī)制的重疊[10]。本研究中，放免組中1 例出現(xiàn)2 級(jí)骨髓抑制，2 例出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，1 例出現(xiàn)甲狀腺功能減退，放療組中1 例出現(xiàn)2 級(jí)骨髓抑制，1 例出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，兩組骨髓抑制、肺炎、甲狀腺功能減退的發(fā)生率相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。兩組患者均未出現(xiàn)3 級(jí)及以上的毒副反應(yīng)。有趣的是，多項(xiàng)研究表明，在接受放療聯(lián)合免疫治療的NSCLC 患者中，多系統(tǒng)免疫相關(guān)不良事件可能延長(zhǎng)PFS 和OS 或增加ORR 并延緩疾病進(jìn)展[7]，這表明免疫相關(guān)性不良事件可能是免疫系統(tǒng)激活的標(biāo)志。

綜上所述，相較于單純放療，給予NSCLC 骨轉(zhuǎn)移患者放療聯(lián)合免疫治療療效更優(yōu)，能有效延長(zhǎng)患者的DCR 和OS，增強(qiáng)免疫功能，并具有可控的毒副反應(yīng)。但本研究仍存在樣本量小、放療技術(shù)待改進(jìn)等不足。有研究表明，當(dāng)聯(lián)合免疫治療時(shí)，體部立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）較常規(guī)放療是更好的選擇[11]。在未來(lái)的研究中，除擴(kuò)大樣本量外，治療順序、放療技術(shù)、劑量及部位均需要納入考慮，以評(píng)估免疫治療和放療聯(lián)合治療的安全性和有效性。