阿爾茨海默病與睡眠障礙相互作用機(jī)制研究進(jìn)展

廖傳志，彭軍

武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢430060

阿爾茨海默?。ˋD）是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，據(jù)報(bào)道，大約50%以上的AD患者伴有明顯的睡眠障礙，包括失眠、阻塞性呼吸暫停低通氣綜合征、快速眼動(dòng)睡眠行為障礙、睡眠呼吸暫停、睡眠時(shí)間縮短、睡眠片段化、慢波睡眠（SWS）中斷和晝夜節(jié)律失調(diào)［1］。與正常人相比，AD患者的總睡眠時(shí)間縮短，睡眠效率降低，睡眠連續(xù)性降低，睡眠開始潛伏期延長(zhǎng)，快速眼動(dòng)睡眠（REM）潛伏期延長(zhǎng)，REM期縮短，SWS比例降低，入睡后覺(jué)醒增加，δ和θ功率降低，總睡眠時(shí)長(zhǎng)中非快速眼動(dòng)睡眠（NREM）1期比例延長(zhǎng)，低氧血癥更加嚴(yán)重。研究發(fā)現(xiàn)，AD與失眠和睡眠時(shí)長(zhǎng)有共同的遺傳基礎(chǔ)，較高的失眠風(fēng)險(xiǎn)與較高的AD風(fēng)險(xiǎn)存在因果關(guān)系［2］。長(zhǎng)期的睡眠中斷可能影響細(xì)胞增殖和神經(jīng)發(fā)生的基礎(chǔ)速率，危及海馬的完整性，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，并促進(jìn)情緒障礙的發(fā)展。新近研究表明，睡眠障礙與認(rèn)知、學(xué)習(xí)及記憶功能下降有關(guān)，使AD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，并促進(jìn)AD進(jìn)展［1］。睡眠障礙與AD之間可能存在雙向關(guān)系，兩者形成惡性循環(huán)加重病情。為了闡明AD與睡眠障礙之間的關(guān)系，現(xiàn)將AD與睡眠障礙的相互作用機(jī)制綜述如下。

1 β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積參與AD與睡眠障礙的相互作用

Aβ的神經(jīng)毒性作用在AD病程進(jìn)展中發(fā)揮主要作用。Aβ的神經(jīng)毒性作用可擾亂下丘腦視交叉上核的神經(jīng)功能，并損害整個(gè)大腦晝夜神經(jīng)活動(dòng)調(diào)節(jié)，導(dǎo)致睡眠障礙。

1.1 AD通過(guò)Aβ沉積影響睡眠障礙

1.1.1 Aβ寡聚體長(zhǎng)度對(duì)睡眠障礙的影響 Aβ通過(guò)其不同長(zhǎng)度的寡聚體急性和可逆性地增強(qiáng)或抑制睡眠，較短Aβ寡聚體通過(guò)腎上腺素能受體b2和孕酮膜受體組分1誘導(dǎo)急性覺(jué)醒，而較長(zhǎng)Aβ寡聚體通過(guò)朊蛋白信號(hào)級(jí)聯(lián)誘導(dǎo)睡眠。在AD進(jìn)展期間，大腦長(zhǎng)Aβ寡聚體與短Aβ寡聚體的比例發(fā)生改變，導(dǎo)致睡眠障礙發(fā)生［4］。

1.1.2 Aβ通過(guò)膽堿能系統(tǒng)對(duì)睡眠障礙的影響 在睡眠過(guò)程中，膽堿能系統(tǒng)通過(guò)釋放乙酰膽堿促進(jìn)快速眼動(dòng)睡眠的發(fā)生；在非快速眼動(dòng)睡眠階段，膽堿能系統(tǒng)沒(méi)有活躍地釋放乙酰膽堿，這有助于維持較深的睡眠狀態(tài)。Aβ對(duì)膽堿能系統(tǒng)有多重作用，包括抑制膽堿合成、干擾乙酰膽堿釋放、影響乙酰膽堿能受體功能和對(duì)膽堿能神經(jīng)元的損害。在AD小鼠中，膽堿能神經(jīng)元數(shù)量減少，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶基因表達(dá)降低，導(dǎo)致AD小鼠睡眠—覺(jué)醒周期紊亂以及睡眠中斷［5］。

1.1.3 Aβ通過(guò)N-甲基-D-天冬氨酸受體（NDMAR）失調(diào)對(duì)睡眠障礙的影響 NDMAR與慢振蕩的產(chǎn)生有關(guān)，Aβ可引起NDMAR失調(diào)，導(dǎo)致NREM睡眠期間慢振蕩中斷，進(jìn)一步引起AD患者睡眠障礙。

1.1.4 Aβ通過(guò)腦內(nèi)水通道蛋白（AQP4）遺傳變異對(duì)睡眠障礙的影響 腦組織AQP4由星形細(xì)胞終末足表達(dá)，參與類淋巴系統(tǒng)介導(dǎo)的Aβ清除。AQP4基因變異與自我報(bào)告的睡眠質(zhì)量改變有關(guān)，并調(diào)節(jié)入睡所需時(shí)間、睡眠時(shí)長(zhǎng)和大腦Aβ負(fù)擔(dān)之間的關(guān)系，AQP4單核苷酸多態(tài)性可能使患者因較高的Aβ負(fù)擔(dān)而導(dǎo)致睡眠參數(shù)欠佳［5］。

1.1.5 Aβ通過(guò)改變朊蛋白結(jié)構(gòu)對(duì)睡眠障礙的影響 細(xì)胞朊蛋白參與調(diào)節(jié)睡眠和晝夜節(jié)律，Aβ寡聚體與細(xì)胞朊病毒蛋白結(jié)合可能改變其結(jié)構(gòu)，破壞其在睡眠調(diào)節(jié)中的生理功能。對(duì)野生型小鼠急性側(cè)腦室注射人工合成的Aβ1-42寡聚體，小鼠REM和非REM睡眠損害以及睡眠片段化增加；而對(duì)細(xì)胞朊病毒蛋白缺陷小鼠注射人工合成的Aβ1-42寡聚體不會(huì)損害其睡眠。這表明朊蛋白可能參與介導(dǎo)Aβ導(dǎo)致睡眠障礙的過(guò)程。

Aβ寡聚體、膽堿能系統(tǒng)、NDMAR、AQP4以及朊蛋白可能是治療AD或輕度認(rèn)知功能障礙相關(guān)睡眠障礙的潛在治療靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)這些靶點(diǎn)的藥物可能減緩這兩種疾病的進(jìn)展。

1.2 睡眠障礙促進(jìn)Aβ沉積對(duì)AD的影響 睡眠障礙可引起或加重Aβ沉積，睡眠碎片化、睡眠時(shí)間更短、睡眠質(zhì)量更低的AD患者比睡眠正常的AD患者有更嚴(yán)重的Aβ沉積，且Aβ積累速度更快。相反，適當(dāng)?shù)乃呖山档虯β水平，增強(qiáng)Aβ清除能力。研究表明，與睡眠相比，覺(jué)醒與突觸的Aβ生成及釋放增加相關(guān)，在覺(jué)醒狀態(tài)下驅(qū)動(dòng)Aβ生成的神經(jīng)元活動(dòng)在SWS時(shí)減慢。CHEN等［2］報(bào)道，中樞晝夜節(jié)律紊亂可導(dǎo)致海馬Aβ節(jié)律改變，并導(dǎo)致Aβ積累。NGO等［6］報(bào)道，睡眠慢波活動(dòng)在健康老化和病理性老化過(guò)程中均下降，影響Aβ的清除和認(rèn)知能力。Aβ由神經(jīng)元產(chǎn)生并分泌到大腦間質(zhì)液中，腦間質(zhì)液中Aβ水平與覺(jué)醒時(shí)間呈正相關(guān)，與睡眠時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。人類急性睡眠剝奪可通過(guò)增加夜間Aβ生成量，使腦脊液中可溶性Aβ增加25%～30%，睡眠剝奪后Aβ清除率降低也可能是導(dǎo)致Aβ水平升高的原因。

由此可見，睡眠障礙可促進(jìn)Aβ沉積，但由于國(guó)內(nèi)睡眠監(jiān)測(cè)技術(shù)尚未完全普及，此類研究相對(duì)較少，關(guān)于不同睡眠參數(shù)對(duì)AD患者或正常受試者Aβ沉積的影響有待進(jìn)一步深入探討。

2 tau蛋白聚集參與AD與睡眠障礙的相互作用

過(guò)度磷酸化tau蛋白在細(xì)胞內(nèi)聚集為神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）是AD的病理特征。tau蛋白過(guò)度磷酸化是tau蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)變性的早期步驟，與NFT在細(xì)胞內(nèi)聚集、神經(jīng)元和突觸丟失以及AD患者最終的認(rèn)知功能障礙相關(guān)。

2.1 AD通過(guò)tau蛋白聚集誘發(fā)睡眠障礙 研究顯示，AD患者內(nèi)側(cè)顳葉的tau蛋白聚集與受損的NREM睡眠紡錘波—慢振蕩耦合相關(guān)，腦脊液總tau蛋白水平與紡錘體密度和持續(xù)時(shí)間的減少顯著相關(guān)［7］。此外，早期tau蛋白聚集引起的睡眠中斷具有促進(jìn)Aβ沉積的可能，Aβ與tau蛋白協(xié)同作用導(dǎo)致睡眠障礙，加速AD發(fā)?。?］。

一項(xiàng)研究顯示，AD患者臂旁核、藍(lán)斑核（LC）、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、中脊背核、下丘腦外側(cè)核、結(jié)節(jié)乳頭核和基底前腦等參與睡眠調(diào)節(jié)的腦區(qū)均表現(xiàn)出不同程度的tau蛋白相關(guān)病理改變，提示tau蛋白可能通過(guò)聚集在這些區(qū)域來(lái)影響睡眠。另外，腦干是過(guò)度磷酸化tau蛋白聚集的第一個(gè)腦區(qū)，而且腦干中存在與睡眠調(diào)節(jié)有關(guān)的區(qū)域，過(guò)度磷酸化的tau蛋白可能通過(guò)損害這些睡眠調(diào)節(jié)區(qū)域引起睡眠障礙［9］。

2.2 睡眠障礙通過(guò)加速tau蛋白聚集導(dǎo)致AD 睡眠—覺(jué)醒周期能夠調(diào)節(jié)腦間質(zhì)液中的tau蛋白水平，睡眠剝奪會(huì)增加腦間質(zhì)液和腦脊液中的tau蛋白水平以及病理性擴(kuò)散。一旦tau蛋白開始在神經(jīng)元內(nèi)累積，病理形式的tau蛋白就會(huì)通過(guò)突觸連接的網(wǎng)絡(luò)傳播，這是睡眠剝奪促進(jìn)AD發(fā)病的可能機(jī)制。睡眠障礙可能通過(guò)激活磷酸激酶增加tau蛋白磷酸化并導(dǎo)致NFT形成，進(jìn)而導(dǎo)致AD。

3 藍(lán)斑核—去甲腎上腺素（LC-NE）能系統(tǒng)功能失調(diào)參與AD與睡眠障礙的相互作用

LC是一個(gè)位于第四腦室頂蓋附近的腦干核，是大腦NE的主要來(lái)源，它向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各個(gè)區(qū)域發(fā)送投射，涉及睡眠結(jié)構(gòu)、覺(jué)醒、學(xué)習(xí)、記憶鞏固的調(diào)節(jié)和炎癥的調(diào)節(jié)。

3.1 睡眠障礙通過(guò)LC-NE能系統(tǒng)功能失調(diào)促進(jìn)AD 睡眠障礙可通過(guò)改變LC-NE能系統(tǒng)功能而促進(jìn)AD進(jìn)展。晚年睡眠—覺(jué)醒中斷與LC-NE能系統(tǒng)惡化可能存在關(guān)聯(lián)，這種關(guān)聯(lián)在AD患者中更加明顯。在認(rèn)知功能未受損的老年人群中，自我報(bào)告的夜間覺(jué)醒次數(shù)增多與通過(guò)MRI序列測(cè)量的中尾LC完整性較低有關(guān)［8］。這表明睡眠障礙可使LC-NE完整性降低，而LC完整性降低可增加AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。LC-NE能系統(tǒng)通過(guò)影響膠質(zhì)細(xì)胞和微血管而發(fā)揮代謝和神經(jīng)保護(hù)作用，LC-NE神經(jīng)元亞群可以通過(guò)與前腦區(qū)不同的連接調(diào)節(jié)特定的認(rèn)知過(guò)程。LC釋放的NE導(dǎo)致睡眠紡錘波周期性聚集，當(dāng)NE水平較高時(shí)，紡錘體活動(dòng)則降低，而紡錘體活動(dòng)降低與tau蛋白水平相關(guān)，反映軸突損傷或tau蛋白分泌改變［10］。因此推測(cè)，持續(xù)的睡眠障礙可能引起LC結(jié)構(gòu)及功能的病理改變，使NE分泌異常，紡錘體活動(dòng)降低，從而維持或加速AD病理進(jìn)展。

3.2 AD通過(guò)損害LC-NE能系統(tǒng)介導(dǎo)睡眠障礙 隨著AD進(jìn)展，LC出現(xiàn)顯著的神經(jīng)元缺失，這被認(rèn)為是導(dǎo)致AD睡眠障礙臨床和病理表現(xiàn)的原因。Aβ沉積和tau蛋白聚集與LC-NE之間可能存在聯(lián)系。尸檢研究表明，在皮質(zhì)Aβ沉積被檢測(cè)到之前，LC是tau蛋白病理的起源位置。最近的研究發(fā)現(xiàn)，NE代謝物共價(jià)修飾藍(lán)斑區(qū)tau蛋白的K353位點(diǎn)，促進(jìn)tau蛋白聚集和病變的擴(kuò)散［11］。KAM等［10］研究顯示，大腦皮質(zhì)tau蛋白聚集與LC的完整性下降有關(guān)。LC對(duì)睡眠—覺(jué)醒周期具有重要調(diào)節(jié)作用，LC-NE能信號(hào)通路是睡眠控制的途徑。LC損傷可能是睡眠期中斷的基礎(chǔ)，包括睡眠階段腦電圖特征的改變、夜間覺(jué)醒增加和REM事件的抑制。LC的早期變化可能是AD患者在認(rèn)知和行為改變之前出現(xiàn)睡眠中斷癥狀的基礎(chǔ)［12］。以上證據(jù)表明，AD病程中的tau蛋白聚集通過(guò)損壞LC-NE能系統(tǒng)功能和完整性來(lái)發(fā)揮干擾睡眠的作用。

LC-NE能系統(tǒng)處于初始AD相關(guān)病理生理過(guò)程和睡眠—覺(jué)醒失調(diào)的交叉點(diǎn)，具有至關(guān)重要的地位。未來(lái)的研究可評(píng)估LC-NE能系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)完整性或其靜息狀態(tài)功能活動(dòng)模式是否與腦電圖顯示的AD患者睡眠狀態(tài)相關(guān)。

4 食欲素能系統(tǒng)功能失調(diào)參與AD與睡眠障礙的相互作用

食欲素是一種由下丘腦釋放的神經(jīng)遞質(zhì)，其通過(guò)下丘腦中的食欲素能神經(jīng)元促進(jìn)和穩(wěn)定覺(jué)醒，減少快速眼動(dòng)睡眠和SWS以及增加覺(jué)醒來(lái)調(diào)節(jié)白天覺(jué)醒和夜間睡眠，進(jìn)而促進(jìn)Aβ的產(chǎn)生［13］。

4.1 AD通過(guò)食欲素能系統(tǒng)促進(jìn)睡眠障礙 研究發(fā)現(xiàn)，中重度AD患者腦脊液中食欲素濃度顯著升高。AD患者存在血腦屏障損傷，其特征是腦脊液中基質(zhì)金屬蛋白酶3（MMP-3）顯著增加，進(jìn)而觸發(fā)外側(cè)下丘腦釋放更多的食欲素，導(dǎo)致睡眠覺(jué)醒增加［14］。AD患者外側(cè)下丘腦區(qū)在疾病的皮質(zhì)前階段存在異常的tau蛋白病理，這可能導(dǎo)致其中的食欲素能神經(jīng)元顯著丟失，并且損害其他神經(jīng)元功能，如表達(dá)食欲素的谷氨酸能神經(jīng)元，從而引起睡眠障礙。

4.2 睡眠障礙通過(guò)影響食欲素能系統(tǒng)加劇AD 腦間質(zhì)食欲素的濃度與睡眠—覺(jué)醒狀態(tài)有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，AD小鼠的睡眠障礙與Aβ和tau蛋白的積累呈正相關(guān)，這導(dǎo)致了食欲素能系統(tǒng)的過(guò)度激活［15］。濃度升高的食欲素可能通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬來(lái)阻礙Aβ降解，增加Aβ在大腦中的沉積，從而加劇AD。

睡眠障礙可能通過(guò)增加腦內(nèi)食欲素水平而促進(jìn)AD發(fā)病及進(jìn)展，同時(shí)AD對(duì)食欲素能系統(tǒng)的影響也能間接作用于睡眠，二者之間存在雙向關(guān)聯(lián)。

5 氧化應(yīng)激參與AD與睡眠障礙的相互作用

氧化應(yīng)激可增加MMP和氮氧化合物的活性，從而導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和睡眠中斷。睡眠通過(guò)減少自由基產(chǎn)生來(lái)保護(hù)大腦，增加機(jī)體對(duì)氧化應(yīng)激的抵抗力；而睡眠障礙影響能量代謝，抑制抗氧化防御系統(tǒng)，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而使自由基生成增多，造成氧化應(yīng)激［16］。

5.1 AD通過(guò)氧化應(yīng)激導(dǎo)致睡眠障礙 在AD早期階段，有很多病理變化與氧化應(yīng)激相關(guān)。在AD和輕度認(rèn)知功能障礙患者體內(nèi)，還原型谷胱甘肽水平降低；在家族性AD患者的成纖維細(xì)胞中，存在鈣信號(hào)、線粒體氧化和離子通道功能的異常等氧化應(yīng)激證據(jù)。

氧化應(yīng)激是導(dǎo)致睡眠障礙的重要因素之一。首先，氧化應(yīng)激可以直接影響睡眠調(diào)節(jié)中的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。氧化應(yīng)激會(huì)降低神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放，從而擾亂正常的睡眠調(diào)節(jié)過(guò)程；其次，氧化應(yīng)激可以干擾睡眠質(zhì)量和睡眠結(jié)構(gòu)。氧化應(yīng)激可以導(dǎo)致睡眠結(jié)構(gòu)異常，如REM和NREM睡眠的比例失衡，以及NREM睡眠中的SWS減少等；此外，氧化應(yīng)激也會(huì)引發(fā)炎癥反應(yīng)，伴隨著促炎細(xì)胞因子的釋放，這些促炎細(xì)胞因子可以直接或間接干擾睡眠調(diào)節(jié)中的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，并激活覺(jué)醒中樞，導(dǎo)致入睡困難。

5.2 睡眠障礙通過(guò)氧化應(yīng)激導(dǎo)致AD 氧化應(yīng)激可以促進(jìn)衰老過(guò)程中的Aβ沉積，對(duì)AD發(fā)病具有關(guān)鍵影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，長(zhǎng)時(shí)間睡眠剝奪后大鼠腦內(nèi)谷胱甘肽濃度顯著降低，而谷胱甘肽是體內(nèi)清除自由基的抗氧化劑，其減少會(huì)增加體內(nèi)氧化應(yīng)激水平。在氧化損傷條件下，少突膠質(zhì)細(xì)胞以及髓鞘更新受到損害，并且可能導(dǎo)致早期AD期間觀察到的脫髓鞘表型［17］。

氧化應(yīng)激產(chǎn)物ROS誘導(dǎo)的MMP活性可引起血腦屏障破壞，進(jìn)而加速AD進(jìn)展。氧化應(yīng)激是腦小血管疾病（CSVD）的核心特征和早期致病因素，而CSVD被認(rèn)為是AD發(fā)病的原因之一，睡眠對(duì)抵抗CSVD具有重要作用，睡眠質(zhì)量差可能導(dǎo)致CSVD進(jìn)展［17］。這提示睡眠障礙可間接增加AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

由上可見，AD患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平升高，導(dǎo)致患者發(fā)生相關(guān)睡眠障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加；同時(shí)睡眠障礙會(huì)提高體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，進(jìn)而導(dǎo)致AD發(fā)生和進(jìn)展。

6 神經(jīng)炎癥參與AD與睡眠障礙的相互作用

神經(jīng)炎癥的典型癥狀包括神經(jīng)元損傷及認(rèn)知障礙等。睡眠障礙和炎癥是AD進(jìn)程中兩個(gè)非常重要的因素，二者相互影響，加速AD進(jìn)展。

6.1 AD通過(guò)通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)炎癥影響睡眠 BMAL1蛋白是生物鐘的效應(yīng)因子，能夠調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，同時(shí)也是氧化應(yīng)激、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活和神經(jīng)變性的調(diào)節(jié)因子。Aβ可以促進(jìn)BMAL1蛋白降解，放大炎癥反應(yīng)和神經(jīng)變性［5］。當(dāng)機(jī)體處于炎癥狀態(tài)時(shí)，調(diào)節(jié)睡眠的生物鐘通路被干擾、神經(jīng)元受損害、超氧化物歧化酶的活性降低等多種情況都可能誘導(dǎo)睡眠障礙的發(fā)生。國(guó)外研究顯示，Aβ沉積會(huì)誘導(dǎo)活化細(xì)胞因子、導(dǎo)致白細(xì)胞介素和前列腺素生成，并刺激一些神經(jīng)元元件，造成神經(jīng)炎癥反應(yīng)，同時(shí)也會(huì)擾亂調(diào)節(jié)睡眠的生物鐘通路，損害相應(yīng)的神經(jīng)元健康，引起睡眠障礙［18］。

6.2 睡眠障礙通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)炎癥影響AD 睡眠剝奪或睡眠限制可激活全身炎癥反應(yīng)，提高炎癥因子水平，而炎癥因子水平與Aβ沉積呈正相關(guān)。某些炎癥表現(xiàn)，如小膠質(zhì)細(xì)胞功能激活、神經(jīng)元損傷和中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部炎癥，既是AD的病理表現(xiàn)，同時(shí)也會(huì)引起Aβ清除減少，加速AD進(jìn)展。最近研究表明，睡眠障礙會(huì)對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)和吞噬功能產(chǎn)生影響，從而降低Aβ的清除效率。此外，前額葉快頻率睡眠紡錘體表達(dá)缺陷與膠質(zhì)細(xì)胞激活之間存在顯著相關(guān)性［19］。睡眠障礙還會(huì)導(dǎo)致腦脊液中Aβ和tau蛋白含量增加，而這些蛋白質(zhì)能夠激活神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的神經(jīng)炎癥［7］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，慢性睡眠剝奪可增加AD小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞活化，加重其再認(rèn)記憶、工作記憶和條件恐懼記憶的損害，其機(jī)制可能與加重海馬Aβ沉積和小膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度激活有關(guān)［20］。因此認(rèn)為，睡眠障礙很可能是AD發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。

AD通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)炎癥影響睡眠，睡眠障礙與炎癥因子升高、Aβ沉積、小膠質(zhì)細(xì)胞活化等因素相關(guān)，可能是AD發(fā)展的重要因素之一。神經(jīng)炎癥可能是連接睡眠障礙和AD的生物途徑。

7 谷氨酸能和γ-氨基丁酸（GABA）能系統(tǒng)失調(diào)參與AD與睡眠障礙的相互作用

谷氨酸能系統(tǒng)參與神經(jīng)元的興奮作用，在學(xué)習(xí)、記憶和情緒調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要作用；GABA能系統(tǒng)則具有抑制性質(zhì)，可以緩解過(guò)度興奮所引起的反應(yīng)，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、安眠等作用。這兩種系統(tǒng)的平衡對(duì)于大腦的正常功能、行為、情感以及睡眠產(chǎn)生直接影響。

7.1 AD通過(guò)抑制GABA能系統(tǒng)介導(dǎo)睡眠障礙 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，AD小鼠出現(xiàn)覺(jué)醒增加，NREM和REM睡眠減少，其腹外側(cè)視前核GABA能神經(jīng)元活性受到抑制，在臂旁核中，GABA能神經(jīng)元活性被抑制，而Glu能神經(jīng)元活性升高［21］。在通過(guò)側(cè)腦室注射鏈脲佐菌素誘導(dǎo)AD大鼠模型后第7天，發(fā)現(xiàn)其面旁區(qū)GABA能神經(jīng)元明顯減少，并且從第14天開始出現(xiàn)覺(jué)醒增加和REM、NREM睡眠減少［22］。這表明面旁區(qū)GABA能神經(jīng)元也參與了NREM睡眠期SWS和皮質(zhì)慢波活動(dòng)的啟動(dòng)和維持。

7.2 睡眠障礙通過(guò)影響Glu和GABA能系統(tǒng)促進(jìn)AD Glu和GABA分別是Glu能和GABA能系統(tǒng)中主要的興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。研究顯示，亞健康失眠患者腦內(nèi)主要神經(jīng)遞質(zhì)GABA、Glu、乙酰膽堿和NE均下降，其中GABA、Glu的下降與亞健康失眠狀態(tài)關(guān)系更為密切，失眠越重，GABA、Glu下降越明顯［23］。睡眠障礙導(dǎo)致Glu水平升高，從而引起神經(jīng)元損傷和凋亡，這可能是AD發(fā)生的一個(gè)關(guān)鍵因素。同時(shí)，睡眠障礙還會(huì)導(dǎo)致GABA水平降低，引起神經(jīng)元過(guò)度興奮，由此引發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，加速AD進(jìn)展。另有研究發(fā)現(xiàn)，睡眠障礙可影響突觸可塑性，進(jìn)而影響Glu和GABA系統(tǒng)的平衡，導(dǎo)致AD的發(fā)生和發(fā)展［24］。

Glu能和GABA能系統(tǒng)在AD相關(guān)睡眠障礙中具有重要作用，調(diào)節(jié)這兩種神經(jīng)遞質(zhì)的水平來(lái)治療睡眠障礙可能有助于延緩AD進(jìn)展。睡眠障礙對(duì)Glu和GABA系統(tǒng)以及Aβ代謝清除的影響可能是AD發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要因素。因此，針對(duì)睡眠障礙的治療可能有助于預(yù)防和治療AD。

綜上所述，睡眠障礙通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致AD相關(guān)神經(jīng)病理改變，睡眠通過(guò)影響Aβ生成與清除、tau蛋白聚集、LC-NE能系統(tǒng)功能等機(jī)制來(lái)促進(jìn)AD進(jìn)展。相反，AD病理又能通過(guò)某些機(jī)制促使患者發(fā)生睡眠障礙。睡眠的改變對(duì)預(yù)測(cè)AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有一定臨床意義，同時(shí)AD患者易發(fā)生睡眠障礙，對(duì)AD患者進(jìn)行睡眠監(jiān)測(cè)有助于控制疾病進(jìn)展。目前對(duì)于AD與睡眠障礙之間相互作用的分子機(jī)制尚未完全闡明，未來(lái)需要更深入的研究探討。