IGT、PDW及PLR在冠心病中的研究進(jìn)展

王 瑾 綜述,張亞萍 審校

1.青海大學(xué)研究生院,青海西寧 810000;2.青海省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科,青海西寧 810000

冠心病是由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性病變引起的心臟疾病,可導(dǎo)致血管管腔狹窄或堵塞,心肌缺血、缺氧或壞死。這種疾病每年造成全球近700萬(wàn)人死亡和1.29億人預(yù)期壽命縮短。因?yàn)楣谛牟』颊咝栝L(zhǎng)期服用藥物治療,這對(duì)低收入和中等收入的家庭來(lái)說(shuō)是一個(gè)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。在美國(guó),平均每10萬(wàn)人中有127.1人因冠心病死亡[2],根據(jù)2018年數(shù)據(jù),中國(guó)城市居民冠心病死亡率為0.120%,農(nóng)村居民冠心病死亡率為0.128%[3]。因此,需要采取積極的措施去應(yīng)對(duì)冠心病帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和高死亡率。

冠心病的病理機(jī)制涉及心肌細(xì)胞的缺血、缺氧、氧化應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞凋亡,上述因素相互作用最終引起冠狀動(dòng)脈及心肌病變[4]。其危險(xiǎn)因素有高血壓、血脂異常、糖尿病、肥胖、吸煙等[3]。有研究表明,冠心病的發(fā)生、發(fā)展與糖耐量異常(IGT)、血小板分布寬度(PDW)及血小板總數(shù)/淋巴細(xì)胞總數(shù)(PLR)水平異常相關(guān)[5-7]?？赏ㄟ^(guò)血常規(guī)、生化檢查等相關(guān)指標(biāo)預(yù)測(cè)冠心病的發(fā)生及血管狹窄程度,從而指導(dǎo)進(jìn)一步的干預(yù)措施。

本綜述的目的是分析目前PDW、PLR、IGT與冠心病的相關(guān)性研究,并揭示其可能存在的機(jī)制。

1 IGT和冠心病的相關(guān)性研究

IGT是糖尿病前期的一種,診斷標(biāo)準(zhǔn):空腹血糖<7.0 mmol/L,餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L且<11.1 mmol/L。當(dāng)前,我國(guó)糖尿病前期的患病率為15.5%,其中IGT占11.0%,每年5.0%～10.0%的糖尿病前期個(gè)體進(jìn)展為糖尿病[8]。在美國(guó),IGT進(jìn)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)為6.0%[9]。而糖尿病是發(fā)生冠心病的明確危險(xiǎn)因素,會(huì)導(dǎo)致冠心病患者不良結(jié)局事件明顯增加。同時(shí),已有臨床研究證實(shí),IGT與冠心病存在相關(guān)性,心外膜脂肪厚度和頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度可以作為早期診斷動(dòng)脈粥樣硬化的指標(biāo),IGT患者的心外膜脂肪厚度和頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度顯著大于血糖正常組[9]。IGT患者患動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)比血糖正常組高[10]。歐洲心臟病學(xué)會(huì)的一項(xiàng)納入了來(lái)自27個(gè)國(guó)家的8 261例18～80歲的冠心病患者的研究證實(shí)IGT組相較于血糖正常組患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)更高[5]。由此可以得出,IGT可作為冠心病的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

IGT與冠心病相關(guān)機(jī)制目前有多種假設(shè),有研究證實(shí),血糖升高可通過(guò)升高低密度脂蛋白水平(動(dòng)脈粥樣硬化的已知危險(xiǎn)因素)、糖基化終末產(chǎn)物堆積、氧化應(yīng)激、炎癥、自噬等多種途徑促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展,最終引發(fā)冠心病[10]。高糖引起的氧化應(yīng)激、炎癥會(huì)使血管內(nèi)皮受損,線粒體功能障礙,細(xì)胞異常增殖與凋亡,而內(nèi)皮受損及脂質(zhì)沉積是冠心病的起始階段。同時(shí),高糖促進(jìn)細(xì)胞自噬引起大血管及微血管病變,引發(fā)微血管病性心肌病,加重心肌缺血,造成冠心病患者不良預(yù)后[11]。

研究表明,高血糖患者的甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等血脂指標(biāo)均高于正常水平[12]。高血糖意味著胰島素釋放不足或是胰島素功能下降,引起了代謝紊亂。一方面多余的糖會(huì)向脂質(zhì)轉(zhuǎn)換,另一方面脂質(zhì)向糖轉(zhuǎn)化的方向受阻,其最終表現(xiàn)為血糖偏高人群的血脂水平也相對(duì)偏高。

總之,高血糖引起的細(xì)胞氧化應(yīng)激、代謝產(chǎn)物堆積、異常的細(xì)胞自噬與凋亡等病理過(guò)程,最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷,受損的血管內(nèi)皮下聚集大量的炎癥細(xì)胞。同時(shí),高血糖引起的代謝綜合征同時(shí)導(dǎo)致血脂升高,使聚集在受損內(nèi)皮下的炎癥細(xì)胞吞噬血脂,最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。

2 PDW與冠心病的相關(guān)性研究

PDW是反映血液內(nèi)血小板容積變異的參數(shù),以血小板體積大小的變異系數(shù)表示,參考值為9.0%～13.0%。PDW可反映血小板形態(tài)學(xué)及功能的變化,是血小板活化的特異性標(biāo)志物[13]。血小板活化是指原始的血小板通過(guò)體積腫脹和偽足形成而發(fā)生變化,最終形成有功能的血小板,活化后的血小板參與凝血與血栓形成的過(guò)程。近年來(lái),隨著各類血細(xì)胞分析儀的普遍使用,PDW已成為血常規(guī)檢測(cè)的常見(jiàn)參數(shù),其在急性心肌梗塞、穩(wěn)定性冠心病、心力衰竭等多種疾病中有預(yù)測(cè)價(jià)值[14]。有學(xué)者研究得出,PDW可作為冠心病的預(yù)測(cè)因子且PDW水平與冠心病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[15]。同時(shí),PDW水平還可以預(yù)測(cè)冠心病患者的預(yù)后。有研究證實(shí),PDW水平可以預(yù)測(cè)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后1年內(nèi)主要心血管疾病不良事件的發(fā)生率,PDW>15.8%時(shí),預(yù)測(cè)主要心血管不良事件發(fā)生的靈敏度為79.0%,特異度為47.0%(曲線下面積為0.654,P=0.01)[6]。PDW/高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的比值越高預(yù)示冠心病合并胸痛患者發(fā)生主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加[16]。PDW可以作為藥物洗脫支架植入后患者發(fā)生支架內(nèi)再狹窄(ISR)的預(yù)測(cè)指標(biāo),其聯(lián)合總膽固醇、收縮壓、LDL-C作為預(yù)測(cè)因子建立預(yù)測(cè)模型,預(yù)測(cè)ISR發(fā)生的靈敏度為71.0%,特異度為65.0%[17]。同樣在穩(wěn)定性冠心病中,PDW可作為預(yù)測(cè)側(cè)支循環(huán)病變進(jìn)展的影響因子,當(dāng)PDW>16.2%時(shí),其預(yù)測(cè)側(cè)支循環(huán)病變的靈敏度為80.0%,特異度為66.0%[18]。上述研究證實(shí),PDW在冠心病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用,PDW水平偏高不僅預(yù)示著患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)升高,也預(yù)示著PDW水平高的冠心病患者的預(yù)后更差,因此,對(duì)PDW高的冠心病患者需要密切隨訪、強(qiáng)化治療。

PDW與冠心病相關(guān)可能與其影響血小板活化、血脂水平有關(guān)。PDW表示血小板大小差異,反應(yīng)血小板功能。在Moli家族隊(duì)列中證實(shí)PDW是P-選擇素依賴的血小板活化的標(biāo)志物[19]。血小板活化在血栓形成中起關(guān)鍵作用,激活的血小板聚集在受損的血管內(nèi)皮上,加速脂質(zhì)沉積,且在原有動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上,大量活化的血小板聚集會(huì)加重血管狹窄,引起心肌梗塞。

血小板的活化與血脂水平也有相關(guān)性。血小板活化與HDL-C水平呈負(fù)相關(guān),在血小板過(guò)度激活的狀態(tài)下,HDL-C水平下降[20]。HDL-C水平升高是心血管病發(fā)展的保護(hù)因素,它是一種抗動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白,其主要作用是將機(jī)體中的膽固醇從肝臟外的組織轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟內(nèi)進(jìn)行代謝,最終形成膽汁排出體外。低水平的HDL-C會(huì)引發(fā)冠心病及其他動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[21]。研究顯示,在急性缺血性卒中患者中,高水平PDW組有更高的LDL-C水平[22]。LDL-C是冠心病及心血管意外事件的重要影響因素,在臨床常見(jiàn)的冠心病藥物預(yù)防中,首選的他汀類藥物就是通過(guò)降低LDL-C水平來(lái)預(yù)防冠心病,改善冠心病的不良愈合。PDW水平改變還牽扯到炎癥介質(zhì)的變化,PDW水平改變會(huì)引起白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-12水平改變,目前具體機(jī)制不詳[23]。PDW水平預(yù)示著血小板激活的水平,激活的血小板聚集在受損血管內(nèi)皮的表面及粘連在脂質(zhì)斑塊表面,形成并加速動(dòng)脈粥樣硬化。激活的血小板還會(huì)引起血脂異常,導(dǎo)致膽固醇降解能力下降,最終轉(zhuǎn)換了LDL-C,即臨床可以通過(guò)影響血脂、血小板激活、炎癥等在抑制冠心病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用。

3 PLR與冠心病的相關(guān)性研究

PLR是血小板總數(shù)/淋巴細(xì)胞總數(shù)的比值,目前已有研究證實(shí),PLR與炎癥活化及血栓形成密切相關(guān)。動(dòng)脈粥樣硬化可以理解為一個(gè)慢性的血管炎癥過(guò)程,血管長(zhǎng)期慢性炎癥最終導(dǎo)致血管損傷,內(nèi)皮下脂質(zhì)沉積,血管內(nèi)膜增生。已經(jīng)有研究證實(shí),在頸部血管中,高水平PLR提示頸動(dòng)脈狹窄程度更重[24],而頸動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈的血管病變程度密切相關(guān)。在冠心病的相關(guān)研究中,PLR也可作為獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,一項(xiàng)納入4 871人的薈萃分析提示:冠心病組PLR水平明顯高于非冠心病組(P=0.002),重度動(dòng)脈粥樣硬化組的PLR水平高于輕度動(dòng)脈粥樣硬化組(P<0.001),冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)良好組的PLR水平明顯低于冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)差組(P<0.001)[25]。PLR不僅能預(yù)測(cè)有無(wú)冠心病,還可以預(yù)測(cè)穩(wěn)定性心絞痛患者冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度,根據(jù)Gensini評(píng)分,冠狀動(dòng)脈病變?cè)街氐姆纸MPLR水平越高[26]。PLR同時(shí)可預(yù)測(cè)冠心病患者的預(yù)后,穩(wěn)定性心絞痛PCI術(shù)后患者的心肺功能與PLR水平呈負(fù)相關(guān),對(duì)于PLR水平高的患者PCI術(shù)后早期進(jìn)行康復(fù)試驗(yàn)可明顯改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后,其相較于心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)更加安全且簡(jiǎn)潔易行[27]。PLR水平高的心肌梗死患者在PCI術(shù)后相較于PLR水平正常組的預(yù)后更差,更容易引起PCI術(shù)后的無(wú)復(fù)流狀態(tài)[21]。

PLR與冠心病相關(guān)的機(jī)制主要與炎癥反應(yīng)、血小板計(jì)數(shù)等有關(guān)。PLR水平升高可能與血小板計(jì)數(shù)增多或者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少有關(guān),血小板計(jì)數(shù)增多可能預(yù)示潛在的血栓形成,淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少可能代表一種無(wú)法控制的炎癥反應(yīng)[27]。目前已有研究證實(shí),PLR作為全身炎癥標(biāo)志物,在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕性疾病等多種疾病中反映了系統(tǒng)性炎癥變化[28]。即PLR水平升高一方面預(yù)示著全身炎癥的激活。機(jī)體炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮損傷是冠心病的起始階段,炎癥反應(yīng)伴隨冠心病的整個(gè)臨床階段?？梢哉f(shuō),動(dòng)脈粥樣硬化就是一種慢性炎癥反應(yīng)。另一方面,PLR水平升高一定程度上說(shuō)明血小板計(jì)數(shù)偏高。入院時(shí)血小板計(jì)數(shù)偏高或偏低的川崎病患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈異常的風(fēng)險(xiǎn)均升高[29]。血小板是前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶抑制劑(PCSK9)的主要來(lái)源,PCSK9的釋放增加了血小板依賴的血栓形成,單核細(xì)胞遷移和向巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞的分化,而上述變化是動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)。抑制PCSK9可減少血小板活化和血小板依賴的血栓炎癥。目前PLR對(duì)于冠心病的影響初步可以被認(rèn)為是系統(tǒng)性炎癥的作用。

4 IGT與血小板參數(shù)在冠心病中的關(guān)系

有研究表明,在冠心病合并高血糖患者中,PDW水平均明顯高于單純冠心病患者,且其水平隨著病情的加重進(jìn)一步升高,這揭示了血糖水平會(huì)影響PDW的水平[30],高血糖更易引起血小板激活,從而引發(fā)冠心病。即在冠心病患者中,IGT與血小板活性存在相關(guān)性,協(xié)同影響冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。另有研究表明,PLR可預(yù)測(cè)糖尿病合并冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度[31]。血糖控制良好的時(shí)間越長(zhǎng),其PLR和PDW發(fā)生異常的可能性越低,與健康人的差異越小,患者發(fā)生血液高度凝聚的風(fēng)險(xiǎn)越低[32]。

IGT與PDW、PLR協(xié)同作用的機(jī)制可能與炎癥反應(yīng)、血小板活化有關(guān)。IGT會(huì)誘發(fā)血管內(nèi)皮損傷,引起機(jī)體炎癥反應(yīng),使其直接參與動(dòng)脈粥樣硬化形成,而PLR也是一個(gè)系統(tǒng)性炎癥指標(biāo),IGT聯(lián)合PLR在冠心病嚴(yán)重程度、預(yù)后上都有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。同時(shí)高血糖還會(huì)使血小板處于活化狀態(tài),在IGT階段存在與糖尿病患者同等程度的血小板活化。血小板活化增加導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài),從而更易造成血栓等心血管不良事件的發(fā)生。

綜上所述,PDW和PLR與IGT與冠心病關(guān)系密切,牽扯的機(jī)制復(fù)雜。當(dāng)前IGT患者在人群中占比較高,進(jìn)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)高,因此,在IGT患者中,對(duì)冠心病的早期診斷及預(yù)防尤為重要。

5 小 結(jié)

糖尿病會(huì)引起機(jī)體的慢性炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、代謝綜合征,導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損、脂質(zhì)沉積、血小板活化,IGT作為糖尿病的前期病變,具有與糖尿病類似的病理生理機(jī)制。PDW水平反映了血小板的活化水平,活化的血小板是形成血栓及血液高凝狀態(tài)的基礎(chǔ)。PLR水平高的血小板,可以作為全身炎癥反應(yīng)的指標(biāo),預(yù)示系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。IGT反映了機(jī)體更高的炎癥水平、代謝紊亂、氧化應(yīng)激、異常的凋亡與自噬,最終引發(fā)血管內(nèi)皮損傷,受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞更容易聚集炎癥因子、活化的血小板、脂質(zhì),使脂質(zhì)斑塊即纖維斑塊形成,導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。PLR與PDW水平側(cè)面反映了血小板、脂質(zhì)及炎癥的活化水平。

目前的研究證實(shí)了PLR、PDW、IGT與冠心病的發(fā)生、發(fā)展具有密切的關(guān)系,可以作為冠心病的預(yù)測(cè)因子、評(píng)估冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄的危險(xiǎn)因素,還可以預(yù)測(cè)冠心病患者的預(yù)后。